Clinicopathological Features and Prognostic Differences Between Primary and Relapsed or Refractory Extramedullary Multiple Myeloma.

PURPOSE: This study aims to explore the clinicopathological features related to extramedullary multiple myeloma (EMM) occurrence and evaluate prognosis differences between patients with primary EMM (PEMM) and those with relapsed or refractory EMM (R/REMM).

PATIENTS AND METHODS: The laboratory test results, clinical, histopathological and immunophenotypic characteristics, cytogenetic changes and prognosis of 203 patients with MM were obtained. The patients were categorized into EMM+ and EMM- groups. Patients in the EMM+ group were further categorized into the PEMM and R/REMM groups based on the time of EMM occurrence, for further comparison.

RESULTS: The incidence of EMM was 24.6% (50/203). Further classification of EMM showed that the incidence of PEMM was 16.3% (33/203), that of R/REMM was 8.4% (17/203).The proportion of CD20+ was significantly lower than that in the EMM- group (2.0% vs 15.0%, P =0.013).In the EMM+ group,70% (35/50) of patients had elevated levels of β2-MG (≥ 5.5 mmol/L), and 24% (12/50) had elevated levels of serum calcium (> 2.65 mmol/L), higher than that in the EMM- group (41.2% and 12.4%, respectively), and the differences were statistically significant (P < 0.001 and P = 0.049, respectively).Patients with R/REMM were more likely to have plasma cell leukemia and lower albumin levels than those with PEMM (P = 0.021 and 0.014, respectively). The median OS of patients in the EMM- group was longer than that of patients in the EMM+ group (59.6 vs 47.0 months, P=0.197).The median OS of patients in the PEMM group was longer than that of patients in the R/REMM group and the difference was statistically significant (53.3 vs 30.5 months,P= 0.015). Univariate and multivariate survival analyses revealed that R/REMM is an independent adverse prognostic factor (P = 0.003 and P < 0.001 respectively),and PEMM was not associated with OS in patients with MM (P = 0.503 and P = 0.545, respectively).

CONCLUSION: R/REMM is an independent adverse prognostic factor for patients with MM. Patients with R/REMM are more likely to have plasma cell leukemia and lower albumin levels.

Множественная миелома (ММ) — злокачественная опухоль, характеризующаяся аномальным распространением клональных плазменных клеток в костном мозге (БМ). Его распространенность занимает второе место среди всех гематологических заболеваний. 1 Она характеризуется сложным генетическим фоном, многочисленными генетическими мутациями и значительной неоднородностью в прогнозах. 2 В последнее время для лечения пациентов с MM широко используются протеазонные ингибиторы (ИП), иммуномудуляторные препараты (ИМИД) и автологическая трансплантация стволовых клеток (ASCT). 3 , 4 Эти планы лечения существенно продлевают общее выживание (ОС) и без прогрессирования выживает у пациентов с MM. Однако некоторые пациенты не получают такой помощи. Поэтому точная стратификация риска и прогнозная оценка имеют решающее значение для обеспечения индивидуального лечения и улучшения прогнозирования пациентов с MM. Extramedulary MM (EMM) — агрессивный подтип, характеризующийся способностью субклана процветать и расти независимо от микроокружающей среды BM. 5 Согласно сообщениям, ЭММ ассоциируется с побегом из апоптоза, сопротивлением лечению и плохим прогнозом у пациентов с MM. 6–8 Клинопатологическая информация, включая морфологию плазменных клеток, модели инфильтрации, иммунофенотипы и цитогенетические изменения, может эффективно служить ориентиром при выборе планов лечения и прогнозных оценок у пациентов с MM. В нашем центре ранее анализировался фиброз костного мозга (BMF) 146 - пациенты с MM, и полученные результаты показали, что средняя OS группы BMF+ (см.39.1 месяцев; 95% доверительный интервал [CI]: 34.0–44.3) был короче, чем у группы КБМ (CMF).45.4 месяцев; 95% CI: 39.5–51.3). 9 Однако связь между клинопатологическими особенностями и ЭММ остается неясной из-за отсутствия крупномасштабных клинических исследований.В зависимости от времени возникновения ЭММ может быть отнесен к первичному ЕММ (ПЕММ) и периодическим/рефрижераторным ЕММ (R/REMM), в то время как в зависимости от места возникновения ЕММ может быть отнесен к экстрамуллярным костим (ЭМБ) и экстракорпоральным кости (ЭМВ). 10 Предыдущие исследования показали, что медианная ОС ЭМБ была дольше, чем ЭМВ (51 месяц по сравнению с ЕМБ) 26 месяцев, p = 0.0067), предполагая, что ЭМБ и ЭМЕ оказывают значительно иное воздействие на прогнозы пациентов с MM. 11 , 12 Вместе с тем не было проведено крупномасштабных исследований, свидетельствующих о различиях между PEMM и R/REMM в прогнозах пациентов с MM.Цель этого исследования заключается в изучении клинических и патологических особенностей, связанных с появлением ЭММ, в оценке различий в прогнозах между пациентами ПЕММ и R/REMM, а также в создании основы для отбора планов лечения и оценки прогнозов для пациентов с ММ. Данные о патологии отбора материалов и методов были получены в больнице &lt; &lt; Чао-Янг &gt; &gt; в Пекине, Капитальный медицинский университет, с января 2018 и август 2023. Критерии включения были следующими: 1. Диагностические критерии для MM основывались на 2016 руководящие принципы Международной рабочей группы по миеломе, 13 2. Пациенты. Клинические данные были полными. 3.БМ биопсия амбиций была произведена на всех пациентах перед лечением. В этом исследовании были исключены следующие случаи: 1Одиночная плазмоцитома. 2Одиночная плазмоцитома с минимальным проникновением костного мозга. 3Плазменная лейкемия без MM. Базовые медицинские данные по всем пациентам были проверены на основе их медицинской документации. Параметры болезней включали тип M белка, тип светоцепной цепи, этап Durie-Salmon (D-S), этап Международной системы уплотнения (ISS), β2- микроглобулин (β)2- MG), сыворотка кальция, креатинин, альбумин, инфильтрация плазменных клеток BM, комбинированная лейкемия клеток плазмы, комбинированный амилоидоз и доля клеток опухоли в мазке BM.Все пациенты получали стандартный режим лечения, включая ПИ, ИПИ и АЦСТ. Прогнозы пациентов оценивались с использованием медицинских записей и телефонных разговоров до декабря 30, 2024. OS определяется как время с даты диагностирования MM до даты последнего наблюдения, когда пациент был жив. Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом и комитетом по этике госпиталя &lt; &lt; Пекин Чао-Янг &gt; &gt; и проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Гематоксилин и эозин (ГиП) и иммуноистотохимическая (МГК) стойкая и патологическая диагностика патологической оценки БМ у пациентов с MM включает в себя пятно H&E и IHC. Были проанализированы отделы, защищенные ГиП, от каждого пациента. Диагностика была независимо подтверждена two Патологоанатомы, HXM и JML. В это исследование были включены только случаи, одобренные обоими патологоанатомами. Во-первых, была проведена оценка и классификация морфологии плазменных клеток. four Типы: зрелые, незрелые, полиморфные и плазменные. 14 Во-вторых, нагрузка на плазменные клетки оценивалась на основе доли плазменных клеток в нуклеированных клетках BM и классифицировалась как незначительное увеличение (см.≤20%), умеренное увеличение (21–50%) и значительное увеличение (>50%). В - третьих, согласно структуре роста опухолей плазмы в ткани костного мозга, они делятся на межстициальные, нокулярные и диффузные. 15

