Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) · 2025
Сопоставление результатов анализа ОК вирусов с составителем и биоаналогичным наследственным вирусом.
СтатьяСравнительное исследованиеНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Varley James, Beyrouti Rahma, Nicholas Richard, Dorsey Rachel, Brownlee Wallace, Paling David, Mathews Joela, Dobson Ruth
Аннотация
Редкое осложнение, связанное с лечением внутриутробного лейкоэнцефалопатии (ПМЛ); риск может быть стратифицирован с использованием антителного состояния вируса JC (JCV). При калькуляторах для оказания помощи в принятии клинических решений используются когортные данные, испытанные с использованием анализа Stratify-JCV. В ответ на обеспокоенность по поводу увеличения числа серопозитивных результатов JCV после перехода на биоаналоговый и соответствующий испытательный переключатель мы попытались понять клинические последствия. Включено в общей сложности 497 человек, имеющих MS, которые перешли из Tysari в Tyruko с последовательными результатами обоих анализов.Результаты: Из 250 отрицательных пациентов на Stratify-JCV 119 (47,6%) впоследствии были положительными на ImmunoWELL. Соглашение было наиболее бедным по более низкому индексу JCV, где позитивные/отрицательные сокращения являются наиболее существенным источником данных о стратификации риска и протоколах о фармакологической бдительности. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Эти наблюдаемые различия создают неопределенность в отношении того, как консультировать пациентов и как лучше всего осуществлять наблюдение за PML. К числу конкретных проблем относятся чрезмерная оценка риска, приводящая к росту обеспокоенности пациентов, увеличение бремени контроля и связанных с этим расходов на медицинское обслуживание и отсутствие доступа к высокоэффективной терапии. Все заинтересованные стороны, включая фармацевтическую промышленность и разработчиков испытаний, группы пациентов, правительственные органы (включая регулирующие органы) и клинических работников, должны сотрудничать в поисках оперативного решения.
Оригинал публикации
A comparison of JC virus assay performance provided with originator and biosimilar natalizumab.
BACKGROUND: A rare complication of natalizumab treatment is progressive multifocal leukoencephalopathy (PML); risk can be stratified using JC virus (JCV) antibody status. Risk calculators to aid clinical decision-making use cohort data tested using the Stratify-JCV assay. Following concerns of an increased number of JCV seropositive results following the switch to biosimilar natalizumab and the associated test switch, we sought to understand the clinical implications.
METHODS: A total of 497 people with MS, who had switched from Tysabri to Tyruko with sequential results available on both assays, were included.
RESULTS: Of 250 patients negative on Stratify-JCV, 119 (47.6%) were subsequently positive on ImmunoWELL. Agreement was the poorest at lower JCV index, where positive/negative cutoffs inform risk stratification and pharmacovigilance protocols most significantly.
CONCLUSION: These observed differences create uncertainty in how to counsel patients and best carry out PML surveillance. Specific concerns include overestimating risk leading to increased patient concern, increased monitoring burden and associated healthcare costs and lack of access to a highly effective therapy. It is incumbent on all stakeholders including pharmaceutical industry and test developers, patient groups, governmental authorities (including regulatory bodies) and clinicians to work together to find an expeditious solution.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Натальизумаб, моноколональная антитела против alpha-4-integrin, предотвращает перемещение лимфоцитов через барьер кровеносного мозга и уменьшает активность подстрекательских заболеваний при множественном склерозе (MS).
1
Редкое, но серьезное осложнение при лечении натального синдрома представляет собой прогрессивное многофукальное лейкоэнцефалопатия (ТЧЛ) вторичное по сравнению с вирусом JC (JCV). Риск ПМЛ для лиц, получающих НРВ, может быть стратифицирован с использованием статуса и индекса антител JCV (соответствует itre). Существует значительно более низкий риск PML для тех, кто имеет серонгегацию JCV, и более низкий совокупный риск для тех, кто имеет низкий или высокий индекс антител.
