MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1038/s41416-026-03437-7
Анализ воздействия и реакции на белантамб мафодотин в сочетании с бортезомибами и дексаметазоном у пациентов с повторной/редактированной множественной миеломой из DREAM-6 Arm B и DREAM-7.
Аннотация
МАФОДОТИН, бортезомиб и дексаметасон (BVd) продемонстрировали клиническую активность в ходе этапа I/II DREAMM-6 (Арм B) и значительные клинические преимущества в ходе этапа III исследования DREAMM-7 для пациентов с повторной/реактивной множественной миеломой (RRMMM) и ≥1 предыдущей линии терапии.
МЕТОДЫ
Для оценки зависимости между воздействием, эффективностью/безопасностью при различных дозах и графиками оценки рисков, связанных с выгодами, использовались белантамбовые мафодотины, полученные в результате фармакокинетического цикла 1 (C1).
Результаты
Воздействие на Belantamab mafodotin C1 было положительно связано с конечными точками реагирования и результатами офтальмологического анализа ≥2/ ≥3 (OEFs), но не с классом ≥2/ ≥3 окулярных неблагоприятных явлений (OAE) или лучшей корректировкой визуальной акустии (BCVA) до 20/50 или хуже в обоих взглядах. Вероятность очень хорошей частичной реакции или выше (≥VGPR) была выше, чем уровень ≥3 oAE/BCVA, ухудшающийся в обоих глазах в результате воздействия C1; эффективность повысилась при более высоком воздействии C1 без увеличения риска воздействия на УЭФ. Оценка рисков, связанных с выгодами, на основе моделей показала, что начальная доза белантамаба мафодота составляет 1,9 мг/кг, а не 2,5 мг/кг, что приведет к снижению вероятности ≥VGPR без уменьшения ухудшения состояния BCVA в обоих глазах/классе ≥3 oAE.
ВЫВОДЫ
Первоначальная доза белантамаба мафодота, равная 2,5 мг/кг для БВд, дает более глубокие реакции с минимальными изменениями результатов в плане безопасности по сравнению с 1,9 мг/кг для пациентов с РМВ.
Название и аннотация на языке оригинала
Exposure-response analyses for belantamab mafodotin in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma from DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7.
BACKGROUND
Belantamab mafodotin, bortezomib and dexamethasone (BVd) demonstrated clinical activity in the phase I/II DREAMM-6 (Arm B) study and significant clinical benefit in the phase III DREAMM-7 study for patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) and ≥1 prior line of therapy.
METHODS
Population pharmacokinetic-derived Cycle 1 (C1) belantamab mafodotin exposures were used to evaluate exposure-efficacy/exposure-safety relationships across multiple doses and schedules for benefit-risk assessment.
RESULTS
Belantamab mafodotin C1 exposure was positively associated with response endpoints and grade ≥2/ ≥3 ophthalmic exam findings (OEFs), but not grade ≥2/ ≥3 ocular adverse events (oAEs) or best-corrected visual acuity (BCVA) worsening to 20/50 or worse in both eyes. Probability of very good partial response or better (≥VGPR) was higher than grade ≥3 oAEs/BCVA worsening in both eyes across C1 exposures; efficacy improved at higher C1 exposures without increased OEF risk. Model-based benefit-risk assessment showed a belantamab mafodotin starting dose of 1.9 mg/kg instead of 2.5 mg/kg would result in lower probability of ≥VGPR without reduction in BCVA worsening in both eyes/grade ≥3 oAEs.
CONCLUSIONS
An initial belantamab mafodotin dose of 2.5 mg/kg for BVd yields deeper responses with minimal change in safety outcomes versus 1.9 mg/kg for patients with RRMM.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Вступление Belantamab mafodotin — антитела-наркомания (ADC), связывающая его с антигеном созреванием клеток B-клеток (BCMA) [. 1 ], которая выражается множественными миэлома (ММ) клетками плазмы опухоли [(ММ)] 1 , 2 ]. Belantamab mafodotin состоит из афукосилированного гуманизированного антиBCMA иммуноглобулина G 1 (IgG 1 ) моноколональная антитела, связываемая с монометил-ауристатином, ингибитором микротубуля, с помощью протеиново-стойкого манимидокапроилового соединения (Cys-mcMAF) [ 1 ], и в настоящее время проводится оценка в сочетании со стандартами медицинского обслуживания в рамках ряда текущих клинических исследований MM. В настоящее время ведется расследование по делу Belantamab Mafodotin плюс bortezomib и dexamethasone (BVd) в Арме B. фаза I/II , с открытой маркировкой -6 ( NCT03544281 ) исследование по оценке безопасности, терпимости и клинической активности BVd при множественных дозирующих режимах у пациентов, которые следуют по крайней мере 1 предыдущая терапия (СОТ) [ 3 ]. Кроме того, многоцентровая, открытая маркировка, случайная фаза III DREAMM -7 ( NCT04246047 ) исследование проводит оценку BVd у пациентов с рецидивом/отменением MM (RRMM) в их втором СЭП или позднее [[В этом исследовании содержится оценка PVd для пациентов с рецидивом/отходом MM (RRMMM) в ходе второго СОТ или позднее [см. 4 ]. Промежуточный анализ данных ДРЕАММ -7 , показали, что по сравнению с терапией Daratumumumab, bortezomib и dexamethasone (DVd) лечение BVd принесло значительную пользу в плане обеспечения выживания без прогрессирования (PFS) и в целом :: выживание (минимум, не достигнутый ни в одной из сторон; коэффициент опасности (HR) 0,58 [95% доверительного интервала (CI) 0,43 - 0,79], P = 0,00023] [5, 6]. На основе этих выводов BVd был утвержден в Соединенном Королевстве, Японии, ЕС и Канаде для лечения пациентов с RRMM, которые получили по меньшей мере 1 предыдущий СОТ [7 – 10]. Несмотря на эти многообещающие предварительные выводы, важно отметить, что окулярные неблагоприятные явления (ОЭ) ранее были зарегистрированы у пациентов, которые лечились бентанамбом мафодотином, и, как представляется, являются классическим эффектом ОРЦ, содержащих MMAF [11, 12]. Шкала Кератопатии и визуальной акустии (КВА) включает оба офтальмологических экзамена :: выводы и изменения в наилучшим образом скорректированной визуальной акустии (BCVA) в единую шкалу, которая использовалась для управления этими явлениями путем изменения дозы и/или расширения интервала дозирования. Предыдущий анализ " воздействие-реакция " (E-R) показал, что как эффективность, так и безопасность, включая окулярные ПВ, могут быть связаны с циклом 1 Воздействие белантамб мафодотина [. 13 ]. Однако в ходе анализа была проведена оценка монотерапии белантамб мафодотина у пациентов с RRMM на более поздних LOT, и по-прежнему сохраняется необходимость охарактеризовать эти отношения в комбинированных режимах у пациентов с RRMM, которые получили по крайней мере 1 Предварительный СПЗ для надлежащего информирования о дозировании Выбор. Цель анализа E-R состояла в том, чтобы подтвердить, что начальная доза белантамб мафодотина, использованная в режиме BVd в рамках исследования DREAMM-7, является приемлемой для обеспечения максимальной эффективности при сохранении ПВ на приемлемых уровнях. Если говорить более конкретно, то анализ E-R был направлен на то, чтобы определить взаимосвязь между воздействием полезной нагрузки на белантамб мафодотин и/или цисы-mCMAF и результатами эффективности/безопасности в диапазоне доз (1,9-3,4 мг/кг) и графиками лечения BVd пациентов, зачисленных в DREAM-6 (только в Арм-В) и DREAM-7, и одновременно с этим выявить и оценить другие представляющие интерес ковариаты. Изучайте дизайны, методы лечения и пациента Население -6 (Арм В), a фаза I/II Исследование эскализации доз и расширения, проведенное с целью изучения многочисленных дозирующих режимов BVd у пациентов с RRMM, у которых ранее был по крайней мере один СВУ, как это описано в Дополнении . Дозами/графиками белантамаба мафодотина (все они применяются путем внутривенного вливания) были: 3.4 мг/кг каждый 21 - дневной цикл, т.е. 3 недель 3.4 mg/kg Q3W ); 1.7 мг/кг в день 1 Q3W и 1.7 мг/кг в день 8 Q3W ( 3.4 мг/кг деления Q3W ); 2.5 мг/кг каждый 21 - дневной цикл 2.5 mg/kg Q3W ); 2.5 мг/кг попеременно 21 - дневные циклы, т.е. 6 недель, например цикла 1 , 3 , 5 , 7 ( 2.5 mg/kg Q6W ); 2.5 мг/кг в цикле 1 Тогда 1.9 mg/kg Q6W начало работы с циклом 3 ( 2.5 mg/kg S/D to 1.9 Q6W ); 1.25 мг/кг в день 1 Q3W и 1.25 мг/кг в день 8 Q3W ( 2.5 мг/кг деления Q3W ); 1.9 мг/кг каждый 21 - дневной цикл 1.9 mg/kg Q3W ) и 1.9 мг/кг попеременно 21 - дневные циклы 1.9 mg/kg Q6W ). После 8 Циклы комбинированной терапии, белантамб мафодотинной монотерапии продолжались до развития болезни, смерти, недопустимой токсичности, вывода пациента из организма или завершения исследования [. 3 ].
DREAMM -7 , постоянный фаза III В настоящее время проводится расследование по делу BVd против DVd у пациентов с подтвержденным диагнозом MM, которые ранее лечились по крайней мере одним СОТ и имели документальное подтверждение развития болезни [. 5 ]. В группе BVd, Belantamab mafodotin применяется путем внутривенного вливания при дозе 2.5 мг/кг в день 1 каждый 21 - дневной цикл. После 8 Циклы комбинированной терапии, белантамб мафодотинной монотерапии продолжаются до развития болезни, смерти, недопустимой токсичности, вывода пациента из организма или завершения исследования [. 4 , 5 ]. Дополнительные критерии включения и исключения для ДРЕАММ -6 Рука В и ДРЕАММ -7 представлены в Дополнении . Анализы E-R (т.е. статистический анализ взаимосвязи между мерами реагирования и фармацевтическими [ПК] показателями воздействия наркотиков) проводились с использованием цикла 1 Меры по изучению воздействия на белантамб мафодотина и цит-мкмаФ (безопасность E-R) Только анализы), которые были получены на основе отдельных оценок, полученных на основе анализа ПК населения в рамках ДРЕАММ -6 Рука B (описанная в дополнении ) и ДРЕАММ -7 [ 14 ]. Пациенты, получившие BVd в ДРЕММ -6 Рука В или ДРЕАММ -7 были включены в анализ безопасности воздействия, если они получили по крайней мере одну дозу бентанамб мафодотина и имели поддающуюся измерению пробу ПК. Пациенты были включены в анализ воздействия и эффективности населения, если в дополнение к вышеизложенному они имели поддающиеся измерению заболевания при исходных условиях. В случае белантамаба мафодотина меры воздействия включали: i) максимальную плазменную концентрацию (C макс.) после первой дозы; ii) плазму концентрация в конце первого цикла (день) 21 ); и iii) средняя концентрация плазмы (C avg) в течение первого цикла (см. 21 ) с уделением особого внимания C avg в качестве основного фактора воздействия. Для циса-mcMAF (используемых только при анализе безопасности E-R) были получены значения C макс. после первой дозы и C avg в течение первого цикла. Анализ эффективности E-R проводился с использованием следующих конечных точек: i) PFS, определяемый как период с даты произвольной регистрации до самой ранней даты подтвержденной динамики заболеваний (PD) или смерти по любой причине; ii) продолжительность реагирования (DOR), определяемый как период с момента первой документально подтвержденной регистрации. iii) вероятность реакции, оцениваемая по критериям Международной рабочей группы по миеломе, включая вероятность общей реакции, вероятность очень хорошего PR или более высокого качества (≥VGPR), вероятность полного или лучшего реагирования (≥CR) и вероятность минимального остаточного заболевания (MRD) негатива для пациентов с ≥CR (DREAMM) -7 Только для ДРЕМ; отсутствует -6 Arm B); и iv) время реагирования (TTR), определяемое как период времени между датой случайности и первым документально подтвержденным свидетельством реакции (PR или выше; ≥PR) пациентов, добившихся результатов Подтверждено ≥PR. Конечные точки, рассматриваемые для анализа безопасности Ocular конечных точек, рассматриваемых для анализа безопасности E-R, называют ocular AE, если они были оценены в соответствии с общими терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (CCAE) и в качестве результатов офтальмического обследования (OEFs; т.е. результаты обследования кукурузы и изменения BCVA), если они были оценены в соответствии со шкалой KVA. К ним относятся: i) вероятность любого класса ≥2 или класс ≥3 ЦИТАЕ (ДРЕАММ) -7 только в связи с различиями в критериях отчетности [кератопатия, включенная в отчетность по ДРЕАММ -6 Рука B]); ii) время перехода в первый класс ≥2 или класс ≥3 Окулярный AE (версия CTCAE) 4.03 ; DREAMM -7 только), iii) Вероятность любого класса ≥2 или класс ≥3 УЭФ, оцениваемые по шкале KVA (общий, результаты обследования кукурузы, изменение BCVA); iv) время перехода в первый класс ≥2 или класс ≥3 НОФ (масштаб KVA); v) вероятность ухудшения BCVA, определяемого как a ≥ 0.3 - изменение в логарифме минимального угла разрешения (logMar) для лучшевидящего глаза; и vi) ухудшение состояния BCVA на одном или обоих глазах 20 / 50 или хуже, независимо от BCVA на исходном уровне (DREAM) -7 Только; данные по ДРЕАМ отсутствуют -6 Рука B). Дополнительные конечных точек безопасности, которые были рассмотрены для анализа ER-R (в зависимости от их распространенности), включали вероятность: i) вливания реакции (IRRs; гибридный термин для различных AE, представляющих особый интерес [AESI] 24 ii) сортировка; ≥3 trombocytopenia (проверка с использованием клинических лабораторных данных); iii) сорт 3 – 4 ПЭВ (ПЭА); iv) смертельные серьезные ПВВ (САЕ); и v) изменения доз в результате ПЭВ (либо прекращение доз, сокращение доз, либо задержки/перебои с дозой). Эффективность и конечный уровень безопасности ≤10 % or ≥90 Процентная доля (когда это применимо) не была включена в анализ Е-R. Статистические анализы < < Время-наращивание > > , с помощью < < Каплан-Мейер > > Методология, стратифицированная квартилями воздействия, и их связь с воздействием белантамаба мафодота/ки-мхМКАФ, характеризовалась с помощью модели Кокс пропорциональных рисков. Взаимосвязь между воздействием и другими конечными точками (вероятность возникновения, например, окулярная АЭ) была охарактеризована с помощью моделей логистической регрессии. Для этих моделей ковариаты, представляющие интерес, включали демографические характеристики пациентов (включая географический регион), клинические характеристики, факторы, связанные с заболеваниями, наличие окулярных условий в исходных условиях (т.