Journal of medicinal chemistry · 2021
Lead Optimization of 3,5-Disubstituted-7-Azaindoles for the Treatment of Human African Trypanosomiasis.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Klug Dana M, Mavrogiannaki Eftychia M, Forbes Katherine C, Silva Lisseth, Diaz-Gonzalez Rosario, Pérez-Moreno Guiomar, Ceballos-Pérez Gloria, Garcia-Hernández Raquel, Bosch-Navarrete Cristina, Cordón-Obras Carlos, Gómez-Liñán Claudia, Saura Andreu, Momper Jeremiah D, Martinez-Martinez Maria Santos, Manzano Pilar, Syed Ali, El-Sakkary Nelly, Caffrey Conor R, Gamarro Francisco, Ruiz-Perez Luis Miguel, Gonzalez Pacanowska Dolores, Ferrins Lori, Navarro Miguel, Pollastri Michael P
Аннотация
Neglected tropical diseases such as human African trypanosomiasis (HAT) are prevalent primarily in tropical climates and among populations living in poverty. Historically, the lack of economic incentive to develop new treatments for these diseases has meant that existing therapeutics have serious shortcomings in terms of safety, efficacy, and administration, and better therapeutics are needed. We now report a series of 3,5-disubstituted-7-azaindoles identified as growth inhibitors of Trypanosoma brucei, the parasite that causes HAT, through a high-throughput screen. We describe the hit-to-lead optimization of this series and the development and preclinical investigation of 29d, a potent antitrypanosomal compound with promising pharmacokinetic (PK) parameters. This compound was ultimately not progressed beyond in vivo PK studies due to its inability to penetrate the blood-brain barrier (BBB), critical for stage 2 HAT treatments.