Journal of medicinal chemistry · 2022
Discovery of Reversible Covalent Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors PRN473 and PRN1008 (Rilzabrutinib).
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Owens Timothy D, Brameld Ken A, Verner Erik J, Ton Tony, Li Xiaoyan, Zhu Jiang, Masjedizadeh Mohammad R, Bradshaw J Michael, Hill Ronald J, Tam Danny, Bisconte Angelina, Kim Eun Ok, Francesco Michelle, Xing Yan, Shu Jin, Karr Dane, LaStant Jacob, Finkle David, Loewenstein Natalie, Haberstock-Debic Helena, Taylor Michael J, Nunn Philip, Langrish Claire L, Goldstein David M
Аннотация
Bruton's tyrosine kinase (BTK), a Tec family tyrosine kinase, is critical in immune pathways as an essential intracellular signaling element, participating in both adaptive and immune responses. Currently approved BTK inhibitors are irreversible covalent inhibitors and limited to oncology indications. Herein, we describe the design of covalent reversible BTK inhibitors and the discoveries of PRN473 (11) and rilzabrutinib (PRN1008, 12). These compounds have exhibited potent and durable inhibition of BTK, in vivo efficacy in rodent arthritis models, and clinical efficacy in canine pemphigus foliaceus. Compound 11 has completed phase 1 trials as a topical agent, and 12 is in phase 3 trials for pemphigus vulgaris and immune thrombocytopenia.