е. сухие глаза, кератопатия, БЦВП в лучших и худших глазах), тромбоцитопенсия и запланированный график дозирования (дополнительный вариант). Таблица 1 ). Ковариативные анализы проводились с использованием поэтапного добавления вперёд и отказа от использования в обратном направлении для всех анализов моделирования (соразмерная оценка и логистическая регрессия). В ходе этого процесса отдельные ковариаты были впервые включены в модель (единый анализ), а те, которые продемонстрировали значимость в α 0.01 (соответствует сокращению объективной функциональной величины [OFV] ≥6.64 для 1 - степень свободы) была включена в последующее поэтапное добавление. Этот итеративный процесс предусматривал сначала добавление наиболее значимого ковариата в модель, используя эту модель для выявления следующего (наиболее значимого) кандидата из модели. Остальные ковариаты, добавляя это в модель и продолжая этот процесс до тех пор, пока не будут выявлены и включены все важные ковариаты. Однако в случае ковариантов воздействия были включены только наиболее значительные (на этапе, когда они добавляются в модель). После определения полной модели значение каждого ковариата проверялось путем удаления (один за другим) из полной модели (отклонение назад). В модели был сохранен ковариат, если он имел важное значение на 0.001 (соответствует увеличению ОФС >10.83 при удалении, для 1 - степень свободы). Меры по ликвидации повторялись до тех пор, пока все Незначительные ковариаты были исключены, и была определена окончательная модель. Однако незначительные ковариаты могут быть сохранены в окончательной модели, если для их включения имеются серьезные фармакологические или физиологические основания. Кроме того, если конечная точка включает цикл белантамб мафодотина 1 В окончательной модели, помимо ADC C avg, была также разработана альтернативная модель, заменяющая показатель воздействия на ADC C avg, с тем чтобы можно было проводить сопоставление моделей между конечными точками. Если альтернативная модель, в которой используется ADC C avg, соответствует данным, аналогичным модели, в которой используется другой параметр воздействия, то ADC C avg заменяет другую модель. параметр. Все анализы E-R и после обработки результатов проводились с использованием R (версия) 4.1.3 или выше). Для визуальной клинической оценки рисков, связанных с выгодами, на основе данных об эффективности, полученных с помощью ДРЕАММ, были созданы участки для комплексного анализа Э-Р -7 . В ходе комплексного анализа основное внимание уделялось подтверждению фаза III экспериментальные данные ДРЕАММ -7 в связи с наличием данных, касающихся соответствующих ПЭ (BCVA, 20 / 50 или, что хуже, класс ≥3 Окулярный AE в зависимости от ЦСТИП и класса ≥3 ОЭФ). Для расчета коэффициентов вероятности (ОР) или HR для конечных точек в анализе E-R типичный пациент был определен как 65 - Взвешивание мужского пола 75 кг (индекс массы кузова) 27 kg/m 2 ) с мягкой Дефект почечной железы (оценочный гломеркулярный коэффициент фильтрации 70 mL/мин.) и нормальная функция печени (уровни аминотрансферазы 20 IU/L, всего билирубина 0.4 мг/дЛ) с средними базовыми уровнями растворимого БКМА, ИгГ и альбумина 50 ng/mL, 15 г/л и 40 г/л, соответственно. Изменения по сравнению с типичными значениями воздействия и ковариата, которые использовались для расчета OR и HR, описаны в Дополнительных методах. Для двухуровневых категорических ковариантов верно ПР, соответствующее флагу (т.е. дельта) 1 ) сообщается. Для многоуровневых категорических ковариантов ПР соответствует указанному уровню по сравнению с наибольшим В наборе данных сообщается об обычном уровне. В Дополнительных методах имеются дополнительные сведения о статистическом моделировании, поэтапном отборе ковариантов, репрезентативном осуществлении R и вычислительной среде. Общее число пациентов, 349 Пациенты, проходящие курс лечения BVd, были включены в анализ ER-R: 107 от ДРЕАММ -6 (Арм В: 3.4 mg/kg Q3W n = 16 ; 3.4 мг/кг деления Q3W n = 12 ; 2.5 mg/kg Q3W n = 18 ; 2.5 mg/kg Q6W n = 12 ; 2.5 mg/kg S/D to 1.9 Q6W n = 12 ; 2.5 мг/кг деления Q3W n = 13 ; 1.9 mg/kg Q3W n = 12 , и 1.9 mg/kg Q6W n = 12 ) и 242 от ДРЕАММ -7 . Демографические характеристики и характеристики пациентов Таблица 1 . Короче говоря, большинство пациентов составляли ≥65 возраст 53.0 %), мужской (мужчина) 56.4 %), белый (%) 85.7 в %), имеют II-й или III-й уровень заболевания ( 55.0 %) и имел "стандартную" характеристику цитогенетических рисков ( 73.9 %). Всего 159 (больные) 45.6 %) проживало в Европе. Таблица 1 Базовые демографические показатели и ковариаты (N = 349 ) DREAMM -6 Рука B[ 3 , 26 , 27 ] (n = 107 ) DREAMM -7 (n = 242 Возрастная группа (лет), n (%) <65 164 ( 47.0 ) 43 ( 40.2 ) 121 ( 50.0 ) 65 – <75 129 ( 37.0 ) 45 ( 42.1 ) 84 ( 34.7 ) ≥75 56 ( 16.0 ) 19 ( 17.8 ) 37 ( 15.3 ) Возраст (лет) Средняя (SD) 64.5 ( 9.4 ) 64.8 ( 9.1 ) 64.4 ( 9.5 ) Медиана (дальность) 65.0 ( 32.0 – 86.0 ) 66.0 ( 32.0 – 83.0 ) 64.5 ( 34.0 – 86.0 ) Базовый вес тела (кг) Среднее (SD) 77,9 (17,8) 81,4 (19,9) 76,3 (16,6) Медиана (диапазон) 75,7 (43,7–170) 79,1 (46,5–170) 73,6 (43,7–133) Начальный масса тела в кг/м² (медиана, диапазон) 27,1 (18,6–47,5) 26,8 (19,3–47,0) 27,1 (18,6–47,5) Пол, n (%) Мужской 197 (56,4) 69 (64,5) 128 (52,9) Женский 152 (43,6) 38 (35,5) 114 (47,1) Раса, n (%) Белый 299 (85,7) 93 (86,9) 206 (85,1) Черный или африканский американец 17 (4,9) 9 (8,4) 8 (3,3) Азиатский 32 (9,2) 4 (3,7) 28 (11,6) Нативный гавайский или другой папуазийский народ 1 (0,3) 1 (0,9) 0 Регион, n (%) Европа 159 (45,6) 33 (30,8) 126 (52,1) Северная Америка 32 (9,2) 22 (20,6) 10 (4,1) Северная Азия 26 (7,4) 0 26 (10,7) Остальной мир 132 (38,0) 52 ( 48.6 ) 80 ( 33.1 ) MyelomaIg, n (%) Ига 78 ( 22.3 ) 23 ( 21.5 ) 55 ( 22.7 ) IgG 266 ( 76.2 ) 82 ( 76.6 ) 184 ( 76.0 ) ИгМ 2 ( 0.6 ) 1 ( 0.9 ) 1 ( 0.4 ) Прочие 3 ( 0.9 ) 1 ( 0.9 ) 2 ( 0.8 ) Пересмотренная международная система уплотнения при проверке, n (%) I 155 ( 44.4 ) 53 ( 49.5 ) 102 ( 42.1 ) II 167 ( 47.9 ) 37 ( 34.6 ) 130 ( 53.7 ) III 25 ( 7.2 ) 17 ( 15.9 ) 8 ( 3.3 ) Неизвестно 2 ( 0.6 ) 0 2 ( 0.8 ) Базовый ЭКОГ, n (%) 0 174 ( 49.9 ) 53 ( 49.5 ) 121 ( 50.0 ) 1 157 ( 45.0 ) 46 ( 43.0 ) 111 ( 45.9 ) 2 18 ( 5.2 ) 8 ( 7.5 ) 10 ( 4.1 ) Категории цитогенетических рисков, n (%) a 258 ( 73.9 ) 83 ( 77.6 ) 175 ( 72.3 ) Высокий риск 90 ( 25.8 ) 24 ( 22.4 ) 66 ( 27.3 ) Внешняя болезнь, n (%) Да 35 ( 10.0 ) 22 ( 20.6 ) 13 ( 5.4 ) Предшествующие линии терапии, n (%) 1 147 ( 42.1 ) 22 ( 20.6 ) 125 ( 51.7 ) 2 65 ( 18.6 ) 12 ( 11.2 ) 53 ( 21.9 ) 3 52 ( 14.9 ) 18 ( 16.8 ) 34 ( 14.0 ) ≥4 85 ( 24.4 ) 55 ( 51.4 ) 30 ( 12.4 ) Предыдущая анти- CD38 Лечение n (%) Да 64 ( 18.3 ) 61 ( 57.0 ) 3 ( 1.2 ) Предварительное лечение позвоночника, n (%) Да 306 ( 87.7 ) 96 ( 89.7 ) 210 ( 86.8 ) Предварительный линалидомид, n (%) b Да 127 ( 36.4 ) NA 127 ( 52.5 Отклонение к линалидомиду, n (%) Да 79 ( 22.6 ) NA 79 ( 32.6 ) Отказ от иммуномодулятивных препаратов и протеиновых ингибиторов, n (%) Да 15 ( 4.3 ) 0 15 ( 6.2 ) Ренальная функция, n (%) 126 ( 36.1 ) 53 ( 49.5 ) 73 ( 30.2 ) Мягкие 144 ( 41.3 ) 32 ( 29.9 ) 112 ( 46.3 ) Умеренный 78 ( 22.3 ) 21 ( 19.6 ) 57 ( 23.6 ) Твердые 1 ( 0.3 ) 1 ( 0.9 ) 0 Гепатическая функция, n (%) 305 ( 87.4 ) 86 ( 80.4 ) 219 ( 90.5 ) Мягкие 41 ( 11.7 ) 19 ( 17.8 ) 22 ( 9.1 ) Отсутствует 3 ( 0.9 ) 2 ( 1.9 ) 1 ( 0.4 ) График дозирования, n (%) c 288 ( 82.5 ) 46 ( 43.0 ) 242 ( 100 ) Раздельное дозирование 25 ( 7.2 ) 25 ( 23.4 ) 0 Сплошная дозировка 24 ( 6.9 ) 24 ( 22.4 ) 0 Дозировка растягивающего растягивания 12 ( 3.4 ) 12 ( 11.2 ) 0 История сухого глаза, n (%) Да 46 ( 13.2 ) 15 ( 14.0 ) 31 ( 12.8 ) Наличие кератопатии на исходном уровне, n (%) 275 ( 78.8 ) 82 ( 76.6 ) 193 ( 79.8 ) Мягкие 71 ( 20.3 ) 23 ( 21.5 ) 48 ( 19.8 ) Умеренный/умеренный 3 ( 0.9 ) 2 ( 1.9 ) 1 ( 0.4 ) Базовый показатель SBCMA (нг/мл) 89.5 ( 130 ) 89.8 ( 108 ) 89.4 ( 139 ) Медиана (дальность) 42.7 ( 2.2 – 820 ) 44.7 ( 4.6 – 584 ) 39.1 ( 2.2 – 820 ) Базовый IgG (г/л) средний (СД) 19.5 ( 16.5 ) 17.3 ( 16.9 ) 20.5 ( 16.3 ) Медиана (дальность) 15.6 ( 1.1 – 81.5 ) 12.2 ( 1.1 – 78.9 ) 18.2 ( 1.1 – 81.5 ) Базовый альбом (г/л) средняя (SD) 39.7 ( 5.36 ) 37.3 ( 5.4 ) 40.8 ( 5.0 ) Медиана (дальность) 40.0 ( 21.0 – 51.0 ) 38.0 ( 21.0 – 48.0 ) 41.0 ( 25.0 – 51.0 ) Базовый LDH (U/L) средний (SD) 237 ( 230 ) 277 ( 283 ) 219 ( 200 ) Медиана (дальность) 191 ( 59 – 3020 ) 203 ( 118 – 2060 ) 186 ( 59 – 3020 ) Базовый бета -2 - Микроглобулин (нмоль/л) Средняя (SD) 306 ( 191 ) 335 ( 214 ) 293 ( 179 ) Медиана (дальность) 261 ( 95 – 1530 ) 280 ( 136 – 1530 ) 253 ( 95 – 1530 ) Базовый M-протеин (г/л) Средняя (SD) 19.5 ( 13.4 ) 19.6 ( 16.1 ) 19.5 ( 12.0 ) Медиана (дальность) 17.0 ( 0.1 – 85.0 ) 16.5 ( 0.1 – 85.0 ) 17.9 ( 0.7 – 70.5 ) Базовое число тромбоцитов ( x10 9 /L) Средняя (SD) 183 ( 69.9 ) 178 ( 66.3 ) 186 ( 71.5 ) Медиана (дальность) 175 ( 45.0 – 620 ) 174 ( 45.0 – 407 ) 179 ( 62.0 – 620 ) Базовый BCVA лучший глаз (logMAR) (SD) 0.038 ( 0.164 ) 0.008 ( 0.130 ) 0.051 ( 0.175 ) Медиана (дальность) 0 ( -0.20 – 2.00 ) 0 ( -0.12 – 0.48 ) 0 ( -0.20 – 2.00 ) Базовый BCVA наихудший глаз (logMAR) средний (SD) 0.132 ( 0.331 ) 0.155 ( 0.473 ) 0.123 ( 0.244 ) Медиана (дальность) 0 ( -0.20 – 3.00 ) 0 ( -0.12 – 3.00 ) 0 ( -0.20 – 2.00 ) BCVA наилучшим образом скорректированная визуальная привлекательность, общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, Восточная кооперативная группа ЭКОГ по онкологии, воздействие E-R-реакция, иг иммуноглобулин, LDH лактат дегидрогеназы, логарифм logMAR минимального угла разрешения, Q3W каждый 3 недели, Q6W каждый 6 bebs, sBCMA растворимый антиген B-клеток, стандартное отклонение УР, понижение S/D. " Стандарт " определяется отрицательными результатами для всех аномалий высокого риска, а " высокий риск " определяется наличием по крайней мере одной из следующих характеристик; t) 4 ; 14 ), t( 14 ; 16 ) и del() 17 p13 ); n = 1 ( 0.3 Для DREAMM % пациентов имели данные 'отсутствующие/не оцениваемые'. -6 Исследование " Арм В " , n = 86 Согласно сообщениям, пациенты подвергались воздействию линалидомида. Однако на момент проведения анализа E-R все данные о предварительном воздействии линалидомида в ДРЕАММ -6 Исследование < < Арм В > > рассматривалось как отсутствующие Q3W . Разделение: разрыв дозировки 50 : 50 между днями 1 и 8 Q3W . Стретч: Q6W . Отклонение: Q6W с запланированным сокращением дозы в цикле 3 . Таблица 1 Базовая демография и ковариаты BCVA, наиболее корректированная визуальная акустичность, общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, ЭКОГ Восточная совместная онкология, воздействие E-R-реакция, иг иммуноглобулин, лактат LDH, логарифм минимального угла разрешения, Q3W каждый 3 недели, Q6W каждый 6 недель, растворимое созревание B-клеток "Стандарт" определяется отрицательными результатами по всем аномалиям высокого риска, а "высокий риск" определяется наличием по крайней мере одного из следующих значений: t" 4 ; 14 ), t( 14 ; 16 ) и del() 17 p13 ); n = 1 ( 0.3 Для DREAMM % пациентов имели данные 'отсутствующие/не оцениваемые'. -6 Исследование " Арм В " , n = 86 Согласно сообщениям, пациенты подвергались воздействию линалидомида. Однако на момент проведения анализа E-R все данные о предварительном воздействии линалидомида в ДРЕАММ -6 Исследование с помощью Arm B рассматривалось как "пропущенное" или "не поддающееся оценке" c. Анализы E-R проверяли графики дозирования по отдельным категориям независимо от уровня дозы. Контрольный стандарт: Q3W . Разделение: разрыв дозировки 50 : 50 между днями 1 и 8 Q3W . Стретч: Q6W . Отклонение: Q6W с запланированным сокращением дозы в цикле 3 В целом (N = 349 ) | DREAMM -6 Рука B[ 3 , 26 , 27 ] (n = 107 ) | DREAMM -7 (n = 242 Возрастная группа (лет), n (%) <65 | 164 ( 47.0 ) | 43 ( 40.2 ) | 121 ( 50.0 )
65 – <75 | 129 ( 37.0 ) | 45 ( 42.1 ) | 84 ( 34.7 )
≥75 | 56 ( 16.0 ) | 19 ( 17.8 ) | 37 ( 15.3 ) Возраст (лет) Средняя (SD) 64.5 ( 9.4 ) | 64.8 ( 9.1 ) | 64.4 ( 9.5 ) Медианная (дальность) 65.0 ( 32.0 – 86.0 ) | 66.0 ( 32.0 – 83.0 ) | 64.5 ( 34.0 – 86.0 ) Базовый вес тела (кг) Средняя величина (SD) 77.9 ( 17.8 ) | 81.4 ( 19.9 ) | 76.3 ( 16.6 ) Медианная (дальность) 75.7 ( 43.7 – 170 ) | 79.1 ( 46.5 – 170 ) | 73.6 ( 43.7 – 133 ) Базовый индекс массы тела (кг/м ² ) Медианная (дальность) 27.1 ( 18.6 – 47.5 ) | 26.8 ( 19.3 – 47.0 ) | 27.1 ( 18.6 – 47.5 Пол, n (%) 197 ( 56.4 ) | 69 ( 64.5 ) | 128 ( 52.9 ) Женский 152 ( 43.6 ) | 38 ( 35.5 ) | 114 ( 47.1 Раса, n (%) Белый 299 ( 85.7 ) | 93 ( 86.9 ) | 206 ( 85.1 Черный или афроамериканский 17 ( 4.9 ) | 9 ( 8.4 ) | 8 ( 3.3 ) Азиатский 32 ( 9.2 ) | 4 ( 3.7 ) | 28 ( 11.6 Коренные гавайцы или другие жители тихоокеанских островов 1 ( 0.3 ) | 1 ( 0.9 ) | 0 Регион, n (%) Европа 159 ( 45.6 ) | 33 ( 30.8 ) | 126 ( 52.1 ) Северная Америка 32 ( 9.2 ) | 22 ( 20.6 ) | 10 ( 4.1 ) Северо-Восточная Азия 26 ( 7.4 ) | 0 | 26 ( 10.7 ) Остальная часть мира 132 ( 38.0 ) | 52 ( 48.6 ) | 80 ( 33.1 ) MyelomaIg n (%) Ига 78 ( 22.3 ) | 23 ( 21.5 ) | 55 ( 22.7 ) ИгГ 266 ( 76.2 ) | 82 ( 76.6 ) | 184 ( 76.0 ) ИгМ 2 ( 0.6 ) | 1 ( 0.9 ) | 1 ( 0.4 ) Прочие 3 ( 0.9 ) | 1 ( 0.9 ) | 2 ( 0.8 Пересмотренная международная система уплотнения при проверке, n (%) I 155 ( 44.4 ) | 53 ( 49.5 ) | 102 ( 42.1 )
II | 167 ( 47.9 ) | 37 ( 34.6 ) | 130 ( 53.7 )
III | 25 ( 7.2 ) | 17 ( 15.9 ) | 8 ( 3.3 ) Неизвестный 2 ( 0.6 ) | 0 | 2 ( 0.8 ) Базовый ЭКОГ, n (%)
0 | 174 ( 49.9 ) | 53 ( 49.5 ) | 121 ( 50.0 )
1 | 157 ( 45.0 ) | 46 ( 43.0 ) | 111 ( 45.9 )
2 | 18 ( 5.2 ) | 8 ( 7.5 ) | 10 ( 4.1 ) Категории цитогенетических рисков, n (%) а/ 258 ( 73.9 ) | 83 ( 77.6 ) | 175 ( 72.3 ) Высокий риск 90 ( 25.8 ) | 24 ( 22.4 ) | 66 ( 27.3 ) Эксклюзивный Болезнь, n (%) Да 35 ( 10.0 ) | 22 ( 20.6 ) | 13 ( 5.4 ) Предыдущая терапия, n (%)
1 | 147 ( 42.1 ) | 22 ( 20.6 ) | 125 ( 51.7 )
2 | 65 ( 18.6 ) | 12 ( 11.2 ) | 53 ( 21.9 )
3 | 52 ( 14.9 ) | 18 ( 16.8 ) | 34 ( 14.0 )
