MedElevator
Войти в исследования Немногодействующий клеточный ассоциированный гематотоксичный с вторичным миэлофиброзом после Идекабтаген-Виклеукеля для множественной миеломы, полностью обработанный аутентичным гематопоэтическим сетком.
Аннотация
Panktopenia в сочетании с химериковой антигенной рецепторной клеткой T (CAR-T) называется иммунной гематопоиетической токсичностью (ICAHT), которая часто устойчива и противодействует поддержке. Мы сообщаем о случае 52-year-old Человек с множественной миеломой, который развил серьёзный ИКАХТ с вторичным миэлофиброзом (SMF) после введения идекабатагена-виклеукаля, который был полностью усовершенствован за счет аутологического гематопоиетического усиления стволовых клеток. В данном случае основное внимание уделяется СМФ как редким, но осторожным осложнениям CAR-T-терапии, что подчеркивает важность биопсии костного мозга для исключения СМФ и усиления стволовых клеток для лечения стойкой ИКАХТ.
Название и аннотация на языке оригинала
Immune Effector Cell-Associated Hematotoxicity With Secondary Myelofibrosis Following Idecabtagene-Vicleucel for Multiple Myeloma, Comprehensively Treated With Autologous Hematopoietic Stem Cell Boosting.
Pancytopenia accompanied by chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy is termed immune effector cell-associated hematopoietic toxicity (ICAHT), which is often sustained and refractory to supportive care. We report a case of a 52-year-old man with multiple myeloma who developed severe ICAHT with secondary myelofibrosis (sMF) after administration of idecabtagene-vicleucel, which was comprehensively improved by autologous hematopoietic stem cell boosting. This case focuses on sMF as a rare but cautionary complication of CAR-T therapy, underscoring the importance of bone marrow biopsy to exclude sMF and of stem cell boosting for the treatment of persistent ICAHT.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Case Report
Пациент был 52‐годовым мужчиной, первоначально диагностированным с множественным моноцитозом (MM) типа Bence Jones‐κ 6 лет назад, с хромосомной транслокацией t(11;14)(q13;q32) и удалением 17p. Он был тяжело предварительно лечен и многократно осложнялся множественными костными лезвиями. Предыдущее лечение включало первую линию триплетную индукционную терапию с бортезомибом (BTZ), леналидомидом (LEN) и дексаметазоном (DEX), последовательно за которым следовала высокодозная мелфалан и аутологичная стволовая клеточная трансплантация с 3.97 × 10 6 /kg CD34‐положительными клетками. После этого он получил консолидирующую терапию с карфилзомибом, LEN и DEX, последовательно за которой следовала поддержка LEN терапии, которая поддерживала его болезнь в полном ответе (CR) на срок 2 лет согласно международным критериям ответа для множественного моноцитоза [ 1 ]. После первого рецидива последовательно применялись различные спасательные терапии, включая даратумумаб, BTZ и DEX; элотузумаб, помалидомид и DEX; и изатуксимаб, CFZ и DEX. Наконец, его указали на терапию с использованием чимерного антигенного рецептора T-клеток (CAR-T) как пятую линию лечения и он прошел сбор лимфоцитов для производства идецабтагене-виклекеля (ide-cel). В период производства CAR-T заболевание прогрессировало активно, с появлением новых экстра-мезенхимальная патология (ЭМД) происходящая из задней части L2 поясничной позвоночной молекулы. Лечение с помощью фокусированной радиотерапии (8 Gy/1 доза) к ЭМД поясничной области и системная химиотерапия с цисплатином, доксирубином, циклофосфамидом (КПА) и этопозидом была проведена, что привело к минимальному ответу, а затем последовала терапия с лимфоцитами-уничтожающими с использованием КПА и флюдарабина, а затем инфузия Ide-сель. Градация 2 синтеза цитоков (СРС) возникла в день 2 но устранилась через 4 дней с помощью поддерживающей терапии с токилизумабом и ДЭК. Одновременно, градация 4 панцитопения возникла и сохранялась более 3 недель. Биопсия костного мозга проведенные на 25-й день после введения ide-сел визуализации показали увеличенную ретикулярную фиброз, соответствующую градусу 