IHC был выполнен на формализованных тканях с парафинами с использованием UltraView Universal DAB (Ventana Medical Systems; Tucson, AZ, USA) и Absel Mark XT (Ventana Medical Systems). Протеины CD38 (колон 38CO3), CD138 (колон MAB) 0200), MUM1 (колон MX093), kappa (колон) RAB-0111), лямбда (клан) MAB-0357), CD56 (колон) ZM-0057), CD20 (колон) ZM-0039), циклин D1 (колон) RMA-0541), их реагенты и их основные антитела были куплены у компании Fuzhou Maixin Biotech Co. Лтд. (Фучжоу, Китай). Любая доля неопластических плазменных клеток, выражающих циклин D1, указывает на то, что пробы являются положительными для циклина D1. CD56 и CD20 была установлена позитивность, если она превышает 30% Неопластические плазменные клетки продемонстрировали умеренное и сильное выражение. В соответствии с инструкциями завода-изготовителя (Artisan Link Pro, Agilent, Santa Clara, CA, USA, Ventana Belf Mark Ultra, Ventana Medical Systems) пятно из волокон было произведено с использованием серебряного набора для пропитки ретикулина (Artisan Link Pro, Agilent, Santa Clara, CA, USA, Ventana Belf Mark Ultra, Ventana Medical системs). Оценка фиброза костного мозга (ФБК) проводилась в соответствии с европейской консенсусной системой баллов, которая включает в себя: four Классы (миелофиброз (MF) -0 в адрес MF-3). 16 Данное исследование классифицировано MF-2 и MF-3 как группа BMF+, и MF-0 и MF-1 как группа BMF. Промежуточная флюоресценция в гибридизации Situ (iFISH) Мы собрали пациенты . BM жидкость, добавили гепарин в качестве антикоагулента, и сортировали жидкость с использованием CD138 магнитных бусов, затем iFISH. МоноЯдерные клетки обогащались с помощью центрифуги Фиколла-градиента (Ficoll-Paqe PLUS; GE Health Care Bio Sciences AB, Uppsala, Швеция) и оценивались с использованием имеющихся в продаже зондов для регионов, содержащих 4p16 (FGFR3)/14q32 (IGH), 11q13 (CCND1)/14q32 (IGH), 14q32 (IGH)/16q32 (MAF), 1q21 и 17p13.1 (TP53) с использованием Visis IGH/FGFR3 DF FISH Probe Kit, Visis IGH/CCND1 DF FISH Probe Kit, Visis IGH/MAF DF FISH Probe Kit, 1q21 CKS1B Spectrum Orange/1p32CDKN2C Spectrum Green FISH Probe Kit и Vysis TP53/CEP 17 FISH Probe Кит (Vysis/Abbott Molecular; De Plaines, IL, USA). Слайды, содержащие клетки, были предварительно обработаны, денатурированы и гибридированы с использованием стандартных лабораторных процедур в соответствии с инструкциями изготовителя (Vysis/Abbott Molecular). Для каждого образца, 200 Были проанализированы межфазовые клетки. 17 Случаи с t (т)4; 14), t (14; 16), а также 17p исключения, обнаруженные iFISH, относятся к категории высокого риска для цитогенетики. Характеристика ЭММ была диагностирована путем физического осмотра, включая магнитный резонанс (MR) всего кузова или расчетный томограф эмиссии позитрона (ПЕТ-КТ). Биопсии были получены по мере возможности. ЭММ, имевшие место в ходе первоначального диагностирования или лечения, были зарегистрированы и отнесены к категории ПЕММ или R/REMM. В этом исследовании случаи как ПУММ, так и R/REMM были отнесены к категории ПУММ. Для пациентов с R/REMM мы записали время первого случая ЭММ. Непрерывные переменные выражаются как медианы и диапазоны, а категорические переменные выражаются как абсолютные частоты и процентные доли. IBM SPSS 29.0 (IBM SPSS Inc., Armonk, NY, USA) и GraphPad Primst 9.4 были использованы для статистического анализа. Для изучения взаимосвязи между категорическими переменными, в соответствующих случаях, использовался тест с использованием квадратного квадрата с точным испытанием &quot; Фишер &quot; . Для определения связи между клинопатологическими характеристиками и ОС использовались кривые выживаемости Kapan-Meier для определения медианной OS, стратифицированной при наличии EMM. Различия оценивались с использованием тестов рейтинга журнала. Статистическая значимость была установлена на P < 0.05. Клинические и морфологические характеристики в целом, 203 В период с января в нашем учреждении были диагностированы и лечебные пациенты с MM. 2018 и август 2023. Средний возраст на диагностике MM был 62 годы (диапазон: 29–84 ), и соотношение мужчин и женщин 1.4::1. Из них 15 у пациентов диагностировали амилоидоз и 13 с плазменной лейкемией. 203 пациенты, 194 :: получали индуктивную химиотерапию с комбинированным режимом, основанным на новых агентах, включая ПИ и ИПИ; 23 лечиться с помощью режима PI, 2 лечиться с помощью режима, основанного на ИМИ; и 169 К ним относятся как к ПИ, так и к режиму, основанному на МИПО. Среди 203 Пациенты ММ, 68 Произведена последующая деятельность 165 В процентах 203 пациентов, в том числе 114 выжившие и 51 умер, с периодом выживания 1–81 месяцев и медианное время выживания 30 месяцев. Клинопатологические характеристики 203 Данные о пациентах с ММ приводятся в дополнительной таблице 1 . Среди этих пациентов 31 (В тыс.15.3%) имеет повышенный уровень сыворотки кальция (≥ 2.65 mmol/L) и 98 (В тыс.48.3%) имеет повышенную сыворотку β2- Уровни MG≥ 5.5 mmol/L. Расследования на этапе III DS 86.2% (В тыс.175/203), МКС на этапе III 62.1% (В тыс.126/203). Кроме того, 203 Пациенты с MM были классифицированы в соответствии с морфологией опухоли и плазменных клеток в зрелом состоянии.41.8%,85/203), незрелые42.3%,86/203), полиморфный (1.4%,3/203), и плазменно-пластиковая (14.2%,29/203) типы. Преобладающая модель роста клеток опухоли была диффузной ().58.1%,118/203). Коэффициенты позитивности CD20, Cyclin D1 и CD56 были следующими: 11.8% (В тыс.24/203), 23.1% (В тыс.47/203) и 46.3% (В тыс.94/203), соответственно, и коэффициент распространенности КБК 59.1% (В тыс.120/203). Рисунок 1 