2
Исследования показывают годовые показатели сероконверсии 3%–5.8% в тех, кто получает дородовой уход 6 Годы. 3 – 6 Предыдущая работа не продемонстрировала связи между первоначальным индексом антител и/или коэффициентом сероконверсии в отношении возраста, пола или заболевания, изменяющего терапию (ДМТ). 4 , 5
Тестирование JCV ранее проводилось с использованием системы испытания Stratify-JCV биогеном, производящим составитель " Tysari " (Tysari). Биоаналогичная натализумаб (Tyruko) внедряется по всему Соединенному Королевству,
7
, с тестами JCV, предоставленными Mediscover с использованием аналитиков ImmunoWELL, при поддержке Sandoz. Был разработан ряд калькуляторов риска PML для оказания помощи в принятии клинических решений и поддержании связи с пациентами в целях поддержки использования наследственной системы на основе данных, полученных от крупных когорт, использующих анализы Stratify-JCV. После первых докладов,
8
Мы стремились оценить соглашение об испытаниях и потенциальное воздействие на клиническую помощь.Мы пытались объединить обычные клинические данные two различные оценки JCV four Центры MS в Лондоне и Шеффилде (Соединенное Королевство) в целях понимания клинических последствий изменений в анализе с точки зрения общения пациентов и принятия клинических решений на основе статуса JCV sero. Кровь направлялась для анализа в соответствии с продуктом, использованным во время тестирования в соответствии с обычным медицинским обслуживанием, по приблизительному показателю 6-month - интервал в соответствии с рекомендациями по краткому описанию характеристик продукта (СmPC).
9
Это исследование было утверждено в каждом центре в качестве оценки услуг с уделением особого внимания последствиям для стратификации риска и мониторинга и консультирования пациентов в рамках обычной клинической практики. Общие результаты 497 Люди с MS переключились с Tysari на Tyruko с результатами обоих анализов. Средний возраст на тесте ImmunoWELL был 44.5 (ассортимент = 19–79), 378 (В тыс.76%) были женщинами. Расширенная шкала взносов для инвалидов (СРСС) была доступна для 444 (ассортимент = 0–7.5режим 1.5). Испытания были проведены на медиане 151 Дни между днями (межквартальный диапазон = 151–182 днями). Из 250 Согласно сообщениям, JCV отрицательный на Stratify-JCV, 119 (В тыс.47.6%) был впоследствии положительным по ИммуноУЭЛЛ; 111 Низкий положительный (индекс JCV) < 1.5) и 8 был высоким положительным (индекс JCV) > 1.5). Из 140 - Пациенты, которые были слабы на Stratify-JCV, 31 (В тыс.22.1%) в настоящее время являются высокими (рис. 1a) Сюжет " Sankey " , содержащий индекс стратификации пациентов с помощью Stratify assices слева, и как это связано со стратификацией ImmunoWELL справа. Создан с использованием SankeyMatic.com. b) Bland-Altman two тесты по всему индексу JCV – с самым низким соглашением, которое наблюдалось на нижних уровнях JCV. Средняя (твердая линия) и верхние и нижние границы 95% доверительный интервал2 Указывается также стандартное отклонение. Если взять в качестве исходной (на основе существующей практики), то результаты испытаний ИммуноУЭЛТ продемонстрировали чувствительность. 98.8% (В тыс.95% доверительный интервал (CI) = 96.5%–99.7%), специфичность 52.4% (В тыс.95% CI = 46.2%–58.5%), положительное прогнозное значение (PPV) 67.3 (В тыс.95% CI = 62.2%–71.8%) и отрицательное прогнозное значение (НPV) 97.8% (В тыс.95% CI = 93.6%–99.4%). Соглашение между two Тестирование было наиболее низким при более низком индексе JCV, где позитивные/отрицательные отсечки дают информацию о стратификации риска и о последующих протоколах фармакологической проверки наиболее значительным образом (рис. 1b) ). Клинические последствия этого заключались в том, что 47.6% В отношении пациентов, которые ранее считали, что они представляют низкий риск, могут применяться дополнительные процедуры мониторинга рисков, включая индивидуализированную дискуссию о рисках, усиленный мониторинг магнитного резонансного изображения (MRI) и рассмотрение вопроса о смене лечения. Из тех, кого ранее считали умеренным риском, 22.1% будет считаться высоким риском и, по всей вероятности, будет рекомендовано переключить ДМТ. В нашей когорте, еще один 76 Для обсуждения результатов и клинических последствий пациентам, отнесенным в настоящее время к категории JCV-позитивных, требуется посещение амбулаторных клиник. Все, кто превысил 2 годы лечения (n = 105) подпадали под усиленный мониторинг МРТ (см.3–6 а) ежемесячно, а не ежегодно). Всего, 52 больные сменили курс лечения в результате изменения их серостатуса, большинство из которых (44) возвратилась к продукту-изготовителю, 2 к фенглимоду и 6 в адрес anti-CD20 Лекарства.В то время как общая корреляция между испытаниями была разумной, низкая специфичность испытания ИммуноУЭЛТ (ближайшая к 50%) наряду с относительно низким положительным прогнозным значением существенно ограничивает полезность этого испытания. Клинические решения относительно предполагаемого риска PML обычно основываются на положительном/отрицательном серостатусе JCV. Хотя у нас нет одновременных парных испытаний из-за того, что производители предоставляют доступ только к тестированию для тех, кто получает их продукцию, это отражает обычную клиническую практику. Высокая доля47.6%) из этих отрицательных на Stratife впоследствии положительный на ImmunoWELL на 6-month Период заметно отличается от ранее наблюдаемого ежегодного коэффициента сероконверсии 3%–5.8%. 3 – 6 Хотя мы не смогли стратифицироваться демографическими или болезнетворными характеристиками, возраст не коррелирует с изменением индекса JCV с течением времени;