2 миелофиброза (Рис. 1A–C). Мегакариоциты были редки и, следовательно, не имели морфологических признаков первичного миелофиброза, а именно, дисморфных мегакариоцитов и аномальной кластеризации. Кроме того, мы подтвердили отсутствие гиперплазии селезенки и мутаций генов, связанных с МПН, в его периферической крови, включая мутации JAK2 V617F, MPL W515L/K и CALR тип 1/2, что указывает на диагноз вторичного миелофиброза (сМФ). Через три месяца, панцитопения не улучшилась, приводя к тяжелой агранулоцитозу, резистентному к G-СSF и зависимости от переливания красных кровеносных клеток и тромбоцитов. Как решение, мы провели автологическую периферическую стволовую клеточную поддержку в день 85 после инфузии Ide-сель. Стволовые клетки были заморожены на 6 лет; однако их жизнеспособность составила 83%, как определено с помощью окрашивания тайпан блю. Это указывает на то, что клетки, положительные для CD34, составили 6.5 × 10 6 /кг. Кроме того, миеломная клеточная инфильтрация была исключена с помощью флоу-цитометрии перед инъекцией. В результате, количество белых кровяных клеток быстро увеличилось с коротким временем поддержки G-СФ, а затем стало стабильным увеличение количества красных кровеносных клеток и тромбоцитов. Нейтрофилы, тромбоциты и красные кровеносные клетки восстановились в день 13 (> 0.5 × 10 9 /л), день 18 (> 20.0 × 10 9 /л), и день 26 (сохраняя зависимость от переливания) после стволовой клеточной поддержки, соответственно. Что касается контроля заболевания, пациент достиг строгого ответа в день 87. Затем он достиг состояния отрицательного минимального резидуального заболевания (МРД) в день 205 после инфузии Ide-сель; однако, несмотря на восстановление функции костного мозга с количеством ядерных клеток 55.0 × 10 9 /л с соотношением миелоид/эритроид 2.7 в этот момент, градация 2 миелопатии сохранялась (Рисунок 1D–F ). Что касается магнитно-резонансной томографии (МРТ) всего позвоночника, переход к фиброзному мозговому образу был подтвержден в день 26 после инфузии Ide-сель (Рисунок 2B ), характеризующийся обширным высоким сигналом на T1-взвешенных изображениях и обширным низким сигналом на коротком времени инверсии восстановления (СТИР), несмотря на то, что до инфузии Ide-сель был нормальный гематопоэтический образ (Рисунок 2A ). Интересно, что аномальные МРТ-находки, а также фиброз костного мозга сохранялись после восстановления гематопоэтической функции в день 140 после инфузии Ide-сель (Рисунок 2C ). Необычно, что решение сМП было окончательно подтверждено в день 405 после инфузии Ide-сель (Рисунок 1G–I ), несмотря на то, что в этот момент был диагностирован рецидив множественной миеломы (Рисунок 3 ).
Рисунок 1 Найденные данные биопсии костного мозга биопсия (×200) с использованием гематооксина и эозина (H&E), Masson trichrome и серебряной окраски на днях 25 (A–C), 205 (D–F), и 405 (G–I) после введения CAR‐T, соответственно.
Рисунок 2 Результаты МРТ всего шейного отдела, сделанные 56 дней до (A), 26 дней после (B), и 140 дней после введения CAR‐T (C), соответственно. STIR — короткое время инверсии восстановления; T1, T1‐взвешенная изображение.
Рисунок 3 Временная линия количества крови, переливов и биопсии костного мозга после введения CAR‐T. Ide‐cel — idecabtagene‐vicleucel; PLT — плаценты; RBC — красные кровяные клетки; Hb — гемоглобин; WBC — белые кровяные клетки.
Обсуждение
CAR‐T клеточные терапии стали важной частью компонентами стратегий лечения различных гематологических опухолей, внося вклад в улучшение исходов пациентов, включая ide-сель и ciltacabtagene autoleucel для множественной миеломы [ 2 , 3 ]. Однако иммунный эффекторная клеточная ассоциированная гематопоэтическая токсичность (ИЭКГТ) остается неизбежной и сложной осложнением в терапии CAR-Т, и неудовлетворенные потребности сохраняются. Предиктивная модель CAR-HEMATOTOX была разработана для оценки риска ИЭКГТ, и реальные данные пациентов с рецидивной и неотвечающей на лечение диффузной больших B-клеток лимфомы показали, что те, у кого высокие баллы CAR-HEMATOTOX, связаны с худшими исходами выживания [ 4 , 5 , 6 ].