показывает типичные патологические морфологии и иммунофенотипы пациентов с MM. Рисунок 1 Гематоксилин и эозин (H&E) и иммунохимическая (IIC) пятна в образцах биопсии костного мозга (BM) пациентов с множественной миеломой (MM). Оспарение H&E и IHC, х200. iFISH был выполнен в 163 В процентах 203 Пациенты. Заболеваемость 4p16 (FGFR3)/14q32 (IGH), 11q13 (CCND1)/14q32 (IGH), 14q32 (IGH)/16q32 (MAF), 1q21 и 17p13.1 (ТР53) Мутации 40.5% (В тыс.66/163), 42.9% (В тыс.70/163), 31.9% (В тыс.52/163), 61.3% (В тыс.100/163) и 20.9% (В тыс.34/163), соответственно. Представлена цитогенетическая группа высокого риска 63.8% (В тыс.104/163) случаи. Результаты ИФИСХ 163 Данные о пациентах с ММ приводятся в дополнительной таблице 2 . Рисунок 2 показывает репрезентативные изображения обнаружения iFISH 11q13 (CCND1)/14q32 (IHH). Рисунок 2 Репрезентативные изображения межфазовой флуоресцентной гибридизации на месте (IFISH) обнаружения 11q13 (CCND1)/14q32 (IH). Клетка показывает two красный, one зеленый и one Характеристики синтеза сигнала, указывающие на t(11;14), iFISH, х1000. Диагноз ЕММ основывался на результатах съемки. Число случаев применения ЭММ 24.6% (В тыс.50/203). Дальнейшая классификация ЭММ показала, что ПЕММ имеет 16.3% (В тыс.33/203), и распространенность R/REMM 8.4% (В тыс.17/203). Three Пациенты с ПЕММ и R/REMM были отнесены к группе ПИММ. Все 50 пациентов с ЕММ диагностировали с помощью MR, и 34 Из них они прошли ПЕТ-КТ на основе ОР. У пациентов с R/REMM средний интервал между диагностированием MM и диагностированием EMM был следующим: 24.4 Месяцев (дальность: 8.5–101.1 Месяцами). Из числа 33 Пациенты с ПИММ, 29 с вторжением в мягкие ткани парапестина и 7 имеет гематогенное распространение. Из числа 17 пациенты с R/REMM, 16 с вторжением в мягкие ткани парапестина и 2 имеет гематогенное распространение. Рисунок 3 Показ видеоснимков пациентов с ЭММ. Рисунок 3 Снимки магнитного резонанса (MR) образцов пациентов с множественной миеломой (EMM) внематочной формы. ММ может наблюдаться на правой лопатке, а нерегулярные продолговатые опухоли диаметром приблизительно в два раза 4.4 см можно наблюдать в мягких тканях, прилегающих к кости, что указывает на наличие ЭММ.Анализ клиникопатологических характеристик ЭММ на основе наличия или отсутствия ЭММ, зарегистрированные пациенты были отнесены к группам ЭММ+ и ЭММ−, а также различия в клиникопатологических характеристиках между two (дополнительная таблица) 1 ). Доля CD20+ в группе ЕММ+ была значительно ниже, чем в группе ЕММ (см.2.0% и 15.0%, соответственно), и разница была статистически значимой (Р =0.013). Примерно 70% (В тыс.35/50) пациентов с ЕММ+ имеют повышенный уровень β2- MG (MG)≥ 5.5 mmol/L) и 24% (В тыс.12/50) имеет повышенный уровень сыворотки кальция (> 2.65 mmol/L), которые были выше уровней в группе ЕММ− (см.41.2% и 12.4%), и различия были статистически значимыми (Р) < 0.001 и P = 0.049, соответственно). Мы также сравнили различия в клиникопатологических особенностях между 33 пациентов с ПЕММ и 17 (дополнительная таблица) 3 ). Пациенты с R/REMM с большей вероятностью имели лейкемию в плазменных клетках (14/17, 82.4%) и более низких уровней альбумина ()11/17, 64.7%) за исключением тех, которые имеют PEMM (см.30.3% и 0%, соответственно); эти различия были статистически значимыми (Р = 0.021 и P = 0.049, соответственно). Дополнительная таблица 3 показывает клиникопатологические характеристики 50 Пациенты с ЕММ.Связи между ЕММ и Median OS Средняя OS пациентов группы ЕММ (см.59.6 месяцев; 95% CI: 53.7–65.6) дольше, чем у пациентов группы ЕММ+ (EMM+)47.0 месяцев; 95% CI: 39.1–54.8); однако не было отмечено каких-либо существенных различий между two группы (Р = 0.197Медианная OS пациентов в группе ПЭММ ()53.3 месяцев; 95% CI: 43.8–62.8) был дольше, чем у пациентов группы R/REMM (см.30.5 месяцев; 95% CI: 22.0–39.0), и разница была статистически значимой (Р = 0.015). Рисунок 4 показывает кумулятивный анализ OS пациентов в группах EMM+ и EMM. Рисунок 5 показывает кумулятивный анализ OS пациентов в группах PEMM и R/REMM. Рисунок 4 Каплан-Мейер - анализ общего выживания (ОС) пациентов в группах ЕММ+ и ЕММ−. Рисунок 5 Кaplan-Meier - кумулятивный анализ OS пациентов в группах MPEMM (R/REMM) и реанимированных или рефрактных EMM. Унивариатный и многовариантный анализ прогнозирующих факторов мы создали модели пропорциональной опасности Кокса для оценки прогнозируемых факторов у пациентов с MM. Единообразный анализ ОС показал, что присутствие R/REMM (HR = HR)2.744, Р =0.003), возраст ≥ 60 годы (HR =1.974, Р =0.024), высокая стадия МКС (HR =3.270, Р <0.001), уровни сыворотки кальция ≥ 2.65 mmol/L (HR =2.330, Р =0.007), IgH/MAF+ (HR =2.078, Р =0.027), и высокий β2- Уровни MG≥ 5.50 mmol/L) (HR =2.120, Р =0.011), в сочетании с амилоидозом (HR =2.667, Р =0.011) и CD56 - (HR =0.552, Р =0.046) были связаны с плохим выживанием пациентов с MM. Основываясь на результатах неариативного анализа выживаемости, мы включили R/REMM, PEMM, возраст, сборку МКС, уровни сыворотки кальция и IgH/MAF для многовариантного анализа выживаемости в целях подтверждения прогнозируемого значения этих параметров. Результаты показали, что R/REMM (HR =3.253, Р <0.001), ), ≥ 60 годы (HR =2.207, Р =0.015), высокий уровень МКС (HR=2.831, Р =0.004) и уровни сыворотки кальция ≥ 2.65 mmol/L (HR =2.554, Р =0.008) являются независимыми неблагоприятными предвидениями для пациентов с МТ. Университетный и многовариантный анализ выживаемости показал, что PEMM не ассоциируется с OS у пациентов с MM (P = 0.503 и P = 0.571, соответственно). Таблица 1 показывает результаты однократного и многовариантного анализа OS в 203 Пациенты с MM. Таблица 1