3
Предыдущая работа не продемонстрировала какой-либо связи с демографическими характеристиками. 4 , 5 Хотя у нас не было доступа к серийным испытаниям с использованием анализа ImmunoWELL для оценки надежности испытаний-повторов испытаний, они были оценены регулирующими органами и признаны удовлетворительными.Что касается непосредственных последствий для клинической практики, то в нашей когорте потребовалось значительное число дополнительных клинических приемов, помимо того, что их число превысило число. 100 - дополнительные назначения на должности МРТ в год. Пациенты, которые меняли терапию, потенциально рискуют рецидивировать или вновь заболеть в процессе переключения. Таким образом, крайне необходима рациональная стратегия управления до тех пор, пока не появится более конкретная стратификация риска, связанная с ImmunoWELL – данные, для получения которых потребуются годы. Потенциальные непосредственные решения для обеспечения ухода за пациентами включают централизацию тестов JCV и/или согласование методов на основе совместного использования реагентов и сотрудничества между компаниями. Из-за нелинейности мы демонстрируем при низких индексах JCV, где проводится принципиальное различие между отрицательными и низкими положительными, простая математическая корректировка не представляется возможной. Важно отметить, что в настоящее время безопасность с точки зрения недостаточного мониторинга PML, как представляется, не вызывает обеспокоенности; однако пересмотр ограничений на позитивность может привести к снижению чувствительности к PML, что приведет к недооценке риска PML. В нынешней ситуации к числу потенциальных негативных последствий завышенной оценки риска относятся повышенная обеспокоенность пациентов и возросшее бремя контроля. В худшем случае существует опасность того, что определенная часть пациентов будет неправильно идентифицирована как подвергающаяся высокому риску заболевания ПММ и, следовательно, будет снята с рассмотрения вариант родовспоможения или подвергнута ненужному обременительному мониторингу и беспокойству. В тех случаях, когда у пациентов есть отрицательный индекс JCV на Stratife, но низкий положительный на ImmunoWELL, вероятно, что измеряемый биологический фактор является стабильным, в то время как результаты анализа различаются. Однако с учетом ранее зарегистрированных темпов сероконверсии, 3 – 6 пациентов следует информировать о том, что в том случае, если их индекс JCV остается положительным при повторном тестировании 6 следует, как правило, рассмотреть вопрос о переходе на другие виды лечения/опасности 12–24 через несколько месяцев после первого положительного теста. Это должно основываться на обсуждении индивидуальных рисков и выгод с их лечебными бригадами, принимая во внимание предшествующую деятельность по заболеваниям MS, клиническую и радиологическую реакцию на натализумуб, предварительное воздействие на лечение и бремя мониторинга. В тех случаях, когда известно, что у пациентов JCV положительный при низкой титьке, а затем они испытывают высокий положительный результат на ImmunoWELL, им следует дать совет о том, что их общий риск может возрасти, и они должны рассмотреть вопрос о переходе к лечению/извлечении риска на основе разумного согласия между оценками среднего и верхнего диапазонов тестируемого диапазона.Затраты, связанные с этим увеличением нагрузки на мониторинг, не являются существенными; удвоение числа сканированных МРТ, требуемых наряду с нейрорадиологическим временем для адекватного анализа возросшего числа сканированных данных, а также возросшее беспокойство пациентов и врачей. Этот вопрос был отмечен в первых докладах Норвегии;
5
Наша работа обеспечивает широкую и систематическую оценку этого наблюдения. Важно, чтобы системы здравоохранения стремились к максимальной эффективности с точки зрения затрат путем использования биоаналогий; однако врачи должны быть внимательны к непреднамеренным последствиям. Все заинтересованные стороны, занимающиеся вопросами НР, включая фармацевтическую промышленность и разработчиков тестов, группы пациентов, государственные органы (включая регулирующие органы) и клинических работников, должны совместно работать над поиском оперативного решения.