сМП считается редким осложнением терапии CAR-Т. В ретроспективном исследовании регулярных биопсий костного мозга, полученных до и после инфузии CAR-Т у пациентов, преимущественно с малигнантной лимфомой, 259 пациентов ( 18 %) были подтверждены у градации7миелопатии в период peri-CAR-Т инфузии [ 2–3 ]. Необычно, что девять из этих пациентов имели миелопатию на начальном этапе, что указывает на то, что около 7 % кохорта развивало сМП после инфузии CAR-Т. Интересно, что пациенты с миелопатией, независимо от того, была ли она до или после инфузии CAR-Т, были отмечены как имеющие значительно худшие исходы выживания в этом исследовании, хотя детали о 3.5восстановлении миелопатии не были подробно описаны. Кроме того, основная биология этих нахождений не была четко раскрыта.
По нашему знанию, этот отчет является первым, который подробно описывает клинический ход пациента, который развил сМП после инфузии CAR-Т и достиг решения год после автологической стволовой клеточной поддержки. В отличие от этого, есть один предыдущий отчет о пациенте с B-клеточной острой лимфобластной лимфомой, который развил сМП после градации 1 СРС после CD 4 терапии CAR-Т, но не восстановился и умер [19 ]. Хотя оптимальное управление сМП, включая лечение и профилактику, остается неизвестным, наш 8 опыт показывает, что автологическая стволовая клеточная поддержка является эффективным методом для управления этой редкой, но серьезной осложнением, связанной с терапией CAR-Т.
Механизмы, лежащие в основе сМП после терапии CAR-Т, остаются неясными. TGF-β, широко признанный ключевым цитокином, вносящим вклад в первичную миелопатию [ опыт показывает, что автологичное стволовое клеточное повышение является эффективным модальностью для управления этой редкой, но тяжелой осложнением, связанной с терапией CAR-Т.
Механизмы, лежащие в основе сМФ после терапии CAR-Т, остаются неясными. TGF-β, широко известный как ключевой цитокин, вносящий вклад в первичную фиброз костного мозга [9], был отчетливо повышен в инфлямирующей среде сМФ, связанной с гематологическими новообразованиями [10]. Однако в контексте терапии CAR-Т, уровни TGF-β были подавлены во время CRS после введения CAR-Т, в то время как пролиферативные цитокины, такие как IL-6, IFN-γ, IL-10 и TNF-α, значительно увеличились [11 ]. Поэтому следующим шагом является проведение анализа цитокинов, специфичных для развития сМП после терапии CAR-Т. Случайно, сама множественная миелома может иметь потенциал для индуцирования сМП [ 12 ]; однако этот механизм, кажется, маловероятен в данном случае, так как фиброз прогрессировал в МРД-отрицательном костном мозге после инфузии CAR-Т, и улучшение было подтверждено при последующем рецидиве множественной миеломы.
Что касается управления ИЭКГТ, ретроспективное исследование нескольких центров пациентов с рецидивной и неотвечающей на лечение множественной миеломой показало, что автологическая стволовая клеточная поддержка достигла гематопоэтического восстановления в 13 ) случаев [ введения, и улучшение было подтверждено на последующем рецидиве мультиплексной миеломы.
Что касается управления ICAHT, многоцентровое ретроспективное исследование пациентов с рецидивом и неотвращающейся мультиплексной миеломой показало, что автологическая стволовая клеточная поддержка обеспечила восстановление гемопоэза в 95% (18/19) случаев [ 14 ]. Недавно опубликованный обзор также рекомендует TPO-рецепторные агонисты для постоянного управления ICAHT [ 15 ]; однако они могут быть запрещены в этом случае, так как могут ускорять фиброз костного мозга как побочный эффект.
В итоге, мы успешно управляли тяжелым ICAHT с sMF с помощью автологической стволовой клеточной поддержки у пациента с тяжело предварительно обработанной мультиплексной миеломой. Биопсия костного мозга является ключевым методом для обнаружения sMF после терапии CAR‐T и должна проводиться в случаях тяжелого, длительного ICAHT.
Вклад авторов
K.O. и T.F. написали рукопись. J.K. проверил и переписал рукопись. K.O., T.F., T.N., A.M., A.O. и S.F. лечили пациента. T.T., S.M. и Y.S. поддержали подготовку черновика. J.K. руководил исследованием. Все авторы проверили и одобрили окончательную рукопись.
Финансирование
Авторы не имеют ничего для отчета.
Этическая декларация
Авторы не имеют ничего для отчета.
Согласие
Авторы получили подписанное разрешение от пациента на публикацию этого случая.