Университетский и многовариантный анализ OS 203 Пациенты с записями MM: a P < 0.05. Сокращения: R/REMM, refracent или refracullar extermedulary myeloma; PEMM, первичная экстрамеуллярная миелома; ISS, международная система сборки; β2- MG,β2 Микроглобулин; BM, костный мозг; Ig, иммуноглобулин; D-S, Durie-Salmon; MF, mielofibrosis; CI, доверительный интервал; HR, соотношение рисков.Изменения Δ Унивариат Δ Многовариант Δ HR (см.95% CI) Δ Р - значение Δ HR (95% CI) ▸ Р - величина R/REMM (+ vs - ) 2.744 (В тыс.1.401–5.372) ) 0.003 a/ 3.253 (В тыс.1.631–6.489) ) <0.001 a ПЭММ (+ vs - ) 0.762 (В тыс.0.343–1.692) ) 0.503 ▸ 0.781 (В тыс.0.331–1.839) ) 0.571
Возраст<60 vs. ≥60 Годы) 1.974 (В тыс.1.093–3.564) ) 0.024 a/ 2.207 (В тыс.1.165–4.182) ) 0.015 a Стадия МКС (I+II VS III) 3.270 (В тыс.1.693–6.523) ) <0.001 a/ 2.831 (В тыс.1.386–5.780) ) 0.004 a Серумный кальций≥ 2.65 vs. < 2.65 Ммоль/л) 2.33 (В тыс.1.26–4.307) ) 0.007 a/ 2.554 (В тыс.1.280–5.093) ) 0.008 a IgH/MAF (+ vs -) 2.078 (В тыс.1.087–3.973) ) 0.027 a/ 0.871 (В тыс.0.577–1.315) ) 0.511
β2- MG (MG)≥5.50 vs. <5.5 Ммоль/л) 2.12 (В тыс.1.195–3.761) ) 0.011 a ▸ Амилоидоз (+ vs -) 2.667 (В тыс.1.253–5.677) ) 0.011 a β CD56 (+ vs -) ▸ 0.552 (В тыс.0.308–0.989) ) 0.046 a Секс (мужчина против женщины) 0.766 (В тыс.0.435–1.347) ) 0.354 Морфология клеточных плазменных клеток 0.698 ▸ Зрелый тип Δ 1.12 (В тыс.0.605–2.071) ) 0.719 ▸ Незрелый тип Δ 0.99 (В тыс.0.132–7.432) ) 0.992 * Плеоморфный тип * 1.585 (В тыс.0.736–3.414) ) 0.239 * Плазмабластный тип * * * характер фильтрации * 0.728 ▸ ▸ Интерстициальный тип ▸ 0.748 (В тыс.0.269–2.079) ) 0.578 ▸ ▸ Носовой тип Δ 0.952 (В тыс.0.371–2.439) ) 0.918 ▪ Диффузный тип, тип о о о о х о х х х й х х х х х х х х х х х х х х х х 0.566 ▪ Небольшое увеличение (<20%) ) 0.742 (В тыс.0.258–2.139) ) 0.581 Умеренное увеличение (добавление)20–50%) ) 0.619 (В тыс.0.243–1.58) ) 0.316 ▸ Значительное увеличение (>50%Доля клеток опухоли в мазке BM≤10% vs. >10%) ) 2.306 (В тыс.0.318–16.716) ) 0.408 *М белковый тип * 0.204 ▪ Тип Ига 5.041 (В тыс.1.124–22.611) ) 0.035 ▪ Тип ИгД 3.757 (В тыс.1.139–12.401) ) 0.03 * Тип ИгГ* 4.326 (В тыс.0.446–41.926) ) 0.206 Несекретарский тип 4.308 (В тыс.1.262–14.709) ) 0.02 * Тип световой цепи * 0.72 * Тип Каппы * 0.801 (В тыс.0.458–1.402) ) 0.438 *Ламбда типа * 1.149 (В тыс.0.155–8.539) ) 0.892 Несекретарский тип D-S стадия (I+II VS III) 2.239 (В тыс.0.698–7.185) ) 0.176 ▪ CD20 (+ vs -) 1.082 (В тыс.0.430–2.726) ) 0.867 Циклин D1 (+ vs -) 0.684 (В тыс.0.333–1.406) ) 0.301 * MF*<2 vs. ≥2) ) 1.239 (В тыс.0.700–2.196) ) 0.462 * Серум креатинин ()>177 vs. <177 мкмоль/л) 1.53 (В тыс.0.838–2.793) ) 0.166 * Альбумин*>35 vs. <35 г/л) 0.581 (В тыс.0.336–1.004) ) 0.052 ▪ Плазменная лейкемия (+ vs -) 1.779 (В тыс.0.758–4.174) ) 0.186 Высокий цитогенетический риск (+ vs -) 1.233 (В тыс.0.619–2.457) ) 0.551 □ IgH/FGFR3 (+ vs -) 1.577 (В тыс.0.828–3.006) ) 0.166 TP53 (+ vs -) 1.492 (В тыс.0.721–3.087) ) 0.281 ▪ IGH/CCND1 (+ vs -) 1.171 (В тыс.0.614–2.237) ) 0.632 □ 1q21 (+ vs - ) 1.528 (В тыс.0.755–3.095) ) 0.239 * Дискуссия ЕММ — это редкий подтип MM, характеризующийся проникновением неопластических плазменных клеток в другие части или органы вне BM. Она признана агрессивным подтипом, даже в эпоху новых наркотиков. 18 Мы ретроспективно проанализировали 203 Пациенты с MM и с помощью методов визуализации сканировали ЕММ во время диагностики и лечения. Число случаев применения ПЕММ 16.3% (В тыс.33/203), R/REMM 8.4% (В тыс.17/203). В серии исследований по оценке 3744 Общее число случаев применения ЭММ, зарегистрированных в Европейском регистре, которое является крупнейшим исследованием на сегодняшний день, составило 18.2% (В тыс.682/3744). 19 Deng et al 20 Оценка ЕММ в 834 :: последовательные пациенты с MM из одного центра в Китае, 4.8% и 3.4% у пациентов с недавно диагностированными множественными миеломами (НДММ) и R/REMM, соответственно. Аналогичным образом, Расче и др. 21 Проверенные 357 :: пациенты с MM и сообщают о случаях R/REMM 6.7% (В тыс.24/357). Показатели заболеваемости ПЕММ и R/REMM в этом исследовании были несколько выше, чем в предыдущих исследованиях. Это, вероятно, объясняется использованием высокочувствительных методов съемки, продолжительным выживанием и повышенным вниманием врачей к ЭММ. Таким образом, в других исследованиях, возможно, недооценивалась распространенность ЭММ в настоящее время при диагностике.Результаты исследования свидетельствуют о том, что доля CD20 + в группе EMM + значительно ниже, чем в группе EMM, что свидетельствует о том, что в случаях MM с аномальным выражением CD20 частотность применения ЕММ невелика. CD20 не выражается в обычных плазменных клетках, и приблизительно 5–20% у пациентов с MM может быть CD20+. 22 В предыдущем исследовании были проанализированы иммунофенотипы клеток миэломы в БМ с использованием цитометрии потока 80 Пациенты с MM. Результаты показали, что CD20, как правило, имеет более низкое выражение в группе ЕММ+, чем в группе ЕММ− (см.5.0% vs. 11.8%, Р = 0.098). 