1
Редкое, но серьезное осложнение при лечении натального синдрома представляет собой прогрессивное многофукальное лейкоэнцефалопатия (ТЧЛ) вторичное по сравнению с вирусом JC (JCV). Риск ПМЛ для лиц, получающих НРВ, может быть стратифицирован с использованием статуса и индекса антител JCV (соответствует itre). Существует значительно более низкий риск PML для тех, кто имеет серонгегацию JCV, и более низкий совокупный риск для тех, кто имеет низкий или высокий индекс антител.
2
Исследования показывают годовые показатели сероконверсии 3%–5.8% в тех, кто получает дородовой уход 6 Годы. 3 – 6 Предыдущая работа не продемонстрировала связи между первоначальным индексом антител и/или коэффициентом сероконверсии в отношении возраста, пола или заболевания, изменяющего терапию (ДМТ). 4 , 5
Тестирование JCV ранее проводилось с использованием системы испытания Stratify-JCV биогеном, производящим составитель " Tysari " (Tysari). Биоаналогичная натализумаб (Tyruko) внедряется по всему Соединенному Королевству,
7
, с тестами JCV, предоставленными Mediscover с использованием аналитиков ImmunoWELL, при поддержке Sandoz. Был разработан ряд калькуляторов риска PML для оказания помощи в принятии клинических решений и поддержании связи с пациентами в целях поддержки использования наследственной системы на основе данных, полученных от крупных когорт, использующих анализы Stratify-JCV. После первых докладов,
8
Мы стремились оценить соглашение об испытаниях и потенциальное воздействие на клиническую помощь.Мы пытались объединить обычные клинические данные two различные оценки JCV four Центры MS в Лондоне и Шеффилде (Соединенное Королевство) в целях понимания клинических последствий изменений в анализе с точки зрения общения пациентов и принятия клинических решений на основе статуса JCV sero. Кровь направлялась для анализа в соответствии с продуктом, использованным во время тестирования в соответствии с обычным медицинским обслуживанием, по приблизительному показателю 6-month - интервал в соответствии с рекомендациями по краткому описанию характеристик продукта (СmPC).
9
Это исследование было утверждено в каждом центре в качестве оценки услуг с уделением особого внимания последствиям для стратификации риска и мониторинга и консультирования пациентов в рамках обычной клинической практики. Общие результаты 497 Люди с MS переключились с Tysari на Tyruko с результатами обоих анализов. Средний возраст на тесте ImmunoWELL был 44.5 (ассортимент = 19–79), 378 (В тыс.76%) были женщинами. Расширенная шкала взносов для инвалидов (СРСС) была доступна для 444 (ассортимент = 0–7.5режим 1.5). Испытания были проведены на медиане 151 Дни между днями (межквартальный диапазон = 151–182 днями). Из 250 Согласно сообщениям, JCV отрицательный на Stratify-JCV, 119 (В тыс.47.6%) был впоследствии положительным по ИммуноУЭЛЛ; 111 Низкий положительный (индекс JCV) < 1.5) и 8 был высоким положительным (индекс JCV) > 1.5). Из 140 - Пациенты, которые были слабы на Stratify-JCV, 31 (В тыс.22.1%) в настоящее время являются высокими (рис. 1a) Сюжет " Sankey " , содержащий индекс стратификации пациентов с помощью Stratify assices слева, и как это связано со стратификацией ImmunoWELL справа. Создан с использованием SankeyMatic.com. b) Bland-Altman two тесты по всему индексу JCV – с самым низким соглашением, которое наблюдалось на нижних уровнях JCV. Средняя (твердая линия) и верхние и нижние границы 95% доверительный интервал2 Указывается также стандартное отклонение. Если взять в качестве исходной (на основе существующей практики), то результаты испытаний ИммуноУЭЛТ продемонстрировали чувствительность. 98.8% (В тыс.95% доверительный интервал (CI) = 96.5%–99.7%), специфичность 52.4% (В тыс.95% CI = 46.2%–58.5%), положительное прогнозное значение (PPV) 67.3 (В тыс.95% CI = 62.2%–71.8%) и отрицательное прогнозное значение (НPV) 97.8% (В тыс.95% CI = 93.6%–99.4%). Соглашение между two Тестирование было наиболее низким при более низком индексе JCV, где позитивные/отрицательные отсечки дают информацию о стратификации риска и о последующих протоколах фармакологической проверки наиболее значительным образом (рис. 1b) ). Клинические последствия этого заключались в том, что 47.6% В отношении пациентов, которые ранее считали, что они представляют низкий риск, могут применяться дополнительные процедуры мониторинга рисков, включая индивидуализированную дискуссию о рисках, усиленный мониторинг магнитного резонансного изображения (MRI) и рассмотрение вопроса о смене лечения. Из тех, кого ранее считали умеренным риском, 22.1% будет считаться высоким риском и, по всей вероятности, будет рекомендовано переключить ДМТ. В нашей когорте, еще один 76 Для обсуждения результатов и клинических последствий пациентам, отнесенным в настоящее время к категории JCV-позитивных, требуется посещение амбулаторных клиник. Все, кто превысил 2 годы лечения (n = 105) подпадали под усиленный мониторинг МРТ (см.3–6 а) ежемесячно, а не ежегодно). Всего, 52 больные сменили курс лечения в результате изменения их серостатуса, большинство из которых (44) возвратилась к продукту-изготовителю, 2 к фенглимоду и 6 в адрес anti-CD20 Лекарства.В то время как общая корреляция между испытаниями была разумной, низкая специфичность испытания ИммуноУЭЛТ (ближайшая к 50%) наряду с относительно низким положительным прогнозным значением существенно ограничивает полезность этого испытания. Клинические решения относительно предполагаемого риска PML обычно основываются на положительном/отрицательном серостатусе JCV. Хотя у нас нет одновременных парных испытаний из-за того, что производители предоставляют доступ только к тестированию для тех, кто получает их продукцию, это отражает обычную клиническую практику. Высокая доля47.6%) из этих отрицательных на Stratife впоследствии положительный на ImmunoWELL на 6-month Период заметно отличается от ранее наблюдаемого ежегодного коэффициента сероконверсии 3%–5.8%. 3 – 6 Хотя мы не смогли стратифицироваться демографическими или болезнетворными характеристиками, возраст не коррелирует с изменением индекса JCV с течением времени;