Конфликты интересов
Takahiro Fujino получил гонорары от Takeda Pharmaceutical, Bristol Myers Squibb (BMS), Chugai Pharmaceutical, Nippon Shinyaku, AbbVie, SymBio Pharmaceuticals и Johnson & Johnson Innovative Medicine (J&J). Taku Tsukamoto получил гонорары от AbbVie, Genmab, J&J, BMS, AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, Sanofi, SymBio Pharmaceuticals, Astellas Pharma и Ono Pharmaceutical. Shinsuke Mizutani получил гонорары от Sanofi, Otsuka Pharmaceutical, Novartis, Nippon Shinyaku и PharmaEssentia Japan. Yuji Shimura получил гонорары от Ono Pharmaceutical, BMS, J&J, Sanofi, Kyowa Kirin, Takeda Pharmaceutical и Chugai Pharmaceutical. Shinichi Fuchida получил гонорары от Takeda Pharmaceutical, Sanofi и J&J. Junya Kuroda является консультантом для J&J, Pfizer, AbbVie и BMS; получил финансирование исследований от Kyowa Kirin, Chugai Pharmaceutical, Asahi Kasei, Sumitomo Pharma, Otsuka Pharmaceutical, Mochida Pharmaceutical и Japan Blood Products Organization; и получил гонорары от J&J, Kyowa Kirin, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Sanofi, AstraZeneca, Eisai, AbbVie, Novartis, Daiichi Sankyo, Amgen, Otsuka Pharmaceutical и BMS. Другие авторы не имеют конфликтов интересов.
Благодарности
Авторы благодарят пациента, его семью и всех сотрудников, участвовавших в диагностике, лечении и уходе за пациентом.
Доступность данных
Данные, поддерживающие выводы этого исследования, доступны по запросу от соответствующего автора. Данные не публичны из-за приватности или этических ограничений.
Ссылки
1 B. G. M. Durie , J. L. Harousseau , и J. S. Miguel , « International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma », Leukemia 20 , no. 9 ( 2006 ): 1467 – 1473 , 10.1038/sj.leu.2404284 . 16855634
2 N. C. Munshi , L. D. Anderson , и N. Shah , « Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma », New England Journal of Medicine 384 , no. 8 ( 2021 ): 705 – 716 , 10.1056/NEJMoa2024850 . 33626253
3 N. Munshi , T. Martin , and S. Z. Usmani , “ S202: Cartitude‐1 Final
Results
Phase 1B/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Heavily Pretreated Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ,” Hemasphere 202 , no. supplement, S3 ( 2023 ): e6102468 , 10.1097/01.HS9.0000967720.61024.68 .
4 K. Rejeski , A. Perez , and P. Sesques , “ CAR‐HEMATOTOX: A Model for CAR T‐Cell–Related Hematologic Toxicity in Relapsed/Refractory Large B‐Cell Lymphoma ,” Blood 138 , no. 24 ( 2021 ): 2499 – 2513 , 10.1182/blood.2020010543 . 34166502 PMC8893508
5 K. Rejeski , D. K. Hansen , and R. Bansal , “ The CAR‐HEMATOTOX Score as a Prognostic Model of Toxicity and Response in Patients Receiving BCMA‐Directed CAR‐T for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ,” Journal of Hematology & Oncology 16 , no. 1 ( 2023 ): 88 , 10.1186/s13045-023-01465-x . 37525244 PMC10391746
6 J. W. de Boer , K. Keijzer , S. van Dorp , et al., “ Population‐Based Validation of the CAR‐HEMATOTOX for Hematotoxicity, Infections, and Survival After CART in R/R LBCL ,” Blood Advances 9 , no. 21 ( 2025 ): 5641 – 5650 , 10.1182/bloodadvances.2025016689 . 40668622 PMC12848356
7 C. C. S. Yeung , D. W. Woolston , and V. Wu , “ Abnormal Bone Marrow Findings in Patients Following Treatment With Chimeric Antigen Receptor‐T Cell Therapy ,” European Journal of Haematology 112 , no. 1 ( 2024 ): 111 – 121 , 10.1111/ejh.14068 . 37526606
8 X. Lai , Y. Y. Sun , and L. J. Chang , “ Could Cytokine Release Syndrome Induce Acute Myelofibrosis in CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy? ,” Bioengineered 11 , no. 1 ( 2020 ): 824 – 828 , 10.1080/21655979.2020.1791597 . 32772769 PMC8291836
9 A. Nazha , J. D. Khoury , R. K. Rampal , and N. Daver , “ Fibrogenesis in Primary Myelofibrosis: Diagnostic, Clinical, and Therapeutic Implications ,” Oncologist 20 , no. 10 ( 2015 ): 1154 – 1160 , 10.1634/theoncologist.2015-0094 . 26304912 PMC4591957
10 H. Takizawa , Y. Araki , and M. Fujishiro , “ Role of TGF‐Beta1 and TNF‐Alpha1 Produced by Neoplastic Cells in the Pathogenesis of Fibrosis in Patients With Hematologic Neoplasms ,” Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 63 , no. 2 ( 2023 ): 83 – 89 , 10.3960/jslrt.22044 . 37121717 PMC10410624