23 Это согласуется с результатами этого исследования. Прогнозируемое значение CD20+ в MM варьируется между различными подтипами MM.Jian et al сравнивает связь между выражением CD20 и прогнозом в 211 Пациенты MM с t11; 14), и результаты показали, что у пациентов CD20+ более длинная тенденция к PFS (PFS)59.0 vs. 29.0 месяцев, Р =0.163) и значительно длиннее ОС (99.0 против.56.0 месяцев, Р =0.003) по сравнению с CD20- пациентами. CD20+ плазменные клетки с большей вероятностью будут распространяться в ткани костного мозга и менее подвержены воздействию ЭММ. Подробный механизм не ясен. Это явление может заложить основу для лучшего прогнозирования CD20 + пациентов с MM. Кроме того, наше исследование показывает, что некоторые показатели, отражающие высокое бремя опухоли в MM, такие, как повышенные уровни сыворотки β2- MG и кальций имеют значительную корреляцию с ЭММ (P) < 0.001, Р = 0.049, соответственно). Кроме того, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что доля D-S III в группе ЕММ+ была выше, чем в группе ЕММ− (см.90.0% против.85.0%, Р =0.370). Эти результаты свидетельствуют о том, что наличие ЭММ связано с высоким бременем опухоли. 24 Однако результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что морфология плазменных клеток не связана с возникновением ЭММ (Р = 0.144). Это может объясняться низкой долей плазменного типа (см.14.3%) в настоящем исследовании. Исходя из времени возникновения ЭММ, ЭММ было дополнительно отнесено к категории PEMM и R/REMM, а также различия в клиникопатологических характеристиках между two Были обсуждены вопросы, касающиеся групп. Плазменная клеточная лейкемия и более низкие уровни альбумина в значительной степени соотносятся с частотой R/REMM (Р = 0.021 и P = 0.014Плазменная лейкемия связана с появлением R/REMM, что предполагает, что two Болезни могут иметь такой же механизм внематочной миграции. Кроме того, доля диффузного роста клеток опухоли в группе R/REMM была выше, чем в группе PEMM (см.70.6% vs. 57.6%). Диффузный рост считается более инвазивным режимом роста, что предполагает, что R/REMM может проявлять более инвазивное биологическое поведение, чем PEMM.С ЭММ связано несколько генетических особенностей. 25 Они включают 17p исключение, 26 ядерное выражение p53, 27 более высокая частота t(4;14), 28 и перевыражение гена MAFB (MAF BZIP коэффициент транскрипции B). 29 Эти высокорисковые генетические особенности способствуют чрезмерному выражению онкогенов и геномической нестабильности, что приводит к тому, что злокачественные клетки выходят из микроокружающей среды БМ, а также к развитию ЭММ. 30 В ходе этого исследования iFISH был выполнен в 163 Из 203 :: больные MM и 4p16 (FGFR3)/14q32 (IGH), 11q13 (CCND1)/14q32 (IGH), 14q32 (IH)/16q32 (MAF), 1q21 и 17p13.1 (ТР53) Мутации 40.5% (В тыс.66/163), 42.9% (В тыс.70/163), 31.9% (В тыс.52/163), 61.3% (В тыс.100/163) и 20.9% (В тыс.34/163), соответственно. Наши результаты не свидетельствуют о каких-либо существенных различиях в указанных выше цитогенетических изменениях между группами ЕММ+ и ЕММ− или между группами ПЭММ и R/REMM (P) > 0.05). Кроме того, мы использовали iFISH для обнаружения и демонстрации того, что коэффициент позитивности для IgH/CCND1 в группе R/REMM был значительно выше, чем в группе PEMM.9/14, 64.3% vs. 13/30, 43.3%Вместе с тем было отмечено незначительное различие между группами ЕММ+ и ЕММ− (см.34.1% vs. 46.2%). Таким образом, IgH/CCND1 тесно связан с появлением R/REMM. В MM, t(11; 14) и IgH-CCND1 Генетическое образование синтеза представляет собой общие изменения, при этом, согласно сообщениям, имеет место приблизительное число случаев образования генов. 20%. 31 В настоящее время медицинский центр &quot; Майо &quot; в Соединенных Штатах классифицирует NDMM с t()11; 14) как стандартная группа риска, указывающая на то, что позитив CCND1 не имеет ясного прогнозного значения. 32 Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что IgH/CCND1 связана с появлением R/REMM, что может свидетельствовать о том, что IgH/CCND1 имеет плохое прогнозирование MM. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов, лежащих в основе ЕММ и его развития.В одном из предыдущих исследований обсуждалось воздействие ЭММ на прогнозы пациентов с MM, что свидетельствует о том, что период OS пациентов с ЕММ 19.2–63.5 месяцев, а пациенты с R/REMM 7–28.8 месяцев. 33 Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что медианная OS пациентов в группе ЕММ+ была ниже, чем в группе ЕММ− (см.47.0 месяцев и месяцев 59.6 месяцев, Р = 0.197). Дополнительная категоризация ЭММ показала, что ОС пациентов группы R/REMM короче, чем у пациентов группы PEMM (см.30.5 месяцев и месяцев 53.3 месяцев, Р = 0.015). Еще один одноразовый и многовариантный анализ выживаемости показал, что R/REMM был независимым фактором риска для MM, PEMM не был связан с OS у пациентов MM. OS в этом исследовании был несколько выше, чем в предыдущих исследованиях, возможно, из-за применения новых методов лечения, включая PI, IMDS и ASTT. Это исследование показало, что медианная OS группы PEMM была несколько короче, чем у группы EMM, но разница не была статистически значимой. R/REM является независимым плохим прогнозным фактором для пациентов MM, считая, что мы должны уделять больше внимания этой группе заболеваний и обеспечивать индивидуальное лечение для повышения качества жизни и прогнозирования пациентов.Механизмы, связанные с ЭММ, остаются неясными, и возможные механизмы заключаются в следующем: 1Изменения уровней различных цитокинов и химокинов способствуют росту клеток опухоли, которые больше не должны зависеть от микроокружающей среды БМ, что вызывает ЭММ. 34 2) Структурные мутации генома: мутации MAPK происходят в 80% пациентов с ЭММ; высокочастотные мутации существуют в 20% пациентов, из которых 40% - исключения TP53; получены вторичные переносы MYC/FGFR3/CND2, и эти молекулярные изменения способствуют возникновению ЕММ. 35 3Стромальные клетки в микроокружающей среде БМ взаимодействуют с клетками миэломы, повышая их способность к миграции и цитокине, тем самым способствуя распространению ЭММ. 36