≥4 | 85 ( 24.4 ) | 55 ( 51.4 ) | 30 ( 12.4 ) Предыдущая анти- CD38 Лечение, n (%) Да 64 ( 18.3 ) | 61 ( 57.0 ) | 3 ( 1.2 ) Предварительное лечение позвоночника, n (%) Да 306 ( 87.7 ) | 96 ( 89.7 ) | 210 ( 86.8 ) Предварительный линалидомид, n (%) b Да 127 ( 36.4 ) | NA | 127 ( 52.5 Отклонение от линалидомида, n (%) Да 79 ( 22.6 ) | NA | 79 ( 32.6 ) Отказ от как иммуномудулятивных препаратов, так и протеиновых ингибиторов, n (%) Да 15 ( 4.3 ) | 0 | 15 ( 6.2 ) Ренальная функция, n (%) | 126 ( 36.1 ) | 53 ( 49.5 ) | 73 ( 30.2 ) Мягкий 144 ( 41.3 ) | 32 ( 29.9 ) | 112 ( 46.3 ) Умеренный °C 78 ( 22.3 ) | 21 ( 19.6 ) | 57 ( 23.6 ) Твердые 1 ( 0.3 ) | 1 ( 0.9 ) | 0 Эксплуатация печени, n (%) 305 ( 87.4 ) | 86 ( 80.4 ) | 219 ( 90.5 ) Мягкий 41 ( 11.7 ) | 19 ( 17.8 ) | 22 ( 9.1 ) Отсутствует Δ 3 ( 0.9 ) | 2 ( 1.9 ) | 1 ( 0.4 ) График дозирования, n (%) c 288 ( 82.5 ) | 46 ( 43.0 ) | 242 ( 100 ) Раздельное дозирование 25 ( 7.2 ) | 25 ( 23.4 ) | 0 Стретч-дозирование 24 ( 6.9 ) | 24 ( 22.4 ) | 0 Расстояние отскока дозировки Δ 12 ( 3.4 ) | 12 ( 11.2 ) | 0 История сухого глаза, n (%) Да 46 ( 13.2 ) | 15 ( 14.0 ) | 31 ( 12.8 ) Наличие кератопатии на исходном уровне, n (%) 275 ( 78.8 ) | 82 ( 76.6 ) | 193 ( 79.8 ) Мягкий 71 ( 20.3 ) | 23 ( 21.5 ) | 48 ( 19.8 ) Умеренный/умеренный 3 ( 0.9 ) | 2 ( 1.9 ) | 1 ( 0.4 ) Базовый уровень SBCMA (нг/мл) 89.5 ( 130 ) | 89.8 ( 108 ) | 89.4 ( 139 ) Медианная (дальность) 42.7 ( 2.2 – 820 ) | 44.7 ( 4.6 – 584 ) | 39.1 ( 2.2 – 820 ) Базовый IgG (г/л) средний (SD) 19.5 ( 16.5 ) | 17.3 ( 16.9 ) | 20.5 ( 16.3 ) Медианная (дальность) 15.6 ( 1.1 – 81.5 ) | 12.2 ( 1.1 – 78.9 ) | 18.2 ( 1.1 – 81.5 ) Базовый альбом (г/л) средняя (SD) 39.7 ( 5.36 ) | 37.3 ( 5.4 ) | 40.8 ( 5.0 ) Медианная (дальность) 40.0 ( 21.0 – 51.0 ) | 38.0 ( 21.0 – 48.0 ) | 41.0 ( 25.0 – 51.0 ) Базовая LDH (U/L) средняя (SD) 237 ( 230 ) | 277 ( 283 ) | 219 ( 200 ) Медианная (дальность) 191 ( 59 – 3020 ) | 203 ( 118 – 2060 ) | 186 ( 59 – 3020 ) Базовый бета -2 - Микроглобулин (нмоль/л) Средняя (SD) 306 ( 191 ) | 335 ( 214 ) | 293 ( 179 ) Медианная (дальность) 261 ( 95 – 1530 ) | 280 ( 136 – 1530 ) | 253 ( 95 – 1530 ) Базовый M-протеин (г/л) Средняя (SD) 19.5 ( 13.4 ) | 19.6 ( 16.1 ) | 19.5 ( 12.0 ) Медианная (дальность) 17.0 ( 0.1 – 85.0 ) | 16.5 ( 0.1 – 85.0 ) | 17.9 ( 0.7 – 70.5 ) Базовое число тромбоцитов ( x10 9 /L) Средняя (SD) 183 ( 69.9 ) | 178 ( 66.3 ) | 186 ( 71.5 ) Медианная (дальность) 175 ( 45.0 – 620 ) | 174 ( 45.0 – 407 ) | 179 ( 62.0 – 620 ) Базовый BCVA лучший глаз (logMAR) 0.038 ( 0.164 ) | 0.008 ( 0.130 ) | 0.051 ( 0.175 ) Медианная (дальность) 0 ( -0.20 – 2.00 ) | 0 ( -0.12 – 0.48 ) | 0 ( -0.20 – 2.00 ) Наихудший базовый уровень BCVA Глаз (logMAR) Средние (SD) 0.132 ( 0.331 ) | 0.155 ( 0.473 ) | 0.123 ( 0.244 ) Медианная (дальность) 0 ( -0.20 – 3.00 ) | 0 ( -0.12 – 3.00 ) | 0 ( -0.20 – 2.00 ) Характеристики пациентов в целом уравновешивались между ДРЕАММ -6 Рука В и ДРЕАММ -7 популяции, включая базовый IgG, альбумин, растворимый BCMA 17.3 vs 20.5 g/L, 37.3 vs 40.8 г/л и 89.8 vs 89.4 нг/мл, соответственно) и базисный балл Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group), 0 / 1 : 92.5 % vs 95.9 %), в то время как базовый уровень лактата дегидрогеназы был несколько выше в ДРЕАММ -6 Рука B (мин. 277 vs 219 U/L. Заметные различия в ДРЕАММ -6 Рука В и ДРЕАММ -7 популяции, включая присутствие (соответственно 20,6% против 5,4%), острота заболеваний (этап II пересмотренной международной системы уплотнения: 34,6% против 53,7%; этап III: 15,9% против 3,3%), количество предыдущих линий терапии (один: 20,6% против 51,7%; по меньшей мере четыре: 51,4% против 12,4%) и предшествовавшая антиCD38 терапия (57,0% против 1,2%). Анализ эффективности E-R В анализе, сочетающем DREAMM-6 Arm B с DREAMM-7, кривая Kapan-Meier для квартилей цикла 1 belantamab mafodotin Cavg показала, что самый короткий PFS был отмечен в самом низком уровне воздействия квартиля (среднее значение Cavg квартилей варьировалось от 6,1 до 11,3 мкг/мл), однако в кривых в целом не было отмечено какой-либо сильной тенденции E-R (рис. 1A). Поэтапная регрессионная модель кокса показала, что воздействие (Cavg) является значительным в ходе одновариативного анализа (дополнительная таблица 2); однако при учете воздействия исходных ковариатов (первичное лечение против CD38, наличие внематочной болезни и лакта дегидрогеназы) не было сохранено сколь-либо значительной связи. Рис. 1 Участки Каплан-Мейер белантамб мафодотин С авг квартилей (комбинированные испытания). PFS (a), TTR (b), DOR (c). ADC антитела-партии, средняя концентрация C avg, продолжительность реакции DOR, выживаемость PFS без прогрессирования, время TTR для реагирования, Q квартил. Рисунок 1 Каплан-Мейер - участки с использованием белантамб мафодотин C avg квартилей (комбинированные испытания). PFS (a), TTR (b), DOR (c). ADC антитела-партии, средняя концентрация C avg, продолжительность реакции DOR, выживаемость PFS без прогрессирования, время TTR для реагирования, Q квартил. Поэтапная регрессионная модель Cox показала, что более высокий цикл белантамб мафодотина 1 C avg связан с более высокой вероятностью общей реакции (OR 1,97 [95% CI 1,48, 2,69]), более высокой вероятностью ≥VGPR (OR 1,95 [95% CI 1,54, 2.51]) и более коротким TTR (OR 1,33 [95% CI 1.19, 1.49]; дополнительные таблицы 2 и 3, содержащие результаты одноразового анализа и окончательную информацию о модели), несмотря на то, что: Кривая Kapan-Meier для TTR показала, что ответы были получены в рамках первой 2 циклы для всех экспозиций квартилей (рис. 1 В). Для DOR не было отмечено четкой тенденции в области E-R, за исключением визуально более короткой, но статистически незначительной медианы DOR в самом низком C avg квартиле (рис. 1 С). Аналогичные общие выводы были сделаны в ходе анализа E-R с использованием только данных DREAMM -7 (Дополнительная таблица) 4 и дополнительный рисунок. 1 ). Окончательные модели в комбинированном ДРЕАММ -6 Рука В и ДРЕАММ -7 :: анализ включает в себя предшествующие анти- CD38 :: лечение как ковариат, связанный с более короткими ПФС и ДОР и более низкой вероятностью реакции (≥VGPR, ≥CR); внематочное заболевание , связанные с более короткими РСПО и более низкой вероятностью ответов (OR, ≥VGPR); более высокий базовый показатель IgG связан с более низкой вероятностью ≥CR; и более высокий базовый уровень лактата дегидрогеназы связан с более короткими РСПО. Базовые уровни SBCMA, миэлома типа IgG, цитогенетика высокого риска, раса (белый, азиат, северо-восточная Азия или чернокожий/африканский американский регион), географический регион и возрастная категория (<65, 65 - <75 или ≥75 лет) не были в значительной степени связаны с каким-либо конечным показателем эффективности. Ковариаты не были связаны с вероятностью достижения негатива MRD при ≥CR-реакции (испытанной только в DREAM-7) и графике дозирования (испытанной в ≥CR-реакции) совокупная популяция ДРЕМ-6 < < Арма В > > и < < ДИАММ-7 > > ) не была связана ни с одной из проанализированных конечных точек эффективности. За наиболее заметным исключением было предварительное лечение против CD38, которое использовалось только 1% пациентов в исследовании DREAMM-7 и поэтому не оценивалось в качестве ковариата, окончательные модели ковариатов и оценки параметров для анализа воздействия и эффективности DREAM-7 в целом соответствовали комбинированному анализу DREAM-6 Arm B и DREAM-7 (дополнительная таблица 5). В дополнительной таблице 6 приводится информация о частотности каждого конечного параметра безопасности. Анализ безопасности E-R для окулярного AE (класс CTCAE), УЭФ, отнесенные к классу KVA В дополнительной таблице 7 (единый анализ и окончательная информация о модели) представлены данные о шкале, дополнительных значениях ПВ и конечных точках изменения доз (любое лекарство). Модели E-R для оценки вероятности IRR или со смертельным исходом не были выполнены из-за низкой частотности ( ≤10%), а модель для оценки вероятности изменения дозы не была выполнена из-за высокой частотности (≥90%). В случае параметров воздействия в рамках комбинированного анализа DREAM-6 " Арма В " и DREAMM-7 более высокий белантамб мафодотин Cavg был связан с более высокой вероятностью и более коротким сроком до класса ≥2 и ≥3 УЭФ (шкала KVA), ≥2 и ≥3 результатами обследования кукурузы, а также класса ≥2 и класс ≥3 (только более высокая вероятность) событий BCVA (масштаб KVA), более высокая вероятность ухудшения BCVA (определяемая дельта logMar ≥0,3 в лучшем глазу), а также более высокая вероятность задержек/перебоев с дозой. Только при анализе DREAM-7 воздействие цикла 1 не было связано с вероятностью или временем отнесения к классу ≥2 или ≥3 окулярного AE (класс CCAE) или вероятностью ухудшения BCVA до 20/50 или хуже в обоих глазах; цикл 1 cys-mcMAF C макс был связан с более высокой вероятностью ухудшения BCVA в одном глазу (до 20/50 или более). Ковариаты, включенные в окончательные модели для конечных точек, оцениваемых в совокупном ДREAM-6 Arm B и DREAM-7 анализы включали базисный подсчет тромбоцитов, который обратно увязывался с вероятностью класса ≥3 trombocytopenia и проживает в Европе, которая связана с более длительным сроком до класса ≥3 Хотя это следует толковать с осторожностью из-за небольшого размера выборки в других регионах. По сравнению со стандартными дозировками (DREAMM) -6 Рука В и ДРЕАММ -7 Вместе взятые), альтернативные графики дозирования (т.е. Q3W разделенные, Q6W , и S/D Q6W ; DREAMM -6 Только рука B) была связана с более коротким сроком до наступления класса ≥2 Результаты обследования кукурузы, но больше времени для оценки ≥3 Мероприятия БКАВ (оба масштаба КВА). График дозирования был b) не имеют существенной связи с какими-либо другими проанализированными конечными точками безопасности. Ковариаты, включенные в окончательные модели для конечных точек, оцениваемых только в DREAMM-7, представляли собой нижний базовый BCVA (наихудший глаз), который был связан с повышением вероятности ухудшения BCVA в одном глазу (до 20/50 или более) и нижний базовый BCVA (лучший глаз), что было связано с повышением вероятности ухудшения BCVA в обоих глазах (до 20/50 или более). Раса, географический регион (за исключением связи между проживанием в Европе и временем до первого класса ≥3 на основе результатов обследования кукурузы) и возрастная/возрастная категория не были в значительной степени связаны с каким-либо конечным показателем безопасности в - комбинированный анализ или только анализ DREAM-7. На рис. 2 A и B представлены комплексные анализы E-R между белантамбом мафодотином Cavg и клиническими ответными реакциями (≥общий ответ, ≥ VGPR, ≥CR и MRD негативность) и наиболее клинически значимыми конечными точками безопасности при окулярных явлениях (класс ≥3 окулярный AE, BCVA ухудшается в обоих глазах, класс ≥3 OEF). На рисунке 2А представлен графический обзор вероятностей различных клинических реакций вместе с циклом 1 белантамб мафодотин C avg. Хотя эта цифра не учитывает потенциальную путаницу между факторами болезней, которые могут повлиять на реакцию, как Как и воздействие, анализы E-R сделали это. Результаты анализа свидетельствуют о позитивной взаимосвязи между E-R и вероятностью объективной реакции (для комбинированного анализа DREAMM-7 и только DREAM-6 Arm B) и ≥VGPR. Хотя вероятность объективной реакции подошла к плато с тремя верхними квартилями воздействия белантамб мафодота, вероятность ≥VGPR была выше при более высоком воздействии белантамб мафодота. Статистически значимой связи между воздействием белантамаба мафодота в цикле 1 и вероятностью ≥CR или MRD негатива обнаружено не было, хотя была отмечена тенденция к некоторому увеличению вероятности этих конечных точек с более высоким уровнем экспозиции. Кривая эффективности E-R на вероятность ≥VGPR была накрыта кривыми безопасности E-R на вероятность класса ≥3 окулярных AE (CCAE), вероятность ухудшения BCVA до 20/50 или хуже в обоих глазах и вероятность класса ≥3 OEF (камера KVA) (рис. 2B). В диапазоне цикла 1 belantamab mafodotin Cavg вероятность реакции (≥VGPR) была выше, чем вероятность класса ≥3 окулярного AE (CCAE) и вероятность того, что BCVA ухудшится до 20/50 или еще хуже в обоих глазах. Существует очевидная положительная связь между циклом 1 белантамб mafodotin Cavg и вероятностью класса ≥3 OEF (кадра KVA). Рис. 2 Комплексный E-R анализ (DREAM-7). Belantamab mafodotin C avg соотношение с вероятностью клинической реакции (a) и окулярной безопасности на поверхности с вероятностью ≥VGPR (b). ADC Antibody- Drug Cambatte, AE негативное событие, BCVA наиболее корректированная зрительная акуальность, Cavg средняя концентрация, ≥CR полный ответ или лучше, CTCAE Общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, KVA кератопатия и визуальная акуратность, MRD минимальная остаточная болезнь, ≥OR объективная реакция или выше, Qqrtil, ≥VGPR очень хорошая частичная реакция или лучше. Рис. 2 Комплексный анализ E-R (DREAM-7). Belantamab mafodotin C avg связь с вероятностью клинической реакции (a) и Окулярная безопасность накрыта с вероятностью ≥VGPR (b). ADC Antibody- Drug Cambatte, AE негативное событие, BCVA наиболее корректированная зрительная акуальность, Cavg средняя концентрация, ≥CR полный ответ или лучше, CTCAE Общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, KVA кератопатия и визуальная акуратность, MRD минимальная остаточная болезнь, ≥OR объективная реакция или выше, Qqrtil, ≥VGPR очень хорошая частичная реакция или лучше. Основные предопределенные моделями показатели эффективности и безопасности для 1,9 мг/кг и 2,5 мг/кг доз белантамаба мафодотана приводятся в таблице 2. В целом снижение первоначальной дозы белантамаба мафодота с 2,5 мг/кг до 1,9 мг/кг привело к тому, что уменьшение на ≥VGPR на 14,9% и снижение вероятности класса ≥3 OEF на 14,3% без изменения вероятности ухудшения BCVA как в глазах, так и в классе ≥3 окулярного AE. Таблица 2 Вероятность (%) Доза Belantamab mafodotine доза 1,9 мг/кг 2,5 мг/кг ≥VGPR a 53,1 68,0 ≥CR b 34,7 34,7 Класс ≥3 окулярные AE (CCAE) b 32,2 32,2 BCVA ухудшается в обоих глазах до 20/50 или ниже b 37,9 37,9 °FF (KVA) ≥3 OEFs (KVA) a 61,5 75,8 AEs негативные явления, BCVA наилучшим образом скорректированная зрительная акустичность, Cvg средняя концентрация, ≥CR полный ответ или выше, CTCAE общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, KVAE Кератопатия и зрительная акумуляция, ОЭФ офтальмический анализ, фармакокинетика ПК, ≥VGPR очень хорошая частичная реакция или лучше. Цикл 1 belantamab mafodotin C avg для дозы 2,5 мг/кг (C avg: 7,8318 мкг/мл) был получен на основе постспециальной имитации с использованием окончательной модели PK. Цикл 1 белантамб мафодотин Cavg для дозы 1,9 мг/кг (C avg: 5,9522 мкг/мл) был рассчитан с использованием предположения о линейной пропорции. Предполагается, что у пациентов не было внематочной болезни, не было ранее лечения против CD38, и БЦВП для лучшего зрения равнялось нулю. ≥CR и сорт ≥3 окулярных AE (CCAE) использовали наблюдаемый коэффициент заболеваемости DREAM-7 со времени окончательного варианта Model - это нулевая модель. Комбинированный анализ DREAMM-6 Arm B и DREAMM-7. b DREAM-7 анализ: ≥CR и сорт ≥3 окулярные AE использовали коэффициент частотности DREAMM-7, поскольку конечная модель была нулевой моделью. Таблица 2 AEs contractives, BCVA с лучшей корректировкой визуальной акустии, Cavg средняя концентрация, ≥CR полный ответ или лучше, CTCAE Общие терминологические критерии для неблагоприятных явлений, KVA кератопатия и визуальная акуратность, OEF офтальмический анализ, PK фармакокинетика, ≥VGPR очень хорошая частичная реакция или лучше. Цикл 1 белантамб мафодотин Cavg для дозы 2,5 мг/кг (C avg: 7,8318 мкг/мл) :: от постспециальной имитации с использованием окончательной модели PK. Цикл 1 Belantamab mafodotin C avg для 1.9 мг/кг дозы (C avg: 5.9522 Мкг/мл) было рассчитано с использованием предположения о линейной пропорции. Предполагалось, что у пациентов нет внематочной болезни, не было предыдущей анти-- CD38 и BCVA для лучшего зрения, равного нулю. ≥CR и сорт ≥3 Окулярные AE (CTCAE) использовали наблюдаемый DREAMM -7 Коэффициент частотности со времени окончательной модели является нулевой моделью. -6 Рука В и ДРЕАММ -7 Анализ b/ -7 анализ: ≥CR и сорт ≥3 Окулярные АЭ, использованные ДРЕММ -7 С тех пор, как была разработана окончательная модель, коэффициент заболеваемости был нулевым. Вероятность (%) Доза мафодотина