11 C. J. Turtle , L.‐A. Hanafi , and C. Berger , “ Immunotherapy of Non‐Hodgkin's Lymphoma With a Defined Ratio of CD8+ and CD4+ CD19‐Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells ,” Science Translational Medicine 8 , no. 355 ( 2016 ): 355ra116 , 10.1126/scitranslmed.aaf8621 . PMC5045301 27605551
12 W. Kitamura , N. Asada , Y. Naoi , et al., “ Bone Marrow Microenvironment Disruption and Sustained Inflammation With Prolonged Haematologic Toxicity After CART‐Cell Therapy ,” British Journal of Haematology 202 , no. 2 ( 2023 ): 294 – 307 , 10.1111/bjh.18747 . 36890790
13 M. A. Frassanito , L. Rao , and M. Moschetta , “ Bone Marrow Fibroblasts Parallel Multiple Myeloma Progression in Patients and Mice: In Vitro and In Vivo Studies ,” Leukemia 28 , no. 4 ( 2014 ): 904 – 916 , 10.1038/leu.2013.254 . 23995611
14 J. A. Davis , D. W. Sborov , and W. Wesson , “ Efficacy and Safety of CD34+ Stem Cell Boost for Delayed Hematopoietic Recovery After BCMA Directed CAR T‐Cell Therapy ,” Transplantation and Cellular Therapy 29 , no. 9 ( 2023 ): 567 – 571 , 10.1016/j.jtct.2023.05.012 . 37225044
15 T. Jain , T. S. Olson , and F. L. Locke , “ How I Treat Cytopenias After CAR T‐Cell Therapy ,” Blood 141 , no. 20 ( 2023 ): 2460 – 2469 , 10.1182/blood.2022017415 . 36800563 PMC10646792
Полный текст источника
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open access article under the terms of the http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ License, which permits use, distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Case Report
The patient was a 52‐year‐old male, initially diagnosed with multiple myeloma (MM) of the Bence Jones‐κ type 6 years ago, with chromosomal translocation t(11;14)(q13;q32) and a deletion of 17p. He had been heavily pretreated and repeatedly complicated by multiple bone lesions. Prior treatment included first‐line triplet induction therapy with bortezomib (BTZ), lenalidomide (LEN), and dexamethasone (DEX), followed by high‐dose melphalan and autologous stem cell transplantation with 3.97 × 10 6 /kg CD34‐positive cells. After that, he received consolidative therapy with carfilzomib, LEN, and DEX, followed by LEN maintenance therapy, which kept his disease in complete response (CR) for 2 years according to the International Myeloma Working Group uniform response criteria [ 1 ]. After the first relapse, various salvage therapies were administered in sequence, including daratumumab, BTZ, and DEX; elotuzumab, pomalidomide, and DEX; and isatuximab, CFZ, and DEX. Finally, he was indicated for chimeric antigen receptor T cell (CAR‐T) therapy as the fifth‐line treatment and proceeded to lymphocyte collection to produce idecabtagene‐vicleucel (ide‐cel). During the CAR‐T production period, however, the disease progressed aggressively, with the emergence of new extramedullary disease (EMD) originating from the posterior aspect of the L2 lumbar vertebra. Bridging therapy with focal radiotherapy (8 Gy/1 fraction) to the lumbar EMD and systemic chemotherapy with cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide (CPA), and etoposide was performed, resulting in a minor response, and then followed by lymphocyte‐depleting therapy with CPA and fludarabine, then an Ide‐cel infusion. Grade 2 cytokine release syndrome (CRS) occurred on Day 2 but resolved in 4 days with supportive care using tocilizumab and DEX. Simultaneously, Grade 4 pancytopenia occurred and persisted for more than 3 weeks. A bone marrow biopsy performed on Day 25 after ide‐cel infusion revealed increased reticulin fibrosis consistent with Grade 2 myelofibrosis (Figure 1A–C ). Megakaryocytes were sparse and therefore lacked the morphological features of primary myelofibrosis, namely, dysmorphic megakaryocytes and abnormal clustering. In addition, we confirmed the absence of splenomegaly and MPN‐related gene mutations in his peripheral blood, including JAK2 V617F, MPL W515L/K, and CALR type 1/2 mutations, suggesting a diagnosis of secondary myelofibrosis (sMF). Three months later, the