3
Предыдущая работа не продемонстрировала какой-либо связи с демографическими характеристиками. 4 , 5 Хотя у нас не было доступа к серийным испытаниям с использованием анализа ImmunoWELL для оценки надежности испытаний-повторов испытаний, они были оценены регулирующими органами и признаны удовлетворительными.Что касается непосредственных последствий для клинической практики, то в нашей когорте потребовалось значительное число дополнительных клинических приемов, помимо того, что их число превысило число. 100 - дополнительные назначения на должности МРТ в год. Пациенты, которые меняли терапию, потенциально рискуют рецидивировать или вновь заболеть в процессе переключения. Таким образом, крайне необходима рациональная стратегия управления до тех пор, пока не появится более конкретная стратификация риска, связанная с ImmunoWELL – данные, для получения которых потребуются годы. Потенциальные непосредственные решения для обеспечения ухода за пациентами включают централизацию тестов JCV и/или согласование методов на основе совместного использования реагентов и сотрудничества между компаниями. Из-за нелинейности мы демонстрируем при низких индексах JCV, где проводится принципиальное различие между отрицательными и низкими положительными, простая математическая корректировка не представляется возможной. Важно отметить, что в настоящее время безопасность с точки зрения недостаточного мониторинга PML, как представляется, не вызывает обеспокоенности; однако пересмотр ограничений на позитивность может привести к снижению чувствительности к PML, что приведет к недооценке риска PML. В нынешней ситуации к числу потенциальных негативных последствий завышенной оценки риска относятся повышенная обеспокоенность пациентов и возросшее бремя контроля. В худшем случае существует опасность того, что определенная часть пациентов будет неправильно идентифицирована как подвергающаяся высокому риску заболевания ПММ и, следовательно, будет снята с рассмотрения вариант родовспоможения или подвергнута ненужному обременительному мониторингу и беспокойству. В тех случаях, когда у пациентов есть отрицательный индекс JCV на Stratife, но низкий положительный на ImmunoWELL, вероятно, что измеряемый биологический фактор является стабильным, в то время как результаты анализа различаются. Однако с учетом ранее зарегистрированных темпов сероконверсии, 3 – 6 пациентов следует информировать о том, что в том случае, если их индекс JCV остается положительным при повторном тестировании 6 следует, как правило, рассмотреть вопрос о переходе на другие виды лечения/опасности 12–24 через несколько месяцев после первого положительного теста. Это должно основываться на обсуждении индивидуальных рисков и выгод с их лечебными бригадами, принимая во внимание предшествующую деятельность по заболеваниям MS, клиническую и радиологическую реакцию на натализумуб, предварительное воздействие на лечение и бремя мониторинга. В тех случаях, когда известно, что у пациентов JCV положительный при низкой титьке, а затем они испытывают высокий положительный результат на ImmunoWELL, им следует дать совет о том, что их общий риск может возрасти, и они должны рассмотреть вопрос о переходе к лечению/извлечении риска на основе разумного согласия между оценками среднего и верхнего диапазонов тестируемого диапазона.Затраты, связанные с этим увеличением нагрузки на мониторинг, не являются существенными; удвоение числа сканированных МРТ, требуемых наряду с нейрорадиологическим временем для адекватного анализа возросшего числа сканированных данных, а также возросшее беспокойство пациентов и врачей. Этот вопрос был отмечен в первых докладах Норвегии;
5
Наша работа обеспечивает широкую и систематическую оценку этого наблюдения. Важно, чтобы системы здравоохранения стремились к максимальной эффективности с точки зрения затрат путем использования биоаналогий; однако врачи должны быть внимательны к непреднамеренным последствиям. Все заинтересованные стороны, занимающиеся вопросами НР, включая фармацевтическую промышленность и разработчиков тестов, группы пациентов, государственные органы (включая регулирующие органы) и клинических работников, должны совместно работать над поиском оперативного решения.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 License ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ) which permits non-commercial use, reproduction and distribution of the work without further permission provided the original work is attributed as specified on the SAGE and Open Access pages ( https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage ).