1.9 mg/kg | 2.5 mg/kg
≥VGPR a | 53.1 | 68.0
≥CR b | 34.7 | 34.7 Класс должности ≥3 Окулярные АЭ (КТСАЭ) b 32.2 | 32.2 Ухудшение состояния БКВА в обоих взглядах 20 / 50 или хуже b 37.9 | 37.9 Класс должности ≥3 OEFs (KVA) a | 61.5 | 75.8 В настоящем исследовании говорится о взаимосвязи между циклом белантамб мафодотина 1 Показатели воздействия наркотических средств (дозы от 1.9 to 3.4 мг/кг) и конечных точек эффективности/безопасности у пациентов с RRMM, которые получили по крайней мере одну предыдущую линию антимиеломной терапии и прошли лечение BVd в DREAMM -6 Рука В и ДРЕАММ -7 - учёба. Результаты этого исследования позволяют получить более полный анализ по Э-Р белантамб мафодотина RRMM, о чем ранее сообщалось у пациентов в более поздних LOT, и представляет собой первый объединенный E-R анализ белантамб мафодотина в сочетании с бортезомибами и дексаметазоном [13]. Результаты этих комплексных анализов E-R подтверждают, что белантамб мафодотин с начальной дозой 2,5 мг/кг приводит к более глубокому и более быстрому клиническому реагированию без существенного увеличения риска ключевых событий в области безопасности (окальные АЭ, отнесенные ЦТИКАЕ, BCVA изменяется до 20/50 или хуже в одном или обоих глазах, и сорт ≥3 тромбоцитопенсии). В то время как более высокое воздействие белантамаба мафодота было связано с повышением вероятности и ранним началом оценки ≥3 УЭФ, отнесенных к категории KVA Для пациентов более значимыми с точки зрения клинического воздействия считаются окулярные ПВ, отнесенные ЦТИКАЕ и БКАВ к 20/50 или, что хуже, для обоих глаз. В целом окулярные явления поддаются регулированию с модификацией доз (задержки или сокращения доз), что позволяет пациентам продолжать лечение [5]. Многовариативные модели предсказывали, что снижение первоначальной дозы белантамб мафодота с 2,5 мг/кг до 1,9 мг/кг приведет к снижению вероятности ≥VGPR и не приведет к сокращению ≥CR; вероятность отнесения к классу ≥3 УЭФ (масштаб KVA) снизилась при более низкой дозе, однако вероятность изменения окулярных ПВ (класс CCAE) и BCVA изменяется до 20/50 или хуже в обоих глазах. не уменьшился. Это свидетельствует о том, что у пациентов с RRMM первоначальная доза белантамаба мафодота, составляющая 2,5 мг/кг, дает относительно более высокую отдачу, при этом дополнительный риск безопасности практически отсутствует, по сравнению с первоначальной дозой 1,9 мг/кг. Несколько ковариантов были связаны с конечными точками эффективности цикла 1 белантамб мафодотина, включая предшествовавшее противоCD38 лечение (сокращение PFS, сокращение DOR и низкая вероятность ≥VGPR и ≥CR), внематочное заболевание (сокращение PFS и низкая вероятность общей реакции и ≥VGPR) и более высокий базовый IgG (низкая вероятность ≥CR). Поскольку более высокие базовые показатели ИгГ и внематочные заболевания являются известными прогнозными факторами , что свидетельствует о более высоком уровне заболеваемости ММ [14, 15], можно ожидать более низкой эффективности у пациентов с этими характеристиками; вместе с тем факторы, связанные с нагрузкой на заболевания (включая ИГГ), были продемонстрированы как влияющие на расчистку АДЦ, что ведет к снижению степени воздействия и потенциальному смешению анализа Э-Р [13, 14, 16]. Важно отметить, что уровни IgG в этом анализе были основаны на общих уровнях IgG, а не на подтипе IgG mieloma, тем самым ограничивая клиническую применимость этого вывода. Следует также с осторожностью интерпретировать связь между конечными точками эффективности белантамб-мафодотин цикла 1 и предварительной антиCD38-реакцией; как и большинство пациентов ( 61 of 64 ), которые сообщали о том, что CD38 Лечение проводилось в ДРЕММ -6 Исследование "Арм Б". В отношении цикла 1 belantamab mafodit конечных точек безопасности, ни один ковариат не был связан с вероятностью или временем отнесения к классу ≥2 или класс ≥3 Окулярные пятна. К числу сильных сторон этого анализа относится то, что в нем имеется большое число пациентов, состоящих из объединенных групп населения в результате двух клинических исследований (один а/ фаза III ) с аналогичными популяциями пациентов, оценки исследований и совпадение сроков; это позволило внедрить широкий спектр дозирующих графиков/режимов, что позволило провести надежный анализ ER. Включение уровней множественных доз для belantamab mafodotin обеспечил дополнительную силу анализа, поскольку использование одного уровня дозы может привести к потенциальному смешению соотношения E-R [17]. В ходе этого анализа были изучены связанные с циклом 1 параметры воздействия белантамб мафодота и их связь с факторами безопасности и ответными мерами, большинство из которых, как было установлено, происходит в течение первых трех циклов обработки [5, 18, 19]. Клинические данные свидетельствуют о том, что эффективность белантамб мафодотина (включая ПФС) сохраняется, несмотря на сокращение и задержки доз, снижение риска последующих доз воздействия на ПФС и глубину реакции [19]. Использование показателей воздействия цикла 1 Смягчает смешанные переменные, которые могут быть вызваны зависящими от времени расчисткой, и уменьшает отклонения от изменений доз или аккумулирования воздействия после первой дозы белантамб мафодотина [14 , 20 ] и является еще одним преимуществом анализа. Несмотря на наличие других показателей воздействия (таких, как временны́й авг), они не были отобраны, поскольку, как было доказано, они приводят к необъективным оценкам. C avg в течение первого цикла по-прежнему является рекомендуемым показателем воздействия для анализа E-R, особенно в тех случаях, когда ПК какого-либо наркотика ассоциируется с факторами заболеваний [21, 22]. В ходе будущего анализа более сложные методы моделирования, учет всего времени воздействия и оценки эффективности/безопасности могут привести к более четкому выявлению основополагающей взаимосвязи между Э-Р, хотя для этого потребуются также дополнительные допущения относительно адекватности параметрических моделей, используемых для описания временных интервалов. Хотя сочетание данных, полученных в результате двух отдельных исследований, может иметь ограничения, связанные с различиями в популяциях пациентов и схемах исследований, между исследованиями, включенными в настоящий анализ, за исключением предыдущих исследований по борьбе с CD38, не было никаких клинически значимых различий в демографических характеристиках пациентов и характеристиках заболеваний в группах ПК. лечения. В целом популяция пациентов достаточно широко представляла популяцию пациентов с RRMM, хотя чернокожие пациенты были представлены недостаточно; сообщается, что это часто наблюдается в исследованиях у пациентов с MM [23, 24]. Данные о рефрактерности к терапии анти-CD38 в любом из исследований могли бы иметь важное значение; однако ожидаемое число пациентов, рефрактерных к анти-CD38, предполагалось слишком малым для оценки в анализах E-R.
Анализ комбинированной схемы BVd не позволял определить зависимость E-R для одного белантамаба мафодотина, поскольку на результаты анализов влияли другие Лечение включено в режим. В будущем воздействие комбинированного режима может быть дополнительно оценено в ходе метаанализа имеющихся данных E-R с учетом различий в состоянии болезни пациентов в каждом из комплексов испытаний DREAMM. В заключение следует отметить, что представленные здесь результаты анализа E-R подтверждают результаты предыдущих исследований и свидетельствуют о том, что более высокие дозы белантамб мафодота связаны с более высокой вероятностью клинической реакции и более высоким риском возникновения УЭФ, но не с более клинически значимыми параметрами безопасности классов ≥2/ ≥3 окулярных АЭ (на каждый класс ЦСТИПЭ) или BCVA, которые ухудшаются до 20/50 или ниже. в обоих глазах. Первоначальная доза белантамаба мафодотина в 2,5 мг/кг, использованная в исследовании DREAMM-7, оптимизирует эффективность и терпимость по сравнению с 1,9 мг/кг дозы, которая была связана с снижением эффективности без существенного сокращения ПВ. В целом BVd представляет собой потенциальный стандарт ухода с высокой эффективностью [5], управляемой безопасностью и удобным графиком дозирования Q3W для пациентов с RRMM во второй линии и за ее пределами. Дополнительная информация Дополнительная записка издателя " Спрингер природа " остается нейтральной в том, что касается юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональных документах Связи. В онлайновом варианте содержатся дополнительные материалы по адресу: 10.1038/s41416-026-03437-7. Авторы хотели бы выразить признательность пациентам, следователям и учебным группам, участвовавшим в исследованиях DREAM-6 Arm B и DREAM-7. Редакторская поддержка (в форме помощи в письменной форме, включая подготовку проекта рукописи под руководством и руководством авторов, обобщение и включение комментариев авторов по каждому проекту, составление таблиц и цифр, грамматическое редактирование и подбор справочных материалов) была оказана Эйтне Магуайре, докторской диссертации, и Элизабет Уолсби, докторской диссертации, КСКП, в Фишаваке Компания " Индисия лтд " , являющаяся частью компании " Авалере Здоровье " , финансировалась компанией " ГК. Проект и проект исследования: все авторы; приобретение данных: GFB, FC, XC, LE, RK, NP; анализ данных: TP, FC; интерпретация данных: TP, GFB, AM, SRG, FC, XC; рукопись: все авторы; пересмотр и утверждение рукописей: все авторы. Исследования по вопросам финансирования 207503 и 207497, а также анализы, представленные в настоящем документе, финансировались ГСК. Технология связи с наркотиками лицензирована компанией " Сиген инк. " ; моноколональные антитела производятся с использованием технологии POTELLIGENT, лицензированной компанией " БиоВа " . Доступность данных ГСК позволяет получить анонимные данные отдельных участников и связанные с ними документы, полученные от - проведение клинических исследований по оценке лекарств после утверждения предложений, представленных: https://www.gsk-studyregister.com/en/ . Для получения доступа к данным по другим видам исследований, проводимых под эгидой ГСК, по документам исследований, не содержащим данных об уровне пациентов, и к клиническим исследованиям, не включенным в перечень, просьба представить запрос через веб-сайт. Конкурирующие интересы TP, GFB, AM, SRG, FC, XC, LE, RV и NP являются сотрудниками и хранителями финансовых акций в GSK. Утверждение этики и согласие на участие -6 И СВОБОДЫ -7 институциональных наблюдательных советов или независимого комитета по вопросам этики в каждом участвующем месте (подробная информация представлена ранее [5, 25]). Судебные процессы проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией и руководящими принципами надлежащей клинической практики. Пациенты получили подписанное, осознанное согласие. Согласие на опубликование не применяется.
Список литературы (на языке оригинала)
References
1. Montes de Oca R Alavi AS Vitali N Bhattacharya S Blackwell C Patel K Belantamab mafodotin (GSK2857916) drives immunogenic cell death and immune-mediated antitumor responses in vivo Mol Cancer Ther 2021 20 1941 55 10.1158/1535-7163.MCT-21-0035 34253590 PMC9398105 Montes de Oca R, Alavi AS, Vitali N, Bhattacharya S, Blackwell C, Patel K, et al. Belantamab mafodotin (GSK2857916) drives immunogenic cell death and immune-mediated antitumor responses in vivo. Mol Cancer Ther. 2021;20:1941–55. 34253590 10.1158/1535-7163.MCT-21-0035 PMC9398105
2. Tai YT Anderson KC Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma Immunotherapy 2015 7 1187 99 10.2217/imt.15.77 26370838 PMC4976846 Tai YT, Anderson KC. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 2015;7:1187–99. 26370838 10.2217/imt.15.77 PMC4976846
3. ClinicalTrials.gov. To Evaluate Safety, Tolerability, and Clinical Activity of the Antibody-drug Conjugate, GSK2857916 Administered in Combination With Lenalidomide Plus Dexamethasone (Arm A), or in Combination With Bortezomib Plus Dexamethasone (Arm B) in Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) (DREAMM 6). https://clinicaltrials.gov/study/NCT03544281?term=NCT03544281&rank=1 . Accessed 2025.
4. ClinicalTrials.gov. Evaluation of Efficacy and Safety of Belantamab Mafodotin, Bortezomib and Dexamethasone Versus Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone in Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (DREAMM 7). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04246047?term=DREAMM-7%20&rank=1 . Accessed 2025.
5. Hungria V Robak P Hus M Zherebtsova V Ward C Ho PJ Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma N Engl J Med 2024 391 393 407 10.1056/NEJMoa2405090 38828933 Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al. Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2024;391:393–407. 38828933 10.1056/NEJMoa2405090
6. Hungria V Robak P Hus M Zherebtsova V Ward C Ho PJ Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial Lancet Oncol 2025 26 1067 80 10.1016/S1470-2045(25)00330-4 40680754 Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26:1067–80. 40680754 10.1016/S1470-2045(25)00330-4
7. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved by UK MHRA in relapsed/refractory multiple myeloma. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-by-uk-mhra-in-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ Accessed 2025.
8. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in Japan for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-japan/ . Accessed 2025.
9. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in Canada for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma 2025 [updated July 23, 2025. Available from: https://ca.gsk.com/en-ca/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-canada-for-the-treatment-of-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ .
10. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in EU for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma 2025 [updated July 24, 2025. Available from: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-eu-for-treatment-of-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ .
11. Wahab A Rafae A Mushtaq K Masood A Ehsan H Khakwani M Ocular Toxicity of Belantamab Mafodotin, an Oncological Perspective of Management in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Front Oncol 2021 11 678634 10.3389/fonc.2021.678634 34046363 PMC8148346 Wahab A, Rafae A, Mushtaq K, Masood A, Ehsan H, Khakwani M, et al. Ocular Toxicity of Belantamab Mafodotin, an Oncological Perspective of Management in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Front Oncol. 2021;11:678634. 34046363 10.3389/fonc.2021.678634 PMC8148346
12. Donaghy H Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody-drug conjugates MAbs 2016 8 659 71 10.1080/19420862.2016.1156829 27045800 PMC4966843 Donaghy H. Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody-drug conjugates. MAbs. 2016;8:659–71. 27045800 10.1080/19420862.2016.1156829 PMC4966843
13. Ferron-Brady G Rathi C Collins J Struemper H Opalinska J Visser S Exposure-response analyses for therapeutic dose selection of belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Clin Pharmacol Ther 2021 110 1282 92 10.1002/cpt.2409 34468979 PMC9293327 Ferron-Brady G, Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Visser S, et al. Exposure-response analyses for therapeutic dose selection of belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Clin Pharmacol Ther. 2021;110:1282–92. 34468979 10.1002/cpt.2409 PMC9293327
14. Papathanasiou T Kaullen J Polireddy K Chen X Ho YL Taylor A Population pharmacokinetics for belantamab mafodotin monotherapy and combination therapies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Clin Pharmacokinet 2025 64 925 42 10.1007/s40262-025-01508-1 40447948 PMC12159098 Papathanasiou T, Kaullen J, Polireddy K, Chen X, Ho YL, Taylor A, et al. Population pharmacokinetics for belantamab mafodotin monotherapy and combination therapies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Clin Pharmacokinet. 2025;64:925–42. 40447948 10.1007/s40262-025-01508-1 PMC12159098
15. Usmani SZ Heuck C Mitchell A Szymonifka J Nair B Hoering A Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents Haematologica 2012 97 1761 7 10.3324/haematol.2012.065698 22689675 PMC3487453 Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, Szymonifka J, Nair B, Hoering A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97:1761–7. 22689675 10.3324/haematol.2012.065698 PMC3487453
16. Rathi C Collins J Struemper H Opalinska J Jewell RC Ferron-Brady G Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2021 10 851 63 10.1002/psp4.12660 34076364 PMC8376139 Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Jewell RC, Ferron-Brady G. Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10:851–63. 34076364 10.1002/psp4.12660 PMC8376139
17. Kawakatsu S Bruno R Kågedal M Li C Girish S Joshi A Confounding factors in exposure–response analyses and mitigation strategies for monoclonal antibodies in oncology Br J Clin Pharmacol 2021 87 2493 501 10.1111/bcp.14662 33217012 Kawakatsu S, Bruno R, Kågedal M, Li C, Girish S, Joshi A, et al. Confounding factors in exposure–response analyses and mitigation strategies for monoclonal antibodies in oncology. Br J Clin Pharmacol. 2021;87:2493–501. 33217012 10.1111/bcp.14662
18. Nooka AK Cohen AD Lee HC Badros A Suvannasankha A Callander N Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Final analysis of the DREAMM-2 trial Cancer 2023 129 3746 60 10.1002/cncr.34987 37622738 PMC11055177 Nooka AK, Cohen AD, Lee HC, Badros A, Suvannasankha A, Callander N, et al. Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Final analysis of the DREAMM-2 trial. Cancer. 2023;129:3746–60. 37622738 10.1002/cncr.34987 PMC11055177
19. Mateos MV Trudel S Quach H Robak P Beksac M Pour L Modification of belantamab mafodotin dosing to balance efficacy and tolerability in the DREAMM-7 and DREAMM-8 trials Blood Adv 2025 9 5708 19 10.1182/bloodadvances.2025016949 40763276 PMC12657289 Mateos MV, Trudel S, Quach H, Robak P, Beksac M, Pour L, et al. Modification of belantamab mafodotin dosing to balance efficacy and tolerability in the DREAMM-7 and DREAMM-8 trials. Blood Adv. 2025;9:5708–19. 40763276 10.1182/bloodadvances.2025016949 PMC12657289
20. Yin X Xiong Y Bi Y Wei X Zhao H Fletcher EP Evaluation and mitigation of time-dependent confounding effects in conventional exposure-response analyses for oncology drugs CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2025 14 2118 27 10.1002/psp4.70119 40999649 PMC12706399 Yin X, Xiong Y, Bi Y, Wei X, Zhao H, Fletcher EP, et al. Evaluation and mitigation of time-dependent confounding effects in conventional exposure-response analyses for oncology drugs. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025;14:2118–27. 40999649 10.1002/psp4.70119 PMC12706399
21. Wiens MR French JL Rogers JA Confounded exposure metrics CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2024 13 187 91 10.1002/psp4.13074 37984457 PMC10864924 Wiens MR, French JL, Rogers JA. Confounded exposure metrics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13:187–91. 37984457 10.1002/psp4.13074 PMC10864924
22. Dai HI Vugmeyster Y Mangal N Characterizing exposure-response relationship for therapeutic monoclonal antibodies in immuno-oncology and beyond: challenges, perspectives, and prospects Clin Pharmacol Ther 2020 108 1156 70 10.1002/cpt.1953 32557643 PMC7689749 Dai HI, Vugmeyster Y, Mangal N. Characterizing exposure-response relationship for therapeutic monoclonal antibodies in immuno-oncology and beyond: challenges, perspectives, and prospects. Clin Pharmacol Ther. 2020;108:1156–70. 32557643 10.1002/cpt.1953 PMC7689749
23. Fahmawi S Schinke C Thanendrarajan S Zangari M Shaughnessy JD Jr Zhan F Under-representation of black patients with multiple myeloma in studies supporting International Myeloma Working Group guidelines J Cancer Policy 2023 37 100433 10.1016/j.jcpo.2023.100433 37468042 Fahmawi S, Schinke C, Thanendrarajan S, Zangari M, Shaughnessy JD Jr, Zhan F, et al. Under-representation of black patients with multiple myeloma in studies supporting International Myeloma Working Group guidelines. J Cancer Policy. 2023;37:100433. 37468042 10.1016/j.jcpo.2023.100433
24. Padala SA Barsouk A Barsouk A Rawla P Vakiti A Kolhe R Epidemiology, staging, and management of multiple myeloma Med Sci (Basel) 2021 9 3 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784 Padala SA, Barsouk A, Barsouk A, Rawla P, Vakiti A, Kolhe R, et al. Epidemiology, staging, and management of multiple myeloma. Med Sci (Basel). 2021;9:3. 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784
25. Popat R Augustson B Gironella M Lee C Cannell P Patel N Results from Arm A of Phase 1/2 DREAMM-6 trial: belantamab mafodotin with lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Blood Cancer J 2024 14 184 10.1038/s41408-024-01155-y 39433730 PMC11494064 Popat R, Augustson B, Gironella M, Lee C, Cannell P, Patel N, et al. Results from Arm A of Phase 1/2 DREAMM-6 trial: belantamab mafodotin with lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2024;14:184. 39433730 10.1038/s41408-024-01155-y PMC11494064
26. Nooka AK Stockerl-Goldstein K Quach H Forbes A Mateos M-V Khot A DREAMM-6: Safety and tolerability of belantamab mafodotin in combination with bortezomib/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) J Clin Oncol 2020 38 8502 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8502 Nooka AK, Stockerl-Goldstein K, Quach H, Forbes A, Mateos M-V, Khot A, et al. DREAMM-6: Safety and tolerability of belantamab mafodotin in combination with bortezomib/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol. 2020;38:8502.
27. Popat R Nooka A Stockerl-Goldstein K Abonour R Ramaekers R Khot A DREAMM-6: safety, tolerability and clinical activity of belantamab mafodotin (Belamaf) in combination with bortezomib/dexamethasone (BorDex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) Blood 2020 136 19 20 10.1182/blood-2020-139332 Popat R, Nooka A, Stockerl-Goldstein K, Abonour R, Ramaekers R, Khot A, et al. DREAMM-6: safety, tolerability and clinical activity of belantamab mafodotin (Belamaf) in combination with bortezomib/dexamethasone (BorDex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2020;136:19–20.
Полный текст источника
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Introduction
Belantamab mafodotin is an antibody-drug conjugate (ADC) that binds to B-cell maturation antigen (BCMA) [ 1 ], which is expressed by multiple myeloma (MM) tumor plasma cells [ 1 , 2 ]. Belantamab mafodotin is composed of an afucosylated humanized anti-BCMA immunoglobulin G1 (IgG1) monoclonal antibody conjugated to the microtubule inhibitor monomethyl auristatin F via a protease-resistant maleimidocaproyl linker (cys-mcMMAF) [ 1 ], and is being evaluated in combination with standards of care in several ongoing clinical studies of MM. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone (BVd) is under investigation in Arm B of the phase I/II, open-label DREAMM-6 ( NCT03544281 ) study evaluating the safety, tolerability, and clinical activity of BVd at multiple dosing regimens in patients following at least 1 prior line of therapy (LOT) [ 3 ]. Additionally, the multicenter, open-label, randomized phase III DREAMM-7 ( NCT04246047 ) study is evaluating BVd in patients with relapsed/refractory MM (RRMM) in their second LOT or later [ 4 ]. Interim analyses of data from DREAMM-7 have shown that, compared with daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) therapy, treatment with BVd resulted in a significant benefit in progression-free survival (PFS) and overall survival (medians not reached in either arm; hazard ratio (HR) 0.58 [95% confidence interval (CI) 0.43–0.79], P = 0.00023) [ 5 , 6 ]. Based on these findings, BVd has been approved in the United Kingdom, Japan, the EU, and Canada for the treatment of patients with RRMM who have received at least 1 prior LOT [ 7 – 10 ].
Despite these promising preliminary findings, it is important to note that ocular adverse events (AEs) have previously been reported in patients treated with belantamab mafodotin and appear to be a class effect of MMAF-containing ADCs [ 11 , 12 ]. The Keratopathy and Visual Acuity (KVA) scale incorporates both ophthalmic exam findings and changes in best-corrected visual acuity (BCVA) into a single scale which has been used to manage these events through changes in dose and/or extension of the dosing interval. A previous exposure-response (E-R) analysis has indicated that both efficacy and safety, including ocular AEs, may be associated with Cycle 1 belantamab mafodotin exposure [ 13 ]. However, the analysis evaluated belantamab mafodotin monotherapy in patients with RRMM at later LOTs, and there remains a need to characterize these relationships in combination regimens in patients with RRMM who have received at least 1 prior LOT to properly inform dosing choices.
The aim of the E-R analyses was to confirm that the starting dose of belantamab mafodotin used in the BVd regimen of the DREAMM-7 study was appropriate for maximizing efficacy while keeping AEs at acceptable levels. More specifically, the E-R analyses aimed to delineate the relationship between belantamab mafodotin and/or cys-mcMMAF payload exposures and efficacy/safety outcomes across range of doses (1.9 to 3.4 mg/kg) and schedules in BVd-treated patients enrolled in DREAMM-6 (Arm B only) and DREAMM-7, while also identifying and evaluating other covariates of interest.
Methods
Study designs, treatment regimens, and patient populations
DREAMM-6 (Arm B), a phase I/II dose-escalation and expansion study, investigated multiple dosing regimens of BVd in patients with RRMM who had at least one prior LOT as described in the Supplement . The belantamab mafodotin treatment doses/schedules (all administered by intravenous infusion) were: 3.4 mg/kg every 21-day cycle, i.e., every 3 weeks (3.4 mg/kg Q3W); 1.7 mg/kg on Day 1 Q3W and 1.7 mg/kg on Day 8 Q3W (3.4 mg/kg split Q3W); 2.5 mg/kg every 21-day cycle (2.5 mg/kg Q3W); 2.5 mg/kg on alternate 21-day cycles, i.e., every 6 weeks, e.g., Cycle 1, 3, 5, 7 (2.5 mg/kg Q6W); 2.5 mg/kg in Cycle 1 then 1.9 mg/kg Q6W starting with Cycle 3 (2.5 mg/kg S/D to 1.9 Q6W); 1.25 mg/kg on Day 1 Q3W and 1.25 mg/kg on Day 8 Q3W (2.5 mg/kg split Q3W); 1.9 mg/kg every 21-day cycle (1.9 mg/kg Q3W) and 1.9 mg/kg on alternate 21-day cycles (1.9 mg/kg Q6W). After 8 cycles of combination therapy, belantamab mafodotin monotherapy was continued until disease progression, death, unacceptable toxicity, patient withdrawal, or end of study [ 3 ].
DREAMM-7, an ongoing phase III study, is investigating BVd versus DVd in patients with a confirmed diagnosis of MM who had previously been treated with at least one LOT and had documented disease progression [ 5 ]. In the BVd group, belantamab mafodotin is administered by intravenous infusion at a dose of 2.5 mg/kg on Day 1 every 21-day cycle. After 8 cycles of combination therapy, belantamab mafodotin monotherapy is continued until disease progression, death, unacceptable toxicity, patient withdrawal, or end of study [ 4 , 5 ].
Additional inclusion and exclusion criteria for DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 are presented in the Supplement .
E-R analyses
E-R analyses (i.e., statistical analysis of the relationship between response and pharmacokinetic [PK] measures of drug exposure) were performed using Cycle 1 exposure measures for belantamab mafodotin and cys-mcMMAF (safety E-R analyses only), which were derived from individual post hoc estimates obtained from the population PK analyses of DREAMM-6 Arm B (described in the Supplement ) and DREAMM-7 [ 14 ]. Patients who received BVd in DREAMM-6 Arm B or DREAMM-7 were included in exposure-safety analyses if they received at least one dose of belantamab mafodotin and had a measurable PK sample available. Patients were included in the exposure-efficacy analyses population if, in addition to the above, they had measurable disease at baseline.
For belantamab mafodotin, exposure measures included: (i) maximum plasma concentration (C max ) after the first dose; (ii) plasma concentration at the end of the first cycle (Day 21); and (iii) average plasma concentration (C avg ) over the first cycle (21 days), with a focus on C avg as the main determinant of exposure. For cys-mcMMAF (used in the safety E-R analyses only), C max after the first dose and C avg over the first cycle were derived.
Endpoints for efficacy analyses
Efficacy E-R analyses were performed using the following endpoints: (i) PFS, defined as the time from date of randomization until the earliest date of confirmed disease progression (PD) or death due to any cause; (ii) duration of response (DOR), defined as the time from first documented evidence of a partial response (PR) or better until PD or death due to any cause; (iii) the probability of response, assessed by International Myeloma Working Group criteria including the probability of overall response, probability of a very good PR or better ( ≥VGPR), probability of a complete response or better ( ≥CR), and the probability of minimal residual disease (MRD) negativity for patients with ≥CR (DREAMM-7 only; unavailable for DREAMM-6 Arm B); and (iv) time to response (TTR), defined as the time between the date of randomization and the first documented evidence of response (PR or better; ≥PR) among patients who achieved a confirmed ≥PR.
Endpoints considered for safety analyses
Ocular endpoints considered for safety E-R analyses are referred to as ocular AEs if they were assessed per the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), and as ophthalmic exam findings (OEFs; i.e, corneal exam findings and BCVA changes) if they were assessed per the KVA scale. These included: (i) the probability of any grade ≥2 or grade ≥3 ocular AEs by CTCAE (DREAMM-7 only, due to differing reporting criteria [keratopathy included in reporting for DREAMM-6 Arm B]); (ii) the time to first grade ≥2 or grade ≥3 ocular AE (CTCAE version 4.03; DREAMM-7 only), (iii) the probability of any grade ≥2 or grade ≥3 OEFs, assessed using the KVA scale (overall, corneal exam findings, BCVA change); (iv) the time to first grade ≥2 or grade ≥3 OEFs (KVA scale); (v) the probability of worsening BCVA, defined as a ≥ 0.3-point change in the logarithm of the minimum angle of resolution (logMar) for the better-seeing eye; and (vi) worsening of BCVA on one eye or both eyes to 20/50 or worse regardless of BCVA at baseline (DREAMM-7 only; data unavailable for DREAMM-6 Arm B).
Additional safety endpoints that were considered for the E-R analysis (dependent on their incidence) included the probability of: (i) infusion-related reactions (IRRs; a hybrid term for various AEs of special interest [AESI] that occurred within 24 hours of infusion and led to dose modifications or discontinuation); (ii) grade ≥3 thrombocytopenia (assessed using clinical laboratory data); (iii) grade 3–4 treatment-emergent AEs (TEAEs); (iv) fatal serious AEs (SAEs); and (v) dose modifications due to TEAEs (either dose discontinuations, dose reductions, or dose delays/interruptions).
Efficacy and safety endpoints with an incidence of ≤10% or ≥90% (where applicable) were not included in the E-R analyses.
Statistical analyses
Time-to-event endpoints were visualized using Kaplan–Meier methodology stratified by exposure quartiles, and their relationship to belantamab mafodotin/cys-mcMMAF exposure was characterized using Cox proportional hazards modeling. The relationship between exposure and other endpoints (probability of occurrence, e.g., ocular AE) was characterized using logistic regression modeling.