pancytopenia had not improved, presenting with severe agranulocytosis refractory to G‐CSF and transfusion dependence on red blood cells and platelets. As a solution, we administered autologous peripheral stem cell boosting on Day 85 after ide‐cel infusion. The stem cells had been cryopreserved for 6 years; however, viability was 83% as assessed by trypan blue staining, indicating that CD34‐positive cells amounted to 6.5 × 10 6 /kg. In addition, myeloma cell contamination was ruled out by flow cytometry before injection. As a result, white blood cell counts rapidly increased with short‐term G‐CSF support, followed by a steady increase in red blood cell and platelet counts. Neutrophils, platelets, and red blood cells recovered on Day 13 (> 0.5 × 10 9 /L), Day 18 (> 20.0 × 10 9 /L), and Day 26 (retaining transfusion independence) after stem cell boosting, respectively. Regarding disease control, he achieved a stringent CR on Day 87. Subsequently, he reached a minimal residual disease (MRD)‐negative status on Day 205 after ide‐cel infusion; however, despite recovery of bone marrow function with a nucleated cell count of 55.0 × 10 9 /L with a myeloid/erythroid ratio of 2.7 at this point, Grade 2 myelofibrosis persisted (Figure 1D–F ). Regarding magnetic resonance imaging (MRI) of the whole spine, a transition to a fibrotic marrow pattern was confirmed on Day 26 after ide‐cel infusion (Figure 2B ), characterized by diffuse high signal on T1‐weighted images and diffuse low signal on short inversion time inversion recovery (STIR), despite a normal hematopoietic pattern having been seen before ide‐cel infusion (Figure 2A ). Interestingly, the abnormal MRI findings, as well as bone marrow fibrosis, persisted after hematopoietic recovery on Day 140 post‐ide‐cel infusion (Figure 2C ). Notably, the resolution of sMF was finally confirmed on Day 405 after ide‐cel infusion (Figure 1G–I ), despite the recurrence of MM being diagnosed at that moment simultaneously (Figure 3 ).
Discussion
CAR‐T cell therapies have become integral components of treatment strategies for various hematologic malignancies, contributing to improved patient outcomes, including ide‐cel and ciltacabtagene autoleucel for MM [ 2 , 3 ]. However, immune effector cell‐associated hematopoietic toxicity (ICAHT) remains an unavoidable and challenging complication in CAR‐T therapy, and unmet needs persist. A predictive model, CAR‐HEMATOTOX, has been developed to estimate the risk of ICAHT, and real‐world data in patients with refractory diffuse large B‐cell lymphoma have demonstrated that those with high CAR‐HEMATOTOX scores are associated with poorer survival outcomes [ 4 , 5 , 6 ].
sMF is considered a rare complication of CAR‐T therapy. In a retrospective study of routine bone marrow biopsies obtained pre‐ and post‐CAR‐T infusion in 259 patients, mainly with malignant lymphoma, 18 patients (7%) were confirmed to have Grade 2–3 myelofibrosis during the peri‐CAR‐T infusion period [ 7 ]. Notably, nine of these patients had myelofibrosis at baseline, suggesting that about 3.5% of the cohort developed sMF post‐CAR‐T infusion. Interestingly, patients with myelofibrosis, regardless of whether it was pre‐ or post‐CAR‐T infusion, were reported to have significantly poorer survival in this study, although individual information about recovery from myelofibrosis was not detailed. Furthermore, the underlying biology behind these findings was not clearly elucidated.
To our knowledge, this case report is the first to detail the clinical course of a patient who developed sMF after CAR‐T infusion and achieved resolution 1 year after autologous stem cell boosting. In contrast, there is one prior report of a patient with B‐cell acute lymphoblastic leukemia who developed sMF after Grade 4 CRS following CD19 CAR‐T therapy but did not recover and subsequently died [ 8 ]. Although the optimal management of sMF, including both treatment and prevention, remains unknown, our experience suggests that autologous stem cell boosting is an effective modality for managing this rare but severe complication associated with CAR‐T therapy.