Это исследование имело следующие характеристики: 1. В нем содержится всеобъемлющий отчет о результатах лабораторных испытаний, клинических, гистологических и иммунофенотипических характеристиках, цитогенетических изменениях и прогнозах 203 Пациенты с MM и изучает связь этих факторов с EMM. 2. Это исследование является первым, кто классифицирует случаи в зависимости от времени возникновения ЭММ и анализирует различия между группами МПЕМ и R/REMM. Это ретроспективное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, все пациенты были китайцами и выходцами из одного центра; размер выборки был относительно небольшим, а последующий период был относительно коротким. Поэтому для обобщения наших выводов требуются исследования с участием многочисленных центров и больших размеров выборки. Во-вторых, патологическая биопсия не является обязательной для диагностики ЭММ. Диагноз ЭММ в этом исследовании основывался на результатах обследований изображений, и внутриматочные и внематочные повреждения не могли быть сопоставлены. И наконец, у пациентов разные режимы лечения, что может повлиять на прогнозные результаты. Поэтому будущие исследования с более крупными размерами выборки и более строгими методологиями должны содержать всеобъемлющую информацию о прогнозируемых результатах. Настоящий документ был загружен в Сеть исследований в области социальных наук в качестве предварительного издания: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=5286469 .Это исследование не получило каких-либо конкретных субсидий от финансирующих учреждений в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах. Take-Home Point R/REMM является независимым неблагоприятным прогнозным фактором для пациентов с MM. Пациенты с R/REMM чаще имеют плазменную лейкемию и более низкий уровень альбумина.Сокращения β2- MG, β2 Глобулин; ASCT, Автологическая трансплантация стволовых клеток; BM, костный мозг; BMF, костный мозг фиброз; CT, вычисленная томография; D-S, Durie-Salmon (относительно системы установки на месте; Ig, Immunoglobulin; IHC, Immongoistoxic; IMDs, Immunomodulary myeloma; H&E, Hematoxlin and eosin; MHMM, MAFB, MAF BZIP Printerion B; MF, Milofibrosis (применительно к сортировке фиброза костного мозга); MM, MM, MM micleloma; NDM, Magneticrog; NDMM, Newly диагностированная миелома; OS, PERMM, PERMMM, PERMMMMM, Prestesturing, Pesteresturs, PETMMMMMMM, Pestifors.Данные, подготовленные и/или проанализированные в ходе текущего исследования, не являются общедоступными из-за ограничений на неприкосновенность частной жизни и этические ограничения, но могут быть получены от соответствующего автора по обоснованной просьбе. Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом и комитетом по этике госпиталя &lt; &lt; Пекин Чао Янг &gt; &gt; и проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Исследования, в которых участвовали люди, были рассмотрены и одобрены Комитетом по вопросам этики больницы &lt; &lt; Пекин Чаоян &gt; &gt; . Пациенты дали письменное осознанное согласие на участие в этом исследовании.Все авторы внесли значительный вклад в отчетную работу, будь то в проектирование, проектирование, исполнение, приобретение данных, анализ и интерпретация или во всех этих областях; приняли участие в подготовке, пересмотре или критическом пересмотре статьи; дали окончательное одобрение версии, подлежащей опубликованию; согласовали журнал, в который была представлена эта статья; и согласились нести ответственность за все аспекты работы. Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. Справочные материалы