For these models, covariates of interest included patient demographics (including geographical region), clinical characteristics, disease-related factors, presence of ocular conditions at baseline (i.e., dry eye, keratopathy, BCVA in better and worse eyes), thrombocytopenia, and planned dosing schedule (Supplementary Table 1 ). Covariate analyses were performed using stepwise forward addition and backward elimination for all modeling analyses (Cox proportional and logistic regression). During this process, individual covariates were first included in the model (univariate analysis) and those that showed significance at an α of 0.01 (corresponding to a reduction in the objective function value [OFV] of ≥6.64 for 1 degree of freedom) were included in the subsequent stepwise addition. This iterative process involved adding the most significant covariate into the model first, using this model to identify the next (most significant) candidate out of the remaining covariates, adding this into the model, and continuing this process until all significant covariates had been identified and included. However, for exposure covariates only the most significant (at the step where it is added to the model) was included.
After the full model was defined, the significance of each covariate was tested by removal (one at a time) from the full model (backward elimination). A covariate was retained in the model if it was significant at the 0.001 level (corresponding to an increase in the OFV of >10.83 points, upon removal, for 1 degree of freedom). The elimination steps were repeated until all non-significant covariates were excluded, and the final model defined. However, non-significant covariates could be retained in the final model if there was a strong pharmacological or physiological rationale for inclusion. In addition, if an endpoint included a belantamab mafodotin Cycle 1 exposure measure other than ADC C avg in the final model, an alternative model replacing the exposure measure with ADC C avg was also generated to allow model comparison across endpoints. If the alternative model using ADC C avg provided a similar fit to the data as the model using a different exposure parameter, ADC C avg superseded the other parameter.
All E-R analyses and post-processing of results were performed using R (version 4.1.3 or higher). Integrated E-R analysis plots were generated for visual clinical benefit-risk assessment using efficacy data from DREAMM-7. The integrated analyses focused on the confirmatory phase III trial data from DREAMM-7 due to the availability of data relating to relevant AEs (BCVA worsening to 20/50 or worse, grade ≥3 ocular AE per CTCAE and grade ≥3 OEFs). For calculation of odds ratios (ORs) or HRs for endpoints in the E-R analysis, a typical patient was defined as a 65-year-old male weighing 75 kg (body mass index 27 kg/m 2 ), with mild renal impairment (estimated glomerular filtration rate of 70 mL/min), and normal liver function (alanine and aspartate aminotransferase levels of 20 IU/L, total bilirubin 0.4 mg/dL), with median baseline levels of soluble BCMA, IgG, and albumin of 50 ng/mL, 15 g/L, and 40 g/L, respectively. Changes from the typical exposure and covariate values that were used to compute ORs and HRs are described in the Supplementary Methods . For two-level categorical covariates, the OR corresponding to the flag being true (i.e., delta=1) is reported. For multi-level categorical covariates, the OR corresponding to the specified level compared with the most usual level in the dataset is reported.
Additional details on statistical modeling, stepwise covariate selection, representative R implementation, and computational environment are available in the Supplementary Methods .
Results
Patient population
Overall, 349 patients treated with BVd were included in the E-R analyses: 107 from DREAMM-6 (Arm B: 3.4 mg/kg Q3W n = 16; 3.4 mg/kg split Q3W n = 12; 2.5 mg/kg Q3W n = 18; 2.5 mg/kg Q6W n = 12; 2.5 mg/kg S/D to 1.9 Q6W n = 12; 2.5 mg/kg split Q3W n = 13; 1.9 mg/kg Q3W n = 12, and 1.9 mg/kg Q6W n = 12) and 242 from DREAMM-7. Patient demographics and disease characteristics are presented in Table 1 . In brief, the majority of patients were ≥65 years of age (53.0%), male (56.4%), White (85.7%), had stage II or III disease (55.0%) and had a ‘standard’ cytogenetic risk profile (73.9%). A total of 159 patients (45.6%) resided in Europe. Table 1 Baseline demographics and covariates Overall (N = 349) DREAMM-6 Arm B[ 3 , 26 , 27 ] (n = 107) DREAMM-7 (n = 242) Age group (years), n (%) <65 164 (47.0) 43 (40.2) 121 (50.0) 65– <75 129 (37.0) 45 (42.1) 84 (34.7) ≥75 56 (16.0) 19 (17.8) 37 (15.3) Age (years) Mean (SD) 64.5 (9.4) 64.8 (9.1) 64.4 (9.5) Median (range) 65.0 (32.0–86.0) 66.0 (32.0–83.0) 64.5 (34.0–86.0) Baseline body weight (kg) Mean (SD) 77.9 (17.8) 81.4 (19.9) 76.3 (16.6) Median (range) 75.7 (43.7–170) 79.1 (46.5–170) 73.6 (43.7–133) Baseline body mass index (kg/m²) Median (range) 27.1 (18.6–47.5) 26.8 (19.3–47.0) 27.1 (18.6–47.5) Sex, n (%) Male 197 (56.4) 69 (64.5) 128 (52.9) Female 152 (43.6) 38 (35.5) 114 (47.1) Race, n (%) White 299 (85.7) 93 (86.9) 206 (85.1) Black or African American 17 (4.9) 9 (8.4) 8 (3.3) Asian 32 (9.2) 4 (3.7) 28 (11.6) Native Hawaiian or other Pacific islander 1 (0.3) 1 (0.9) 0 Region, n (%) Europe 159 (45.6) 33 (30.8) 126 (52.1) North America 32 (9.2) 22 (20.6) 10 (4.1) North East Asia 26 (7.4) 0 26 (10.7) Rest of the world 132 (38.0) 52 (48.6) 80 (33.1) MyelomaIg, n (%) IgA 78 (22.3) 23 (21.5) 55 (22.7) IgG 266 (76.2) 82 (76.6) 184 (76.0) IgM 2 (0.6) 1 (0.9) 1 (0.4) Other 3 (0.9) 1 (0.9) 2 (0.8) Revised International Staging System at screening, n (%) I 155 (44.4) 53 (49.5) 102 (42.1) II 167 (47.9) 37 (34.6) 130 (53.7) III 25 (7.2) 17 (15.9) 8 (3.3) Unknown 2 (0.6) 0 2 (0.8) Baseline ECOG, n (%) 0 174 (49.9) 53 (49.5) 121 (50.0) 1 157 (45.0) 46 (43.0) 111 (45.9) 2 18 (5.2) 8 (7.5) 10 (4.1) Cytogenetic risk categories, n (%) a Standard 258 (73.9) 83 (77.6) 175 (72.3) High Risk 90 (25.8) 24 (22.4) 66 (27.3) Extramedullary disease, n (%) Yes 35 (10.0) 22 (20.6) 13 (5.4) Prior lines of therapy, n (%) 1 147 (42.1) 22 (20.6) 125 (51.7) 2 65 (18.6) 12 (11.2) 53 (21.9) 3 52 (14.9) 18 (16.8) 34 (14.0) ≥4 85 (24.4) 55 (51.4) 30 (12.4) Prior anti-CD38 treatment, n (%) Yes 64 (18.3) 61 (57.0) 3 (1.2) Prior bortezomib treatment, n (%) Yes 306 (87.7) 96 (89.7) 210 (86.8) Prior lenalidomide, n (%) b Yes 127 (36.4) NA 127 (52.5) Refractory to lenalidomide, n (%) Yes 79 (22.6) NA 79 (32.6) Refractory to both immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors, n (%) Yes 15 (4.3) 0 15 (6.2) Renal function, n (%) Normal 126 (36.1) 53 (49.5) 73 (30.2) Mild 144 (41.3) 32 (29.9) 112 (46.3) Moderate 78 (22.3) 21 (19.6) 57 (23.6) Severe 1 (0.3) 1 (0.9) 0 Hepatic function, n (%) Normal 305 (87.4) 86 (80.4) 219 (90.5) Mild 41 (11.7) 19 (17.8) 22 (9.1) Missing 3 (0.9) 2 (1.9) 1 (0.4) Dosing schedule, n (%) c Reference standard dosing 288 (82.5) 46 (43.0) 242 (100) Split dosing 25 (7.2) 25 (23.4) 0 Stretch dosing 24 (6.9) 24 (22.4) 0 Stepdown stretch dosing 12 (3.4) 12 (11.2) 0 History of dry eye, n (%) Yes 46 (13.2) 15 (14.0) 31 (12.8) Presence of keratopathy at baseline, n (%) None 275 (78.8) 82 (76.6) 193 (79.8) Mild 71 (20.3) 23 (21.5) 48 (19.8) Moderate/Severe 3 (0.9) 2 (1.9) 1 (0.4) Baseline sBCMA (ng/mL) Mean (SD) 89.5 (130) 89.8 (108) 89.4 (139) Median (range) 42.7 (2.2–820) 44.7 (4.6–584) 39.1 (2.2–820) Baseline IgG (g/L) Mean (SD) 19.5 (16.5) 17.3 (16.9) 20.5 (16.3) Median (range) 15.6 (1.1–81.5) 12.2 (1.1–78.9) 18.2 (1.1–81.5) Baseline albumin (g/L) Mean (SD) 39.7 (5.36) 37.3 (5.4) 40.8 (5.0) Median (range) 40.0 (21.0–51.0) 38.0 (21.0–48.0) 41.0 (25.0–51.0) Baseline LDH (U/L) Mean (SD) 237 (230) 277 (283) 219 (200) Median (range) 191 (59–3020) 203 (118–2060) 186 (59–3020) Baseline beta-2-microglobulin (nmol/L) Mean (SD) 306 (191) 335 (214) 293 (179) Median (range) 261 (95–1530) 280 (136–1530) 253 (95–1530) Baseline M-protein (g/L) Mean (SD) 19.5 (13.4) 19.6 (16.1) 19.5 (12.0) Median (range) 17.0 (0.1–85.0) 16.5 (0.1–85.0) 17.9 (0.7–70.5) Baseline platelet count (x10 9 /L) Mean (SD) 183 (69.9) 178 (66.3) 186 (71.5) Median (range) 175 (45.0–620) 174 (45.0–407) 179 (62.0–620) Baseline BCVA best eye (logMAR) Mean (SD) 0.038 (0.164) 0.008 (0.130) 0.051 (0.175) Median (range) 0 (-0.20–2.00) 0 (-0.12–0.48) 0 (-0.20–2.00) Baseline BCVA worst eye (logMAR) Mean (SD) 0.132 (0.331) 0.155 (0.473) 0.123 (0.244) Median (range) 0 (-0.20–3.00) 0 (-0.12–3.00) 0 (-0.20–2.00) BCVA best-corrected visual acuity, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, E-R exposure-response, Ig immunoglobulin, LDH lactate dehydrogenase, logMAR logarithm of the minimum angle of resolution, Q3W every 3 weeks, Q6W every 6 weeks, sBCMA soluble B-cell maturation antigen, SD standard deviation, S/D step-down. a ‘Standard’ is defined by negative results for all high-risk abnormalities, and ‘high risk’ is defined by presence of at least one of the following; t(4;14), t(14;16), and del(17p13); n = 1 (0.3%) patient had ‘missing/not evaluable’ data. b For DREAMM-6 Arm B study, n = 86 patients were reported as lenalidomide-exposed. However, at the time of the E-R analyses, all data for prior lenalidomide exposure in the DREAMM-6 Arm B study were treated as ‘missing’ or ‘not evaluable’. c The E-R analyses tested dosing schedules in individual categories regardless of dose level. Reference standard: Q3W. Split: dosing split 50:50 between Days 1 and 8 Q3W. Stretch: Q6W. Stepdown stretch: Q6W with planned dose reduction at Cycle 3.
Table 1
Baseline demographics and covariates
BCVA best-corrected visual acuity, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, E-R exposure-response, Ig immunoglobulin, LDH lactate dehydrogenase, logMAR logarithm of the minimum angle of resolution, Q3W every 3 weeks, Q6W every 6 weeks, sBCMA soluble B-cell maturation antigen, SD standard deviation, S/D step-down. a ‘Standard’ is defined by negative results for all high-risk abnormalities, and ‘high risk’ is defined by presence of at least one of the following; t(4;14), t(14;16), and del(17p13); n = 1 (0.3%) patient had ‘missing/not evaluable’ data. b For DREAMM-6 Arm B study, n = 86 patients were reported as lenalidomide-exposed. However, at the time of the E-R analyses, all data for prior lenalidomide exposure in the DREAMM-6 Arm B study were treated as ‘missing’ or ‘not evaluable’. c The E-R analyses tested dosing schedules in individual categories regardless of dose level. Reference standard: Q3W. Split: dosing split 50:50 between Days 1 and 8 Q3W. Stretch: Q6W. Stepdown stretch: Q6W with planned dose reduction at Cycle 3.
