Лизин деметилаза 6 (KDM6): перспективная терапевтическая цель в области аутоиммунных расстройств и рака.

Эпигенетическая динамика, которая влияет на выражения генов независимо от изменений последовательности ДНК, играет ключевую роль в регулировании структуры хроматина и транскрипции. Среди этих модификаций подсемейство подметила 6 (KDM6) с помощью динамического метилирования и деметилирования гистона 3 лизины 27 (H3K27me2/3) являются ключевыми регуляторами как физиологических, так и патологических процессов. В иммунных клетках KDM6A и KDM6B совершенствуют транскрипцию про- и антивоспалительных генов, оказывая влияние на дифференциацию, поляризацию и активацию в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, Т-компьютерных клетках и других ключевых иммунных поднаборах. Регулируемая деятельность KDM6 лежит в основе аберрантного производства цитокина, расширения клеток ТТ17 и дисбалансов в реакции на восстановление тканей, что способствует аутоиммунным заболеваниям, таким, как ревматуидный артрит, системный волчан эритематоза и множественный склероз. В то же время KDM6A и KDM6B могут действовать в качестве либо подавляющих опухолей, либо онкогенов в зависимости от контекста, посредничая распространение клеток, пути устранения повреждения ДНК и иммунное уклонение от раковых заболеваний от гематологов до твердых опухолей мочевого пузыря, груди и мозга. Недавние усилия по использованию этой двойственности включают разработку небольших ингибиторов, в частности GSK-J4, которые блокируют деметилазу KDM6 и демонстрируют многообещающие терапевтические последствия в моделях хронического воспаления и рака. Тем не менее такие проблемы, как неполная целевая специфичность, взаимодействие с другими эпигенетическими механизмами и вариации микроопухолей, подчеркивают сложность перевода этих результатов в клиническую практику. В настоящем обзоре освещаются структурные особенности, механизмы регулирования и ассоциации по борьбе с заболеваниями KDM6 деметилазами, причем они рассматриваются в качестве обязательных биомаркеров и терапевтических целей на пересечении автоиммунитет и раковых заболеваний.