ACS infectious diseases · 2024
Single-Dose Drug Development Candidate for Schistosomiasis.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Leas Derek A, Keiser Jennifer, Charman Susan A, Shackleford David M, Jones Jeremy O, Campbell Michael, Chen Gong, Katneni Kasiram, Patil Rahul, Hu Meiyu, Pham Thao, Häberli Cécile, Schulze Thomas T, Neville Andrew J, Wang Xiaofang, Dong Yuxiang, Davis Paul H, Vennerstrom Jonathan L
Аннотация
Aryl hydantoins were identified in the early 1980s as a promising antischistosomal chemotype. However, as exemplified by Ro 13-3978, this compound series produced antiandrogenic side effects on the host, a not unexpected outcome given their structural similarity to the antiandrogenic drug nilutamide. The two key advances in our optimization of Ro 13-3978 were swapping the aryl trifluoromethyl substituent with a difluoroethyl to abolish antiandrogenic effects and replacing the hydrogen atoms of the gem-dimethyl substructure with deuterium atoms to increase metabolic stability. Combining these two structural changes led to the discovery of single-dose drug candidate AR102, a compound with potent, selective, and broad-spectrum activity against schistosomes, a long pharmacokinetic half-life in preclinical species, and an acceptable safety profile.