| Overall (N = 349) | DREAMM-6 Arm B[ 3 , 26 , 27 ] (n = 107) | DREAMM-7 (n = 242) | |
| Age group (years), n (%) | |||
| <65 | 164 (47.0) | 43 (40.2) | 121 (50.0) |
| 65– <75 | 129 (37.0) | 45 (42.1) | 84 (34.7) |
| ≥75 | 56 (16.0) | 19 (17.8) | 37 (15.3) |
| Age (years) | |||
| Mean (SD) | 64.5 (9.4) | 64.8 (9.1) | 64.4 (9.5) |
| Median (range) | 65.0 (32.0–86.0) | 66.0 (32.0–83.0) | 64.5 (34.0–86.0) |
| Baseline body weight (kg) | |||
| Mean (SD) | 77.9 (17.8) | 81.4 (19.9) | 76.3 (16.6) |
| Median (range) | 75.7 (43.7–170) | 79.1 (46.5–170) | 73.6 (43.7–133) |
| Baseline body mass index (kg/m²) | |||
| Median (range) | 27.1 (18.6–47.5) | 26.8 (19.3–47.0) | 27.1 (18.6–47.5) |
| Sex, n (%) | |||
| Male | 197 (56.4) | 69 (64.5) | 128 (52.9) |
| Female | 152 (43.6) | 38 (35.5) | 114 (47.1) |
| Race, n (%) | |||
| White | 299 (85.7) | 93 (86.9) | 206 (85.1) |
| Black or African American | 17 (4.9) | 9 (8.4) | 8 (3.3) |
| Asian | 32 (9.2) | 4 (3.7) | 28 (11.6) |
| Native Hawaiian or other Pacific islander | 1 (0.3) | 1 (0.9) | 0 |
| Region, n (%) | |||
| Europe | 159 (45.6) | 33 (30.8) | 126 (52.1) |
| North America | 32 (9.2) | 22 (20.6) | 10 (4.1) |
| North East Asia | 26 (7.4) | 0 | 26 (10.7) |
| Rest of the world | 132 (38.0) | 52 (48.6) | 80 (33.1) |
| MyelomaIg, n (%) | |||
| IgA | 78 (22.3) | 23 (21.5) | 55 (22.7) |
| IgG | 266 (76.2) | 82 (76.6) | 184 (76.0) |
| IgM | 2 (0.6) | 1 (0.9) | 1 (0.4) |
| Other | 3 (0.9) | 1 (0.9) | 2 (0.8) |
| Revised International Staging System at screening, n (%) | |||
| I | 155 (44.4) | 53 (49.5) | 102 (42.1) |
| II | 167 (47.9) | 37 (34.6) | 130 (53.7) |
| III | 25 (7.2) | 17 (15.9) | 8 (3.3) |
| Unknown | 2 (0.6) | 0 | 2 (0.8) |
| Baseline ECOG, n (%) | |||
| 0 | 174 (49.9) | 53 (49.5) | 121 (50.0) |
| 1 | 157 (45.0) | 46 (43.0) | 111 (45.9) |
| 2 | 18 (5.2) | 8 (7.5) | 10 (4.1) |
| Cytogenetic risk categories, n (%) a | |||
| Standard | 258 (73.9) | 83 (77.6) | 175 (72.3) |
| High Risk | 90 (25.8) | 24 (22.4) | 66 (27.3) |
| Extramedullary disease, n (%) | |||
| Yes | 35 (10.0) | 22 (20.6) | 13 (5.4) |
| Prior lines of therapy, n (%) | |||
| 1 | 147 (42.1) | 22 (20.6) | 125 (51.7) |
| 2 | 65 (18.6) | 12 (11.2) | 53 (21.9) |
| 3 | 52 (14.9) | 18 (16.8) | 34 (14.0) |
| ≥4 | 85 (24.4) | 55 (51.4) | 30 (12.4) |
| Prior anti-CD38 treatment, n (%) | |||
| Yes | 64 (18.3) | 61 (57.0) | 3 (1.2) |
| Prior bortezomib treatment, n (%) | |||
| Yes | 306 (87.7) | 96 (89.7) | 210 (86.8) |
| Prior lenalidomide, n (%) b | |||
| Yes | 127 (36.4) | NA | 127 (52.5) |
| Refractory to lenalidomide, n (%) | |||
| Yes | 79 (22.6) | NA | 79 (32.6) |
| Refractory to both immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors, n (%) | |||
| Yes | 15 (4.3) | 0 | 15 (6.2) |
| Renal function, n (%) | |||
| Normal | 126 (36.1) | 53 (49.5) | 73 (30.2) |
| Mild | 144 (41.3) | 32 (29.9) | 112 (46.3) |
| Moderate | 78 (22.3) | 21 (19.6) | 57 (23.6) |
| Severe | 1 (0.3) | 1 (0.9) | 0 |
| Hepatic function, n (%) | |||
| Normal | 305 (87.4) | 86 (80.4) | 219 (90.5) |
| Mild | 41 (11.7) | 19 (17.8) | 22 (9.1) |
| Missing | 3 (0.9) | 2 (1.9) | 1 (0.4) |
| Dosing schedule, n (%) c | |||
| Reference standard dosing | 288 (82.5) | 46 (43.0) | 242 (100) |
| Split dosing | 25 (7.2) | 25 (23.4) | 0 |
| Stretch dosing | 24 (6.9) | 24 (22.4) | 0 |
| Stepdown stretch dosing | 12 (3.4) | 12 (11.2) | 0 |
| History of dry eye, n (%) | |||
| Yes | 46 (13.2) | 15 (14.0) | 31 (12.8) |
| Presence of keratopathy at baseline, n (%) | |||
| None | 275 (78.8) | 82 (76.6) | 193 (79.8) |
| Mild | 71 (20.3) | 23 (21.5) | 48 (19.8) |
| Moderate/Severe | 3 (0.9) | 2 (1.9) | 1 (0.4) |
| Baseline sBCMA (ng/mL) | |||
| Mean (SD) | 89.5 (130) | 89.8 (108) | 89.4 (139) |
| Median (range) | 42.7 (2.2–820) | 44.7 (4.6–584) | 39.1 (2.2–820) |
| Baseline IgG (g/L) | |||
| Mean (SD) | 19.5 (16.5) | 17.3 (16.9) | 20.5 (16.3) |
| Median (range) | 15.6 (1.1–81.5) | 12.2 (1.1–78.9) | 18.2 (1.1–81.5) |
| Baseline albumin (g/L) | |||
| Mean (SD) | 39.7 (5.36) | 37.3 (5.4) | 40.8 (5.0) |
| Median (range) | 40.0 (21.0–51.0) | 38.0 (21.0–48.0) | 41.0 (25.0–51.0) |
| Baseline LDH (U/L) | |||
| Mean (SD) | 237 (230) | 277 (283) | 219 (200) |
| Median (range) | 191 (59–3020) | 203 (118–2060) | 186 (59–3020) |
| Baseline beta-2-microglobulin (nmol/L) | |||
| Mean (SD) | 306 (191) | 335 (214) | 293 (179) |
| Median (range) | 261 (95–1530) | 280 (136–1530) | 253 (95–1530) |
| Baseline M-protein (g/L) | |||
| Mean (SD) | 19.5 (13.4) | 19.6 (16.1) | 19.5 (12.0) |
| Median (range) | 17.0 (0.1–85.0) | 16.5 (0.1–85.0) | 17.9 (0.7–70.5) |
| Baseline platelet count (x10 9 /L) | |||
| Mean (SD) | 183 (69.9) | 178 (66.3) | 186 (71.5) |
| Median (range) | 175 (45.0–620) | 174 (45.0–407) | 179 (62.0–620) |
| Baseline BCVA best eye (logMAR) | |||
| Mean (SD) | 0.038 (0.164) | 0.008 (0.130) | 0.051 (0.175) |
| Median (range) | 0 (-0.20–2.00) | 0 (-0.12–0.48) | 0 (-0.20–2.00) |
| Baseline BCVA worst eye (logMAR) | |||
| Mean (SD) | 0.132 (0.331) | 0.155 (0.473) | 0.123 (0.244) |
| Median (range) | 0 (-0.20–3.00) | 0 (-0.12–3.00) | 0 (-0.20–2.00) |
Patient characteristics were broadly balanced between the DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 populations, including baseline IgG, albumin, soluble BCMA (with means of 17.3 vs 20.5 g/L, 37.3 vs 40.8 g/L, and 89.8 vs 89.4 ng/mL, respectively), and baseline Eastern Cooperative Oncology Group score (0/1: 92.5% vs 95.9%), while baseline lactate dehydrogenase was slightly higher in DREAMM-6 Arm B (mean 277 vs 219 U/L). Notable differences in DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 populations included the presence of extramedullary disease (20.6% vs 5.4%, respectively), disease severity (Revised International Staging System Stage II: 34.6% vs 53.7%; Stage III: 15.9% vs 3.3%), number of prior lines of therapy (one: 20.6% vs 51.7%; at least four: 51.4% vs 12.4%), and prior anti-CD38 therapy (57.0% vs 1.2%).
Efficacy E-R analyses
In analyses combining DREAMM-6 Arm B with DREAMM-7, the Kaplan–Meier curve for quartiles of Cycle 1 belantamab mafodotin C avg showed that the shortest PFS was observed in the lowest exposure quartile (median C avg quartiles ranged from 6.1 to 11.3 μg/mL), but no strong E-R trend in the curves was observed overall (Fig. 1A ). Stepwise Cox regression modeling found exposure (C avg ) to be significant in the univariate analyses (Supplementary Table 2 ); however, no significant association was retained between exposure measures and PFS when accounting for the effect of baseline covariates (prior anti-CD38 treatment, presence of extramedullary disease, and lactate dehydrogenase). Fig. 1 Kaplan–Meier plots by belantamab mafodotin C avg quartiles (combined trials). PFS ( a ), TTR ( b ), DOR ( c ). ADC antibody-drug conjugate, C avg average concentration, DOR duration of response, PFS progression-free survival, TTR time to response, Q quartile.
Stepwise Cox regression modeling indicated that higher belantamab mafodotin Cycle 1 C avg was associated with a higher probability of overall response (OR 1.97 [95% CI 1.48, 2.69]), a higher probability of ≥VGPR (OR 1.95 [95% CI 1.54, 2.51]), and a shorter TTR (OR 1.33 [95% CI 1.19, 1.49]; Supplementary Tables 2 and 3 with univariate analysis results and final model information), though the Kaplan–Meier curve for TTR showed responses occurred within the first 2 cycles for all exposure quartiles (Fig. 1B ). No clear E-R trend was observed for DOR other than a visually shorter but not statistically significant median DOR in the lowest C avg quartile (Fig. 1C ). Similar overall findings were observed in E-R analyses using only data from DREAMM-7 (Supplementary Table 4 and Supplementary Fig. 1 ).
Final models in the combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analysis included prior anti-CD38 treatment as a covariate associated with shorter PFS and DOR, and a lower probability of responses (≥VGPR, ≥CR); extramedullary disease was associated with shorter PFS and a lower probability of responses (OR, ≥VGPR); higher baseline IgG was associated with a lower probability of ≥CR; and higher baseline lactate dehydrogenase was associated with shorter PFS. Baseline sBCMA levels, IgG type myeloma, high-risk cytogenetics, race (White, Asian, North East Asian, or Black/African American), geographical region, and age/age category (<65, 65 to <75, or ≥75 years) were not significantly associated with any efficacy endpoint. No covariates were associated with the probability of achieving MRD negativity at ≥CR response (tested in DREAMM-7 only), and dosing schedule (tested in the combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 population) was not associated with any of the efficacy endpoints analyzed. With the most notable exception being prior anti-CD38 treatment, which was only used by 1% of patients in the DREAMM-7 study and thus not evaluated as a covariate, the final model covariates and parameter estimates for DREAMM-7 exposure-efficacy analyses were generally consistent with the combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analyses (Supplementary Table 5 ).
Safety E-R analyses
The incidence of each safety endpoint is presented in Supplementary Table 6 . Safety E-R analyses for ocular AE (CTCAE grade), OEFs graded by the KVA scale, additional AE and dose modification (any drug) endpoints are presented in Supplementary Table 7 (univariate analysis and final model information). E-R models for the probability of IRRs or fatal events were not performed due to the low incidence rate (≤10%) and a model for the probability of dose modification was not performed due to the high incidence rate (≥90%).
For exposure parameters in the combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analyses, a higher belantamab mafodotin C avg was associated with a higher probability of, and shorter time to grade ≥2 and grade ≥3 OEFs (KVA scale), grade ≥2 and grade ≥3 corneal exam findings, and grade ≥2 and grade ≥3 (higher probability only) BCVA events (KVA scale), a higher probability of worsening BCVA (as defined by delta logMar ≥0.3 in the better eye), as well as a higher probability of dose delays/interruptions. In analyses of DREAMM-7 only, Cycle 1 exposure was not associated with probability of or time to grade ≥2 or ≥3 ocular AE (CTCAE grade) or probability of BCVA worsening to 20/50 or worse in both eyes; Cycle 1 cys-mcMMAF C max was associated with a higher probability of BCVA worsening in one eye (to 20/50 or worse).
Covariates included in the final models for endpoints assessed in the combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analyses included baseline platelet count, which was inversely associated with the probability of grade ≥3 thrombocytopenia, and residing in Europe which was associated with a longer time to a grade ≥3 corneal exam finding, although this should be interpreted with caution due to the small sample sizes in other regions. Compared with standard dosing schedules (DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 combined), alternate dosing schedules (i.e., Q3W split, Q6W, and S/D Q6W; DREAMM-6 Arm B only) were associated with shorter time to occurrence of grade ≥2 corneal exam findings, but a longer time to grade ≥3 BCVA events (both KVA scale). Dosing schedule was not significantly associated with any of the other safety endpoints analyzed.
Covariates included in the final models for endpoints assessed in DREAMM-7 only were lower baseline BCVA (worst eye) which was associated with an increased probability of BCVA worsening in one eye (to 20/50 or worse) and lower baseline BCVA (better eye) which was associated with an increased probability of BCVA worsening in both eyes (to 20/50 or worse). Race, geographical region (except the association between residing in Europe and time to first grade ≥3 corneal exam finding), and age/age category were not significantly associated with any safety endpoint in the combined analysis or the DREAMM-7 only analysis.
Integrated E-R analyses
Integrated E-R analyses between belantamab mafodotin C avg , and clinical responses ( ≥overall response, ≥VGPR, ≥CR and MRD negativity) and most clinically relevant safety endpoints on ocular events (grade ≥3 ocular AE, BCVA worsening in both eyes, grade ≥3 OEFs) are presented in Fig. 2 A and B. Figure 2A presents a graphical overview of the probabilities of the various clinical responses together with Cycle 1 belantamab mafodotin C avg . While this figure does not take into consideration the potential confounding between disease factors that could impact response as well as exposure, the E-R analyses did. The analyses suggested positive E-R relationship with probability of objective response (for the combined DREAMM-7 with DREAMM-6 Arm B analysis only) and ≥VGPR. While the probability of objective response approached a plateau with the three upper quartiles of belantamab mafodotin exposure, the probability of ≥VGPR was greater with higher belantamab mafodotin exposure. No statistically significant association was found between Cycle 1 belantamab mafodotin exposure and probability of ≥CR or MRD negativity, though there was a trend for modest increases in the probability of these endpoints with higher exposures. The E-R curve of efficacy on probability of ≥VGPR was overlaid with E-R curves of safety on probability of grade ≥3 ocular AEs (CTCAE), probability of BCVA worsening to 20/50 or worse in both eyes, and probability of grade ≥3 OEF (KVA Scale) (Fig. 2B ). Within the range of Cycle 1 belantamab mafodotin C avg , the probability of response ( ≥VGPR) was higher than the probability of grade ≥3 ocular AE (CTCAE) and the probability of BCVA worsening to 20/50 or worse in both eyes. There was an apparent positive relationship between Cycle 1 belantamab mafodotin C avg and the probability of grade ≥3 OEF (KVA Scale). Fig. 2 Integrated E-R analyses (DREAMM-7). Belantamab mafodotin C avg relationship with probability of clinical response ( a ) and ocular safety overlaid with probability of ≥VGPR ( b ). ADC antibody-drug conjugate, AE adverse event, BCVA best-corrected visual acuity, C avg average concentration, ≥CR complete response or better, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, KVA keratopathy and visual acuity, MRD minimal residual disease, ≥OR objective response or better, Q quartile, ≥VGPR very good partial response or better.
Key model-predicted efficacy and safety endpoints for 1.9 mg/kg and 2.5 mg/kg belantamab mafodotin doses are summarized in Table 2 . Overall, decreasing the initial dose of belantamab mafodotin from 2.5 mg/kg to 1.9 mg/kg resulted in a decrease in ≥VGPR of 14.9% and a decrease in the probability of grade ≥3 OEFs of 14.3%, with no change in the probability of BCVA worsening in both eyes or grade ≥3 ocular AE. Table 2 Key model-predicted benefit-risk assessment findings. Probability (%) Belantamab mafodotin dose 1.9 mg/kg 2.5 mg/kg ≥VGPR a 53.1 68.0 ≥CR b 34.7 34.7 Grade ≥3 ocular AEs (CTCAE) b 32.2 32.2 BCVA worsening in both eyes to 20/50 or worse b 37.9 37.9 Grade ≥3 OEFs (KVA) a 61.5 75.8 AEs adverse events, BCVA best-corrected visual acuity, C avg average concentration, ≥CR complete response or better, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, KVA keratopathy and visual acuity, OEF ophthalmic exam finding, PK pharmacokinetics, ≥VGPR very good partial response or better. Cycle 1 belantamab mafodotin C avg for the 2.5 mg/kg dose (C avg : 7.8318 μg/mL) was derived from post hoc simulation using the final population PK model. Cycle 1 belantamab mafodotin C avg for the 1.9 mg/kg dose (C avg : 5.9522 μg/mL) was calculated using a linear proportion assumption. Patients were assumed to have no extramedullary disease, no prior anti-CD38 treatment, and BCVA for the better seeing eye equal to zero. ≥CR and grade ≥3 ocular AEs (CTCAE) used the observed DREAMM-7 incidence rate since the final model is a null model. a Combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analyses. b DREAMM-7 analyses: ≥CR and grade ≥3 ocular AEs used DREAMM-7 incidence rates since the final model was a null model.
Table 2
Key model-predicted benefit-risk assessment findings.
AEs adverse events, BCVA best-corrected visual acuity, C avg average concentration, ≥CR complete response or better, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, KVA keratopathy and visual acuity, OEF ophthalmic exam finding, PK pharmacokinetics, ≥VGPR very good partial response or better. Cycle 1 belantamab mafodotin C avg for the 2.5 mg/kg dose (C avg : 7.8318 μg/mL) was derived from post hoc simulation using the final population PK model. Cycle 1 belantamab mafodotin C avg for the 1.9 mg/kg dose (C avg : 5.9522 μg/mL) was calculated using a linear proportion assumption. Patients were assumed to have no extramedullary disease, no prior anti-CD38 treatment, and BCVA for the better seeing eye equal to zero. ≥CR and grade ≥3 ocular AEs (CTCAE) used the observed DREAMM-7 incidence rate since the final model is a null model. a Combined DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 analyses. b DREAMM-7 analyses: ≥CR and grade ≥3 ocular AEs used DREAMM-7 incidence rates since the final model was a null model.
| Probability (%) | Belantamab mafodotin dose | |
| 1.9 mg/kg | 2.5 mg/kg | |
| ≥VGPR a | 53.1 | 68.0 |
| ≥CR b | 34.7 | 34.7 |
| Grade ≥3 ocular AEs (CTCAE) b | 32.2 | 32.2 |
| BCVA worsening in both eyes to 20/50 or worse b | 37.9 | 37.9 |
| Grade ≥3 OEFs (KVA) a | 61.5 | 75.8 |
Discussion
This study reports the relationship between belantamab mafodotin Cycle 1 PK measures of drug exposure (doses ranging from 1.9 to 3.4 mg/kg) and efficacy/safety endpoints in patients with RRMM who received at least one prior line of anti-myeloma therapy and were treated with BVd in the DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 studies. The results of this study provide more comprehensive E-R analyses of belantamab mafodotin in RRMM than previously reported in patients in later LOTs, and represent the first pooled E-R analyses of belantamab mafodotin in combination with bortezomib and dexamethasone [ 13 ]. Findings from these integrated E-R analyses support that belantamab mafodotin at a 2.5 mg/kg starting dose drives deeper and faster clinical responses, without meaningful increases in the risk of key safety events (ocular AEs graded by CTCAE, BCVA changes to 20/50 or worse in one or both eyes, and grade ≥3 thrombocytopenia). While higher belantamab mafodotin exposure was associated with increased probability and earlier onset of grade ≥3 OEFs graded by the KVA scale, ocular AEs graded by CTCAE and BCVA changes to 20/50 or worse in both eyes are considered more clinically meaningful and relevant to patients. In general, ocular events were manageable with dose modifications (dose delays or reductions), enabling patients to continue treatment [ 5 ]. Multivariate models predicted that decreasing the initial dose of belantamab mafodotin from 2.5 mg/kg to 1.9 mg/kg would result in decreased probability of ≥VGPR, and no decrease in ≥CR; the probability of grade ≥3 OEFs (KVA scale) decreased with the lower dose, but probabilities of ocular AEs (CTCAE grade) and BCVA changes to 20/50 or worse in both eyes did not decrease. This indicates that in patients with RRMM the initial belantamab mafodotin dose of 2.5 mg/kg provides relatively higher benefit, with little to no additional safety risk, compared with an initial dose of 1.9 mg/kg.