The mechanisms underlying sMF following CAR‐T therapy remain unclear. TGF‐β, widely recognized as a key cytokine contributing to primary marrow fibrosis [ 9 ], has been reported to be elevated in the inflammatory environment of sMF associated with hematologic neoplasms [ 10 ]. However, in the context of CAR‐T therapy, TGF‐β levels were suppressed during CRS after CAR‐T administration, whereas pro‐inflammatory cytokines such as IL‐6, IFN‐γ, IL‐10, and TNF‐α increased significantly [ 11 ], casting doubt on the role of elevated TGF‐β in the development of sMF after CAR‐T infusion. In another study assessing prolonged cytopenia after CAR‐T therapy, disruption of the bone marrow niche and increased pro‐inflammatory cytokines were suggested as contributing factors, while the association with sMF remains unelucidated [ 12 ]. Therefore, a future step is to conduct cytokine analysis specific to the development of sMF after CAR‐T therapy. Incidentally, MM itself may have the potential to induce sMF [ 13 ]; however, this mechanism seems unlikely in the present case, as fibrosis progressed in the MRD‐negative bone marrow after CAR‐T infusion, and improvement was confirmed at the subsequent MM relapse.
Regarding ICAHT management, a multicenter retrospective study of patients with relapsed and refractory MM reported that autologous stem cell boosting achieved hematopoietic recovery in 95% (18/19) of cases [ 14 ]. A recent review article also recommended TPO receptor agonists for continuous ICAHT [ 15 ]; however, they may be contraindicated in this case because they could accelerate marrow fibrosis as a side effect.
In summary, we successfully managed severe ICAHT with sMF using autologous stem cell boosting in a patient with heavily pretreated MM. A bone marrow biopsy is key to detecting sMF after CAR‐T therapy and should be performed in cases of severe, long‐lasting ICAHT.
Author Contributions
K.O. and T.F. drafted the manuscript. J.K. reviewed and revised the manuscript. K.O., T.F., T.N., A.M., A.O., and S.F. treated the patient. T.T., S.M., and Y.S. supported the preparation of the draft. J.K. supervised the study. All authors reviewed and approved the final manuscript.
Funding
The authors have nothing to report.
Ethics Statement
The authors have nothing to report.
Consent
The authors obtained signed permission from the patient to publish this case report.
Conflicts of Interest
Takahiro Fujino has received honoraria from Takeda Pharmaceutical, Bristol Myers Squibb (BMS), Chugai Pharmaceutical, Nippon Shinyaku, AbbVie, SymBio Pharmaceuticals, and Johnson & Johnson Innovative Medicine (J&J). Taku Tsukamoto has received honoraria from AbbVie, Genmab, J&J, BMS, AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, Sanofi, SymBio Pharmaceuticals, Astellas Pharma, and Ono Pharmaceutical. Shinsuke Mizutani has received honoraria from Sanofi, Otsuka Pharmaceutical, Novartis, Nippon Shinyaku, and PharmaEssentia Japan. Yuji Shimura has received honoraria from Ono Pharmaceutical, BMS, J&J, Sanofi, Kyowa Kirin, Takeda Pharmaceutical, and Chugai Pharmaceutical. Shinichi Fuchida has received honoraria from Takeda Pharmaceutical, Sanofi, and J&J. Junya Kuroda is a consultant for J&J, Pfizer, AbbVie, and BMS; has received research funding from Kyowa Kirin, Chugai Pharmaceutical, Asahi Kasei, Sumitomo Pharma, Otsuka Pharmaceutical, Mochida Pharmaceutical, and Japan Blood Products Organization; and has received honoraria from J&J, Kyowa Kirin, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Sanofi, AstraZeneca, Eisai, AbbVie, Novartis, Daiichi Sankyo, Amgen, Otsuka Pharmaceutical, and BMS. The other authors declare no conflicts of interest.
Acknowledgments
The authors thank the patient, his family, and all staff involved in diagnosing, treating, and caring for the patient.
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions.
References
1 B. G. M. Durie , J. L. Harousseau , and J. S. Miguel , “ International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma ,” Leukemia 20 , no. 9 ( 2006 ): 1467 – 1473 , 10.1038/sj.leu.2404284 . 16855634
2 N. C. Munshi , L. D. Anderson , and N. Shah , “ Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma ,” New England Journal of Medicine 384 , no. 8 ( 2021 ): 705 – 716 , 10.1056/NEJMoa2024850 . 33626253
3 N. Munshi , T. Martin , and S. Z. Usmani , “ S202: Cartitude‐1 Final Results: Phase 1B/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Heavily Pretreated Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ,” Hemasphere 202 , no. supplement, S3 ( 2023 ): e6102468 , 10.1097/01.HS9.0000967720.61024.68 .