Introduction
Natalizumab, a monoclonal antibody against alpha-4-integrin, prevents lymphocyte migration across the blood-brain barrier and reduces inflammatory disease activity in multiple sclerosis (MS).
1
A rare but serious complication of natalizumab treatment is progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) secondary to JC virus (JCV). PML risk in those receiving natalizumab for MS can be stratified using JCV antibody status and index (corresponding to titre). There is a significantly lower risk of PML in those who are JCV seronegative and a lower cumulative risk in those with a low versus high antibody index.
2
Studies demonstrate annualised seroconversion rates of 3%–5.8% in those receiving natalizumab over up to 6 years. 3 – 6 Previous work has not demonstrated a link between initial antibody index and/or rate of seroconversion with regard to age, gender or disease modifying therapy (DMT). 4 , 5
JCV testing has previously been provided using the Stratify-JCV testing system by Biogen, who manufacture originator natalizumab (Tysabri). Biosimilar natalizumab (Tyruko) is being rolled out across the United Kingdom,
7
with JCV testing provided by Medicover using the ImmunoWELL assay, supported by Sandoz.
A range of PML risk calculators to aid clinical decision-making and patient communication have been developed to support natalizumab use, based on evidence from large cohorts utilising the Stratify-JCV assay. Following early reports,
8
we sought to evaluate test agreement and potential impact on clinical care.
Methods
We sought to pool routine clinical data capturing the two different JCV assays across four MS centres in London and Sheffield, UK, in order to understand the clinical implications of assay change in terms of patient communication and clinical decision-making based on JCV serostatus. Bloods were sent for analysis according to the natalizumab product used at the time of testing as per usual clinical care, at an approximate 6-month interval as per Summary of Product Characteristics (SmPC) recommendations.
9
This study was approved at each centre as a service evaluation with a focus on the implications for risk stratification and monitoring and patient counselling within routine clinical practice.
Results
A total of 497 people with MS switched from Tysabri to Tyruko with results available on both assays were included. The mean age at the ImmunoWELL test was 44.5 (range = 19–79), 378 (76%) were female. The Expanded Disability Status Scale (EDSS) was available for 444 (range = 0–7.5, mode 1.5). Tests were performed a median of 151 days apart (interquartile range = 151–182 days).
Of 250 patients reported to be JCV negative on Stratify-JCV, 119 (47.6%) were subsequently positive on ImmunoWELL; 111 were low positive (JCV index < 1.5) and 8 were high positive (JCV index > 1.5). Of 140 patients who were low positive on Stratify-JCV, 31 (22.1%) were now high positive ( Figure 1(a) ).
(a) Sankey plot of the JCV index stratification of patients via the Stratify assay on the left and how this relates to ImmunoWELL stratification on the right. Created using SankeyMATIC.com . (b) Bland–Altman plot of agreement between the two tests across the JCV index – with the poorest agreement seen at the lower levels of JCV testing. The mean (solid line) and upper and lower bounds of the 95% confidence interval (2 standard deviations) are also indicated.
