MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.ejmech.2022.114194
Обнаружение нового и мощного ингибитора с дифференциально-видовым воздействием на NLRP3 и AIM2 инфламасомного пироптоза.
Аннотация
В патологическом процессе различных человеческих заболеваний, таких, как множественный склероз, тип NLRP3, который регулировал запрограммированную на профанфламационную форму смерти клеток, называемую пироптозом. 2 диабет и болван. Таким образом, соединения, препятствующие активации NLRP3, могут стать перспективным средством лечения этих заболеваний. В этом исследовании мы провели фенотипический скрининг против NLRP3-dependent Пироптоз и обнаруженное соединение 1, который продемонстрировал умеренную антипироптотивную активность. Химические усилия по повышению эффективности 1 В результате появился новый комплекс 59 (J114) с полумаксимальной ингибиционной концентрацией (IC50) 0.077 ± 0.008 μM против клеточного пироптоза. Интересно, что в отличие от всех ингибиторов пироптоза, о которых сообщается в настоящее время, деятельность J114 выявила значительные различия в клеток, созданных человеком и мышью. IC50 J114-mediated ингибирование Ил-1β сечение человека THP-1 макрофаги были 0.098 McM, который был почти 150-fold и 500-fold Сильнее, чем у J774A.1 (В тыс.14.62 mqM) и макрофаги, полученные из костного мозга (BMDM)48.98 mqM), соответственно. Дальнейшие исследования показали, что J114 продемонстрировала заметную ингибиционную активность против НЛП3- и AIM2-but нет NLRC4-dependent активация caspase-1 и выпуск ИЛ-1β в человеке THP-1 макрофаги. Механистически J114 нарушила взаимодействие NLRP3 или AIM2 с адаптационным белком ASC и ингибировала олигомеризацию ASC. В целом, наше исследование выявило уникальную молекулу, которая подавляет воспаление NLRP3 и AIM2 и обладает различиями в видах, что заслуживает дальнейших исследований для понимания различий в регулировании NLRP3 и AIM2 воспалений у людей и мышей.
Название и аннотация на языке оригинала
Discovery of a novel and potent inhibitor with differential species-specific effects against NLRP3 and AIM2 inflammasome-dependent pyroptosis.
The NLRP3 inflammasome, which regulated a proinflammatory programmed cell death form termed pyroptosis, is involved in the pathological process of various human diseases, such as multiple sclerosis, type 2 diabetes, and gout. Thus, compounds inhibiting activation of the NLRP3 inflammasome can be promising treatments for these diseases. In this study, we conducted a phenotypic screening against NLRP3-dependent pyroptosis and discovered the hit compound 1, which showed moderate antipyroptotic activity. Chemistry efforts to improve potency of 1 resulted in a novel compound 59 (J114), which exhibited a half-maximal inhibitory concentration (IC50) of 0.077 ± 0.008 μM against cell pyroptosis. Interestingly, unlike all pyroptosis inhibitors currently reported, the activity of J114 showed significant differences in human- and mouse-derived cells. The IC50 of J114-mediated inhibition of IL-1β secretion by human THP-1 macrophages was 0.098 μM, which was nearly 150-fold and 500-fold more potent than that of J774A.1 (14.62 μM) and bone marrow-derived macrophages (BMDMs) (48.98 μM), respectively. Further studies showed that J114 displayed remarkable inhibitory activity against NLRP3- and AIM2-but not NLRC4-dependent activation of caspase-1 and the release of IL-1β in human THP-1 macrophages. Mechanistically, J114 disturbed the interaction of NLRP3 or AIM2 with the adaptor protein ASC and inhibited ASC oligomerization. Overall, our study identified a unique molecule that inhibits NLRP3 and AIM2 inflammasome activation and has species differences, which is worthy of further research to understand the differential regulation of the NLRP3 and AIM2 inflammasomes in humans and mice.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.