4 K. Rejeski , A. Perez , and P. Sesques , “ CAR‐HEMATOTOX: A Model for CAR T‐Cell–Related Hematologic Toxicity in Relapsed/Refractory Large B‐Cell Lymphoma ,” Blood 138 , no. 24 ( 2021 ): 2499 – 2513 , 10.1182/blood.2020010543 . 34166502 PMC8893508
5 K. Rejeski , D. K. Hansen , and R. Bansal , “ The CAR‐HEMATOTOX Score as a Prognostic Model of Toxicity and Response in Patients Receiving BCMA‐Directed CAR‐T for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ,” Journal of Hematology & Oncology 16 , no. 1 ( 2023 ): 88 , 10.1186/s13045-023-01465-x . 37525244 PMC10391746
6 J. W. de Boer , K. Keijzer , S. van Dorp , et al., “ Population‐Based Validation of the CAR‐HEMATOTOX for Hematotoxicity, Infections, and Survival After CART in R/R LBCL ,” Blood Advances 9 , no. 21 ( 2025 ): 5641 – 5650 , 10.1182/bloodadvances.2025016689 . 40668622 PMC12848356
7 C. C. S. Yeung , D. W. Woolston , and V. Wu , “ Abnormal Bone Marrow Findings in Patients Following Treatment With Chimeric Antigen Receptor‐T Cell Therapy ,” European Journal of Haematology 112 , no. 1 ( 2024 ): 111 – 121 , 10.1111/ejh.14068 . 37526606
8 X. Lai , Y. Y. Sun , and L. J. Chang , “ Could Cytokine Release Syndrome Induce Acute Myelofibrosis in CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy? ,” Bioengineered 11 , no. 1 ( 2020 ): 824 – 828 , 10.1080/21655979.2020.1791597 . 32772769 PMC8291836
9 A. Nazha , J. D. Khoury , R. K. Rampal , and N. Daver , “ Fibrogenesis in Primary Myelofibrosis: Diagnostic, Clinical, and Therapeutic Implications ,” Oncologist 20 , no. 10 ( 2015 ): 1154 – 1160 , 10.1634/theoncologist.2015-0094 . 26304912 PMC4591957
10 H. Takizawa , Y. Araki , and M. Fujishiro , “ Role of TGF‐Beta1 and TNF‐Alpha1 Produced by Neoplastic Cells in the Pathogenesis of Fibrosis in Patients With Hematologic Neoplasms ,” Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 63 , no. 2 ( 2023 ): 83 – 89 , 10.3960/jslrt.22044 . 37121717 PMC10410624
11 C. J. Turtle , L.‐A. Hanafi , and C. Berger , “ Immunotherapy of Non‐Hodgkin's Lymphoma With a Defined Ratio of CD8+ and CD4+ CD19‐Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells ,” Science Translational Medicine 8 , no. 355 ( 2016 ): 355ra116 , 10.1126/scitranslmed.aaf8621 . PMC5045301 27605551
12 W. Kitamura , N. Asada , Y. Naoi , et al., “ Bone Marrow Microenvironment Disruption and Sustained Inflammation With Prolonged Haematologic Toxicity After CART‐Cell Therapy ,” British Journal of Haematology 202 , no. 2 ( 2023 ): 294 – 307 , 10.1111/bjh.18747 . 36890790
13 M. A. Frassanito , L. Rao , and M. Moschetta , “ Bone Marrow Fibroblasts Parallel Multiple Myeloma Progression in Patients and Mice: In Vitro and In Vivo Studies ,” Leukemia 28 , no. 4 ( 2014 ): 904 – 916 , 10.1038/leu.2013.254 . 23995611
14 J. A. Davis , D. W. Sborov , and W. Wesson , “ Efficacy and Safety of CD34+ Stem Cell Boost for Delayed Hematopoietic Recovery After BCMA Directed CAR T‐Cell Therapy ,” Transplantation and Cellular Therapy 29 , no. 9 ( 2023 ): 567 – 571 , 10.1016/j.jtct.2023.05.012 . 37225044
15 T. Jain , T. S. Olson , and F. L. Locke , “ How I Treat Cytopenias After CAR T‐Cell Therapy ,” Blood 141 , no. 20 ( 2023 ): 2460 – 2469 , 10.1182/blood.2022017415 . 36800563 PMC10646792
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.