Taking Stratify-JCV as the reference (based on existing practice), the performance of ImmunoWELL testing demonstrated sensitivity of 98.8% (95% confidence interval (CI) = 96.5%–99.7%), specificity of 52.4% (95% CI = 46.2%–58.5%), positive predictive value (PPV) of 67.3 (95% CI = 62.2%–71.8%) and negative predictive value (NPV) of 97.8% (95% CI = 93.6%–99.4%). The agreement between the two tests was poorest at lower JCV index, where positive/negative cutoffs inform risk stratification and subsequent pharmacovigilance protocols most significantly ( Figure 1(b) ).
The clinical implication of this was that 47.6% of patients previously thought to be low risk were potentially subject to additional risk monitoring procedures including personalised risk discussion, enhanced magnetic resonance imaging (MRI) monitoring and consideration of treatment switching. Of those previously thought to be moderate risk, 22.1% would be judged high risk and likely recommended to switch DMT. Within our cohort, an additional 76 outpatient clinic visits were required for patients now classified as JCV positive to discuss results and clinical implications. All who had exceeded 2 years of therapy ( n = 105) were subject to enhanced MRI monitoring (3–6 monthly rather than annually). In total, 52 patients switched treatment as a result of their change in serostatus, of whom most (44) reverted to the originator product, 2 to fingolimod and 6 to anti-CD20 medications.
Discussion
While the overall correlation between tests was reasonable, the low specificity of the ImmunoWELL test (close to 50%) along with the relatively low positive predictive value substantially limits the utility of this test. Clinical decisions around perceived PML risk are usually based on positive/negative JCV serostatus. While we do not have simultaneous paired testing due to manufacturers only providing access to testing for those receiving their product, this reflects routine clinical practice. The high proportion (47.6%) of those negative on Stratify subsequently positive on ImmunoWELL over a 6-month period is markedly different from the previously observed annual seroconversion rate of 3%–5.8%. 3 – 6 While we were not able to Stratify by demographic or disease characteristic, age does not correlate with change in JCV index over time;
3
previous work has not demonstrated any association with demographic characteristic. 4 , 5 While we did not have access to serial testing using the ImmunoWELL assay to evaluate test–retest reliability, this has been assessed by the regulatory authorities and found to be satisfactory.
In terms of immediate implications for clinical practice, in our cohort, a significant number of additional clinical appointments were required, in addition to over 100 additional MRI appointments per year. Those patients who switched therapy potentially risk relapse or disease reactivation during the switching process. A rational management strategy is thus urgently needed until more definite risk stratification related to ImmunoWELL is available – data which will take years to derive. Potential immediate solutions to secure patient care include centralisation of JCV testing and/or harmonisation of techniques through reagent sharing and cooperation between companies. Due to the nonlinearity, we demonstrate at low JCV indexes, where the crucial distinction between negatives and low positives is made, a simple mathematical correction is not possible. Importantly, at present, safety in terms of under-monitoring for PML does not appear to be a concern; however, redrawing cutoffs for positivity risks reducing assay sensitivity, leading to underestimation of PML risk. In the current situation, potential negative implications of overestimating risk include increased patient anxiety and increased monitoring burden. At worst, there is a risk that a proportion of patients will be inappropriately identified as being at high risk of PML and therefore discount the option of natalizumab or undergo unnecessary burdensome monitoring and anxiety.
Where patients have a negative JCV index on Stratify but low positive on ImmunoWELL, it is likely that the biological factor being measured is stable, while the assay results differ. However, given the previously documented rate of seroconversion, 3 – 6 patients should be advised that should their JCV index remain positive on repeat testing at 6 months, treatment switching/derisking should be considered, typically 12–24 months after the first positive test. This should be based on an individual risk–benefit discussion with their treating team, considering prior MS disease activity, clinical and radiological response to natalizumab, prior treatment exposure and monitoring burden.
Where patients are known to be JCV positive at low titre and subsequently test high positive on ImmunoWELL, they should be counselled that their overall risk may have increased, and they should consider treatment switching/derisking, based on reasonable agreement between assays towards the middle and upper ranges of the testable range.
The cost of this increased monitoring burden is not insubstantial; doubling the number of MRI scans required along with the neuroradiological time to adequately review the increased scan number, along with increased patient and clinician anxiety. This issue has been observed in early reports from Norway;
5
our work provides a large and systematic evaluation of this observation.
It is important for healthcare systems to seek maximum cost-effectiveness by using biosimilars; however, clinicians must be alert to unintended consequences. It is incumbent on all MS stakeholders including pharmaceutical industry and test developers, patient groups, governmental authorities (including regulatory bodies) and clinicians to work together to find an expeditious solution.
Natalizumab, a monoclonal antibody against alpha-4-integrin, prevents lymphocyte migration across the blood-brain barrier and reduces inflammatory disease activity in multiple sclerosis (MS).