Several covariates were associated with Cycle 1 belantamab mafodotin efficacy endpoints, including prior anti-CD38 treatment (reduced PFS, reduced DOR, and lower probability of ≥VGPR and ≥CR), extramedullary disease (reduced PFS and lower probability of overall response and ≥VGPR), and higher baseline IgG (lower probability of ≥CR). As higher baseline IgG and extramedullary disease are known prognostic factors indicative of higher MM disease burden [ 14 , 15 ], lower efficacy may be expected in patients with these characteristics; however, disease burden-related factors (including IgG) have been shown to impact clearance of the ADC leading to lower exposures and potential confounding of E-R analyses [ 13 , 14 , 16 ]. It is important to note that IgG levels in this analysis were based on total IgG levels and not specific to an IgG myeloma subtype, thereby limiting the clinical applicability of this finding. The association between Cycle 1 belantamab mafodotin efficacy endpoints and prior anti-CD38 treatment should also be interpreted with caution, as most patients (61 of 64 patients) who reported prior anti-CD38 treatment were in the DREAMM-6 Arm B study. Regarding Cycle 1 belantamab mafodotin safety endpoints, no covariates were associated with the probability of, or time to, grade ≥2 or grade ≥3 ocular AEs.
Strengths of this analysis include that it had a large patient population comprising pooled populations from two clinical studies (one a phase III study) with similar patient populations, study assessments, and overlap in timing; this allowed for incorporation of a wide range of dosing schedules/regimens, enabling a robust E-R analysis. Inclusion of multiple dose levels for belantamab mafodotin provided additional strength to the analysis, as utilization of a single dose level can lead to potential confounding of the E-R relationship [ 17 ]. This analysis examined Cycle 1-related belantamab mafodotin exposure metrics and their association with safety events and responses, most of which have been shown to occur within the first three cycles of treatment [ 5 , 18 , 19 ]. Clinical data suggests that belantamab mafodotin efficacy (including PFS) is preserved despite dose reductions and delays, mitigating the risk of subsequent doses impacting PFS and depth of responses [ 19 ]. The use of Cycle 1 exposure metrics mitigates confounding variables that can be caused by the time-dependent clearance, and reduces bias from dose modifications or exposure accumulation occurring after the first dose of belantamab mafodotin [ 14 , 20 ], and is a further strength of the analysis. While other exposure metrics are available (such as time-to-event C avg ), these were not selected as they have been shown to lead to biased estimates. C avg over the first cycle remains the recommended exposure metric for E-R analyses particularly when the PK of a drug is associated with disease factors [ 21 , 22 ]. In future analyses, more sophisticated modeling techniques that account for the entire time course of exposure and efficacy/safety assessments may lead to more robust identification of the underlying E-R relationship, though these would also require additional assumptions regarding the adequacy of the parametric models used for the description of the time-course.
While combining data from two separate studies may have limitations related to differences in patient populations and study designs, there were no clinically relevant differences in patient demographics and disease characteristics in the PK populations between the studies included in this analysis, with the exception of prior anti-CD38 treatment. The overall patient population was broadly representative of a population of patients with RRMM, though Black patients were under-represented, which is reported to be a common occurrence across trials in patients with MM [ 23 , 24 ]. Data on anti-CD38 refractoriness in either study could be an important consideration; however, the number of patients expected to be anti-CD38 refractory was anticipated to be too small for evaluation in the E-R analyses.
Analysis of the BVd combination regimen meant it was not possible to identify the E-R relationship of belantamab mafodotin alone, as the analyses were confounded by the other therapies included in the regimen. The effect of the combination regimen may be further evaluated in the future, in a meta-analysis of the available E-R data, accounting for differences in disease status of the patients in each of the suite of DREAMM trials.
In conclusion, findings from the E-R analyses presented here support those of previous studies and indicate that higher belantamab mafodotin starting doses are associated with a higher probability of clinical response and a higher risk of OEFs, but not with the more clinically meaningful safety parameters of grade ≥2/ ≥3 ocular AEs (per CTCAE grade) or BCVA worsening to 20/50 or worse in both eyes. An initial belantamab mafodotin dose of 2.5 mg/kg, as used in the DREAMM-7 study, optimizes efficacy and tolerability compared with the 1.9 mg/kg dose, which was associated with reduced efficacy without a substantial reduction in AEs. Altogether, BVd represents a potential standard of care option with high efficacy [ 5 ], manageable safety, and a convenient Q3W dosing schedule for patients with RRMM in the second-line setting and beyond.
Supplementary information
Supplemental material
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Supplementary information
The online version contains supplementary material available at 10.1038/s41416-026-03437-7.
Acknowledgements
The authors would like to thank the patients, investigators, and study teams involved in the DREAMM-6 Arm B and DREAMM-7 studies. Editorial support (in the form of writing assistance, including preparation of the draft manuscript under the direction and guidance of the authors, collating and incorporating authors’ comments for each draft, assembling tables and figures, grammatical editing and referencing) was provided by Eithne Maguire, PhD, and Elisabeth Walsby, PhD, CMPP, at Fishawack Indicia Ltd, part of Avalere Health, and was funded by GSK.
Author contributions
Study conception and design: all authors; data acquisition: GFB, FC, XC, LE, RK, NP; data analysis: TP, FC; data interpretation: TP, GFB, AM, SRG, FC, XC; manuscript writing: all authors; manuscript review and approval: all authors.
Funding
Studies 207503 and 207497 and the analyses reported herein were funded by GSK. Drug linker technology licensed from Seagen Inc.; monoclonal antibody produced using POTELLIGENT Technology licensed from BioWa.
Data availability
GSK makes available anonymized individual participant data and associated documents from interventional clinical studies that evaluate medicines, on approval of proposals submitted to: https://www.gsk-studyregister.com/en/ . To access data for other types of GSK sponsored research, for study documents without patient-level data and for clinical studies not listed, please submit an enquiry via the website.
Competing interests
TP, GFB, AM, SRG, FC, XC, LE, RV, and NP are employees of and hold financial equities in GSK.
Ethics approval and consent to participate
The DREAMM-6 and DREAMM-7 study protocols were reviewed and approved by institutional review boards or an independent ethics committee at each participating site (detailed previously [ 5 , 25 ]). The trials were conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guidelines. Patients provided signed, informed consent.
Consent for publication
Not applicable.
References
1. Montes de Oca R Alavi AS Vitali N Bhattacharya S Blackwell C Patel K Belantamab mafodotin (GSK2857916) drives immunogenic cell death and immune-mediated antitumor responses in vivo Mol Cancer Ther 2021 20 1941 55 10.1158/1535-7163.MCT-21-0035 34253590 PMC9398105 Montes de Oca R, Alavi AS, Vitali N, Bhattacharya S, Blackwell C, Patel K, et al. Belantamab mafodotin (GSK2857916) drives immunogenic cell death and immune-mediated antitumor responses in vivo. Mol Cancer Ther. 2021;20:1941–55. 34253590 10.1158/1535-7163.MCT-21-0035 PMC9398105
2. Tai YT Anderson KC Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma Immunotherapy 2015 7 1187 99 10.2217/imt.15.77 26370838 PMC4976846 Tai YT, Anderson KC. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 2015;7:1187–99. 26370838 10.2217/imt.15.77 PMC4976846
3. ClinicalTrials.gov. To Evaluate Safety, Tolerability, and Clinical Activity of the Antibody-drug Conjugate, GSK2857916 Administered in Combination With Lenalidomide Plus Dexamethasone (Arm A), or in Combination With Bortezomib Plus Dexamethasone (Arm B) in Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) (DREAMM 6). https://clinicaltrials.gov/study/NCT03544281?term=NCT03544281&rank=1 . Accessed 2025.
4. ClinicalTrials.gov. Evaluation of Efficacy and Safety of Belantamab Mafodotin, Bortezomib and Dexamethasone Versus Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone in Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (DREAMM 7). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04246047?term=DREAMM-7%20&rank=1 . Accessed 2025.
5. Hungria V Robak P Hus M Zherebtsova V Ward C Ho PJ Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma N Engl J Med 2024 391 393 407 10.1056/NEJMoa2405090 38828933 Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al. Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2024;391:393–407. 38828933 10.1056/NEJMoa2405090
6. Hungria V Robak P Hus M Zherebtsova V Ward C Ho PJ Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial Lancet Oncol 2025 26 1067 80 10.1016/S1470-2045(25)00330-4 40680754 Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26:1067–80. 40680754 10.1016/S1470-2045(25)00330-4
7. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved by UK MHRA in relapsed/refractory multiple myeloma. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-by-uk-mhra-in-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ Accessed 2025.
8. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in Japan for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-japan/ . Accessed 2025.
9. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in Canada for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma 2025 [updated July 23, 2025. Available from: https://ca.gsk.com/en-ca/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-canada-for-the-treatment-of-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ .
10. GSK. Blenrep (belantamab mafodotin) combinations approved in EU for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma 2025 [updated July 24, 2025. Available from: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/blenrep-belantamab-mafodotin-combinations-approved-in-eu-for-treatment-of-relapsedrefractory-multiple-myeloma/ .
11. Wahab A Rafae A Mushtaq K Masood A Ehsan H Khakwani M Ocular Toxicity of Belantamab Mafodotin, an Oncological Perspective of Management in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Front Oncol 2021 11 678634 10.3389/fonc.2021.678634 34046363 PMC8148346 Wahab A, Rafae A, Mushtaq K, Masood A, Ehsan H, Khakwani M, et al. Ocular Toxicity of Belantamab Mafodotin, an Oncological Perspective of Management in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Front Oncol. 2021;11:678634. 34046363 10.3389/fonc.2021.678634 PMC8148346
12. Donaghy H Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody-drug conjugates MAbs 2016 8 659 71 10.1080/19420862.2016.1156829 27045800 PMC4966843 Donaghy H. Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody-drug conjugates. MAbs. 2016;8:659–71. 27045800 10.1080/19420862.2016.1156829 PMC4966843
13. Ferron-Brady G Rathi C Collins J Struemper H Opalinska J Visser S Exposure-response analyses for therapeutic dose selection of belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Clin Pharmacol Ther 2021 110 1282 92 10.1002/cpt.2409 34468979 PMC9293327 Ferron-Brady G, Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Visser S, et al. Exposure-response analyses for therapeutic dose selection of belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Clin Pharmacol Ther. 2021;110:1282–92. 34468979 10.1002/cpt.2409 PMC9293327
14. Papathanasiou T Kaullen J Polireddy K Chen X Ho YL Taylor A Population pharmacokinetics for belantamab mafodotin monotherapy and combination therapies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Clin Pharmacokinet 2025 64 925 42 10.1007/s40262-025-01508-1 40447948 PMC12159098 Papathanasiou T, Kaullen J, Polireddy K, Chen X, Ho YL, Taylor A, et al. Population pharmacokinetics for belantamab mafodotin monotherapy and combination therapies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Clin Pharmacokinet. 2025;64:925–42. 40447948 10.1007/s40262-025-01508-1 PMC12159098
15. Usmani SZ Heuck C Mitchell A Szymonifka J Nair B Hoering A Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents Haematologica 2012 97 1761 7 10.3324/haematol.2012.065698 22689675 PMC3487453 Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, Szymonifka J, Nair B, Hoering A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97:1761–7. 22689675 10.3324/haematol.2012.065698 PMC3487453
16. Rathi C Collins J Struemper H Opalinska J Jewell RC Ferron-Brady G Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2021 10 851 63 10.1002/psp4.12660 34076364 PMC8376139 Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Jewell RC, Ferron-Brady G. Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10:851–63. 34076364 10.1002/psp4.12660 PMC8376139
17. Kawakatsu S Bruno R Kågedal M Li C Girish S Joshi A Confounding factors in exposure–response analyses and mitigation strategies for monoclonal antibodies in oncology Br J Clin Pharmacol 2021 87 2493 501 10.1111/bcp.14662 33217012 Kawakatsu S, Bruno R, Kågedal M, Li C, Girish S, Joshi A, et al. Confounding factors in exposure–response analyses and mitigation strategies for monoclonal antibodies in oncology. Br J Clin Pharmacol. 2021;87:2493–501. 33217012 10.1111/bcp.14662
18. Nooka AK Cohen AD Lee HC Badros A Suvannasankha A Callander N Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Final analysis of the DREAMM-2 trial Cancer 2023 129 3746 60 10.1002/cncr.34987 37622738 PMC11055177 Nooka AK, Cohen AD, Lee HC, Badros A, Suvannasankha A, Callander N, et al. Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Final analysis of the DREAMM-2 trial. Cancer. 2023;129:3746–60. 37622738 10.1002/cncr.34987 PMC11055177
19. Mateos MV Trudel S Quach H Robak P Beksac M Pour L Modification of belantamab mafodotin dosing to balance efficacy and tolerability in the DREAMM-7 and DREAMM-8 trials Blood Adv 2025 9 5708 19 10.1182/bloodadvances.2025016949 40763276 PMC12657289 Mateos MV, Trudel S, Quach H, Robak P, Beksac M, Pour L, et al. Modification of belantamab mafodotin dosing to balance efficacy and tolerability in the DREAMM-7 and DREAMM-8 trials. Blood Adv. 2025;9:5708–19. 40763276 10.1182/bloodadvances.2025016949 PMC12657289
20. Yin X Xiong Y Bi Y Wei X Zhao H Fletcher EP Evaluation and mitigation of time-dependent confounding effects in conventional exposure-response analyses for oncology drugs CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2025 14 2118 27 10.1002/psp4.70119 40999649 PMC12706399 Yin X, Xiong Y, Bi Y, Wei X, Zhao H, Fletcher EP, et al. Evaluation and mitigation of time-dependent confounding effects in conventional exposure-response analyses for oncology drugs. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025;14:2118–27. 40999649 10.1002/psp4.70119 PMC12706399
21. Wiens MR French JL Rogers JA Confounded exposure metrics CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2024 13 187 91 10.1002/psp4.13074 37984457 PMC10864924 Wiens MR, French JL, Rogers JA. Confounded exposure metrics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13:187–91. 37984457 10.1002/psp4.13074 PMC10864924
22. Dai HI Vugmeyster Y Mangal N Characterizing exposure-response relationship for therapeutic monoclonal antibodies in immuno-oncology and beyond: challenges, perspectives, and prospects Clin Pharmacol Ther 2020 108 1156 70 10.1002/cpt.1953 32557643 PMC7689749 Dai HI, Vugmeyster Y, Mangal N. Characterizing exposure-response relationship for therapeutic monoclonal antibodies in immuno-oncology and beyond: challenges, perspectives, and prospects. Clin Pharmacol Ther. 2020;108:1156–70. 32557643 10.1002/cpt.1953 PMC7689749
23. Fahmawi S Schinke C Thanendrarajan S Zangari M Shaughnessy JD Jr Zhan F Under-representation of black patients with multiple myeloma in studies supporting International Myeloma Working Group guidelines J Cancer Policy 2023 37 100433 10.1016/j.jcpo.2023.100433 37468042 Fahmawi S, Schinke C, Thanendrarajan S, Zangari M, Shaughnessy JD Jr, Zhan F, et al. Under-representation of black patients with multiple myeloma in studies supporting International Myeloma Working Group guidelines. J Cancer Policy. 2023;37:100433. 37468042 10.1016/j.jcpo.2023.100433
24. Padala SA Barsouk A Barsouk A Rawla P Vakiti A Kolhe R Epidemiology, staging, and management of multiple myeloma Med Sci (Basel) 2021 9 3 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784 Padala SA, Barsouk A, Barsouk A, Rawla P, Vakiti A, Kolhe R, et al. Epidemiology, staging, and management of multiple myeloma. Med Sci (Basel). 2021;9:3. 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784
25. Popat R Augustson B Gironella M Lee C Cannell P Patel N Results from Arm A of Phase 1/2 DREAMM-6 trial: belantamab mafodotin with lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Blood Cancer J 2024 14 184 10.1038/s41408-024-01155-y 39433730 PMC11494064 Popat R, Augustson B, Gironella M, Lee C, Cannell P, Patel N, et al. Results from Arm A of Phase 1/2 DREAMM-6 trial: belantamab mafodotin with lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2024;14:184. 39433730 10.1038/s41408-024-01155-y PMC11494064
26. Nooka AK Stockerl-Goldstein K Quach H Forbes A Mateos M-V Khot A DREAMM-6: Safety and tolerability of belantamab mafodotin in combination with bortezomib/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) J Clin Oncol 2020 38 8502 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8502 Nooka AK, Stockerl-Goldstein K, Quach H, Forbes A, Mateos M-V, Khot A, et al. DREAMM-6: Safety and tolerability of belantamab mafodotin in combination with bortezomib/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol. 2020;38:8502.
27. Popat R Nooka A Stockerl-Goldstein K Abonour R Ramaekers R Khot A DREAMM-6: safety, tolerability and clinical activity of belantamab mafodotin (Belamaf) in combination with bortezomib/dexamethasone (BorDex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) Blood 2020 136 19 20 10.1182/blood-2020-139332 Popat R, Nooka A, Stockerl-Goldstein K, Abonour R, Ramaekers R, Khot A, et al. DREAMM-6: safety, tolerability and clinical activity of belantamab mafodotin (Belamaf) in combination with bortezomib/dexamethasone (BorDex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2020;136:19–20.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.