1. Раджкумар СВ, Кумар С. Множественные алгоритмы обработки тока миэломы. Рак крови J. 2020;10(В тыс.9):94..дои: 10.1038/s41408-020-00359-2

2. Ван де Донк НККД, Паулин С, Ён КЛ. Множественная миелома. Ланцет. 2021;397(В тыс.10272):410–12..дои: 10.1016/S0140-6736(В тыс.21)00135-5

3. Bertamini L, Bonello F, Boccadodo M, Archen S. Новые лекарства для лечения множественной миеломы: все, что блестит, это не золото. Специалист по исследованию наркотиков. 2020;29(В тыс.9):989–1004..дои: 10.1080/13543784.2020.1772753

4. Soekojo CY, Chng WJ. Горизонт лечения в множестве миеломы. Юр Джей Хэматол. 2022;109(В тыс.5):425–440..дои: 10.1111- Хочешь?13840

5. Бутани М, &quot; Фьюро ДМ &quot; , &quot; Атраш С &quot; , &quot; Ворхис ПМ &quot; , &quot; Усмани СЗ &quot; . Множественная миелома. Лейкемии. 2020;34(В тыс.1):1–20..дои: 10.1038/s41375-019-0660-0

6. Бладе Дж., Фернандес де Ларреа К., Розиньол Л., Сибейра МТ, Хименес Р., Поулз Р. Мягкие плазменные цитомы в множестве миеломы: частотность, механизмы экстрамуллярного распространения и подход к лечению. Джей Клин Онкол. 2011;29(В тыс.28):3805–3812..дои: 10.1200/ JCO.2011.34.9290

7. Лю И, Желуль Ф, Чжан И и др. Генетическая основа экстрамуллярной плазменной трансформации множественных миелом. Это J Surg Pathol. 2020;44(В тыс.6):838–848..дои: 10.1097/ССА.0000000000001459

8. Нарита Т, Инагаки А, Кобаяси Т и др.14;16)-позитивная миелома показывает негативность для выражения CD56 и неприятный исход даже в эпоху новых наркотиков. Рак крови J. 2015;5(В тыс.2:e285. doi: 10.1038/ bcj.2015.6

9. Hu X, Dai X, Guo X и др. Фиброз костного мозга в недавно диагностированном миеломе и его корреляция с клинопатологическими факторами. Диагнозный патол. 2024;19(В тыс.1):99..дои: 10.1186/s13000-024-01516-y

10. Группа по болезням плазмы, Китайское общество гематологии, Китайская медицинская ассоциация, Китайский комитет по миеломе - Китайская ассоциация гематологии. Консенсус в отношении диагностики и управления внематочной плазменной цитомой в Китае2024). Чжунхуа Сюэ Е Сюэ За Чжи. 2024;45(В тыс.1):8–17..дои: 10.3760/Cma.j.cn121090-20231107-00253

11. Гао С, Ли Кью, Донг Ф и др. Клинические характеристики и результаты выживаемости недавно диагностированных нескольких пациентов миэломы, страдающих внематочным заболеванием: ретроспективное исследование. Леук Рез. 2022;115::106793..дои: 10.1016/Дж. leukres.2022.106793

12. Он Джей, Юэ Х, Хэ Д, и др. Множественные экстрамуллярные и/или экстраординарные эксклюзивные факторы являются независимыми плохими прогнозными факторами у пациентов с недавно поставленным диагнозом множественной миеломы. Впереди Онкола. 2021;11::668099..дои: 10.3389/Фонк.2021.668099

13. Kumar S, Paiva B, Anderson KC и др. Согласованные на основе консенсуса критерии Международной рабочей группы по миеломе для принятия ответных мер и минимальной оценки остаточных заболеваний в множестве миеломы. Лансет Онкол. 2016;17(В тыс.8:e328-e346.doi: 10.1016/S1470-2045(В тыс.16)30206-6

14. Фудзино М. Гистопатология миэломы в костном мозге. Джей Клин Эксп Хематоп. 2018;58(В тыс.2):61–67..дои: 10.3960/ jslrt.18014

15. Pich A, Chiusa L, Marmont F, Navone R. Группы риска пациентов миэломы по гистологическому шаблону и пролифицирующей активности. Это J Surg Pathol. 1997;21(В тыс.3):339–347..дои: 10.1097/00000478-199703000-00011

16. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi A. Европейский консенсус в отношении классификации фиброза костного мозга и оценки клеточной способности. Haematologica. 2005;90(В тыс.8):1128–1132.

17. Росс ФМ, Авет-Луасо Х, Амейе Г и др. Доклад Европейской сети &lt; &lt; Миэлома &gt; &gt; о межфазных FISH в множественных миеломах и связанных с ними расстройствах. Haematologica. 2012;97(В тыс.8):1272–1277..дои: 10.3324Хематол.2011.056176

18. Li G, Song YP, Lv Y, Li ZZ, Jeng YH. Клинические характеристики и прогнозный анализ множественной миеломы с внематочным заболеванием: исследование на основе СЭЭР. Джей Онкол. 2021;2021::6681521..дои: 10.1155/2021/6681521

19. Gagelmann N, Eikema DJ, Iacobellli S, et al. Воздействие внематочной болезни у пациентов с недавно диагностированными множественными миеломами, прошедшими аутологическую трансплантацию стволовых клеток: исследование Рабочей группы по хроническим заболеваниям EBMT. Haematologica. 2018;103(В тыс.5):890–897..дои: 10.3324Хематол.2017.178434

20. Дэн С, Сюй Y, An G, et al. Особенности внематочной болезни множественной миеломы: высокая частота удаления p53 и слабое выживание: ретроспективное одноцентральное исследование 834 Дела. Клин Лимфома Мьелома Леук. 2015;15(В тыс.5):286–291..дои: 10.1016/Дж.Кл.2014.12.013

21. Расче Л, Бернард С, Топп MS и др. Особенности рецидива внематочной миеломы: высокий уровень распространения, минимальное участие костного мозга, вредная цитогенетика: ретроспективное одноцентральное исследование 24 Дела. Энн Гематол. 2012;91(В тыс.7):1031–1037..дои: 10.1007/s00277-012-1414-5

22. Robillard N, Avet-Loisau H, Garand R, et al. CD20 ассоциируется с небольшой зрелой морфологией плазменных клеток и t()11;14) в множестве миеломы. Кровь. 2003;102(В тыс.3):1070–1071..дои: 10.1182/blood-2002-11-3333

23. Ван И, Лю А, Сюй Т, Инь Цз, Чэнь У. Болезнь, связанная с костями, у недавно диагностированных пациентов миэломы является независимым плохим прогнозируемым предсказателем. Клин Мед-Знания Oncol. 2022;16::11795549221109500..дои: 10.1177/11795549221109500

24. Серни Джей, Фадаре О, Хатчинсон Л, Ван Са. Клиникопатологические особенности внематочного повторения/восстановления множественной миеломы. Юр Джей Хэматол. 2008;81(В тыс.1):65–69..дои: 10.1111/Дж.1600-0609.2008.01087х

25. Blade J, Bexac M, Caers J, et al. Внешняя болезнь во множестве миеломы: систематический обзор литературы. Рак крови J. 2022;12(В тыс.3):45..дои: 10.1038/s41408-022-00643-3

26. Лопес-Англада L, Гутьеррес НК, Гарсия, Матеос МВ, Флорес Т, Сан-Мигель JF. Удаление P53 может вызвать клиническую эволюцию и реакцию на лечение в множестве миеломы. Юр Джей Хэматол. 2010;84(В тыс.4):359–361..дои: 10.1111/Дж.1600-0609.2009.01399х

27. Sheth N, Yung J, Chang H. p53 ядерное накопление ассоциируется с экстрамеуллярным развитием множественной миеломы. Леук Рез. 2009;33(В тыс.10):1357–1360..дои: 10.1016/Дж. leukres.2009.01.010

28. Бессе Л, Седларикова Л, Грасликова Х и др. Цитогенетика в нескольких пациентах миэломы перерастает в экстрамеуллярную болезнь. Юр Джей Хэматол. 2016;97(В тыс.1):93–100..дои: 10.1111- Хочешь?12688

29. Усмани СЗ, Хек С, Митчелл А и др. Экстремальные заболевания предвещают плохое прогнозирование в множестве миеломы и перепредставлены в болезнях повышенного риска даже в эпоху новых агентов. Haematologica. 2012;97(В тыс.11):1761–1767..дои: 10.3324Хематол.2012.065698

30. Полин С, Морган ДжиДжей. Эволюционная биология миэломы высокого риска. Раковые опухоли. 2017;17(В тыс.9):543–556..дои: 10.1038PRC.2017.63

31. Avet-Loisau H, Attal M, Moreau P, et al. Генетические аномалии и выживание в множестве миелом: опыт Межгруппового франкоязычного дю Мьельома. Кровь. 2007;109(В тыс.8):3489–3495..дои: 10.1182/blood-2006-08-040410

32. Раджкумар СВ. Множественная миелома: 2022 Обновленная информация о диагнозе, стратификации рисков и управлении. Джей Гематол. 2022;97(В тыс.8):1086–1107..дои: 10.1002- Вау.26590

33. Розиньол Л, Бексак М, Замагни Е и др. Экспертный обзор плазменной цитомы мягких тканей в множестве миелом: определение, оценка заболеваний и соображения, касающиеся лечения. Бр Джей Хэматол. 2021;194(В тыс.3):496–507..дои: 10.1111- Бшш.17338

34. Бансал Р., Раксит С., Кумар С. Внешняя болезнь в множестве миеломы. Рак крови J. 2021;11(В тыс.9):161..дои: 10.1038/s41408-021-00527-y

35. Расче Л, Шинк С, Мора Ф и др. Фрапио-временная эволюция множественной миэломы от исходных до рецидивных состояний. Нат Коммун. 2022;13(В тыс.1):4517..дои: 10.1038/s41467-022-32145-y

36. Binder M, Szalat RE, Talluri S, et al. Стромальные клетки костного мозга вызывают реконструкцию хроматина в множественных клетках миэломы, что приводит к транскрипциям. Нат Коммун. 2024;15(В тыс.1):4139..дои: 10.1038/s41467-024-47793-5

Данные, подготовленные и/или проанализированные в ходе текущего исследования, не являются общедоступными из-за ограничений конфиденциальности и этики, но могут быть получены от соответствующего автора по обоснованной просьбе.