1
A rare but serious complication of natalizumab treatment is progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) secondary to JC virus (JCV). PML risk in those receiving natalizumab for MS can be stratified using JCV antibody status and index (corresponding to titre). There is a significantly lower risk of PML in those who are JCV seronegative and a lower cumulative risk in those with a low versus high antibody index.
2
Studies demonstrate annualised seroconversion rates of 3%–5.8% in those receiving natalizumab over up to 6 years. 3 – 6 Previous work has not demonstrated a link between initial antibody index and/or rate of seroconversion with regard to age, gender or disease modifying therapy (DMT). 4 , 5
JCV testing has previously been provided using the Stratify-JCV testing system by Biogen, who manufacture originator natalizumab (Tysabri). Biosimilar natalizumab (Tyruko) is being rolled out across the United Kingdom,
7
with JCV testing provided by Medicover using the ImmunoWELL assay, supported by Sandoz.
A range of PML risk calculators to aid clinical decision-making and patient communication have been developed to support natalizumab use, based on evidence from large cohorts utilising the Stratify-JCV assay. Following early reports,
8
we sought to evaluate test agreement and potential impact on clinical care.
Methods
We sought to pool routine clinical data capturing the two different JCV assays across four MS centres in London and Sheffield, UK, in order to understand the clinical implications of assay change in terms of patient communication and clinical decision-making based on JCV serostatus. Bloods were sent for analysis according to the natalizumab product used at the time of testing as per usual clinical care, at an approximate 6-month interval as per Summary of Product Characteristics (SmPC) recommendations.
9
This study was approved at each centre as a service evaluation with a focus on the implications for risk stratification and monitoring and patient counselling within routine clinical practice.
Results
A total of 497 people with MS switched from Tysabri to Tyruko with results available on both assays were included. The mean age at the ImmunoWELL test was 44.5 (range = 19–79), 378 (76%) were female. The Expanded Disability Status Scale (EDSS) was available for 444 (range = 0–7.5, mode 1.5). Tests were performed a median of 151 days apart (interquartile range = 151–182 days).
Of 250 patients reported to be JCV negative on Stratify-JCV, 119 (47.6%) were subsequently positive on ImmunoWELL; 111 were low positive (JCV index < 1.5) and 8 were high positive (JCV index > 1.5). Of 140 patients who were low positive on Stratify-JCV, 31 (22.1%) were now high positive ( Figure 1(a) ).
(a) Sankey plot of the JCV index stratification of patients via the Stratify assay on the left and how this relates to ImmunoWELL stratification on the right. Created using SankeyMATIC.com . (b) Bland–Altman plot of agreement between the two tests across the JCV index – with the poorest agreement seen at the lower levels of JCV testing. The mean (solid line) and upper and lower bounds of the 95% confidence interval (2 standard deviations) are also indicated.
Taking Stratify-JCV as the reference (based on existing practice), the performance of ImmunoWELL testing demonstrated sensitivity of 98.8% (95% confidence interval (CI) = 96.5%–99.7%), specificity of 52.4% (95% CI = 46.2%–58.5%), positive predictive value (PPV) of 67.3 (95% CI = 62.2%–71.8%) and negative predictive value (NPV) of 97.8% (95% CI = 93.6%–99.4%). The agreement between the two tests was poorest at lower JCV index, where positive/negative cutoffs inform risk stratification and subsequent pharmacovigilance protocols most significantly ( Figure 1(b) ).
The clinical implication of this was that 47.6% of patients previously thought to be low risk were potentially subject to additional risk monitoring procedures including personalised risk discussion, enhanced magnetic resonance imaging (MRI) monitoring and consideration of treatment switching. Of those previously thought to be moderate risk, 22.1% would be judged high risk and likely recommended to switch DMT. Within our cohort, an additional 76 outpatient clinic visits were required for patients now classified as JCV positive to discuss results and clinical implications. All who had exceeded 2 years of therapy ( n = 105) were subject to enhanced MRI monitoring (3–6 monthly rather than annually). In total, 52 patients switched treatment as a result of their change in serostatus, of whom most (44) reverted to the originator product, 2 to fingolimod and 6 to anti-CD20 medications.
Discussion
While the overall correlation between tests was reasonable, the low specificity of the ImmunoWELL test (close to 50%) along with the relatively low positive predictive value substantially limits the utility of this test. Clinical decisions around perceived PML risk are usually based on positive/negative JCV serostatus. While we do not have simultaneous paired testing due to manufacturers only providing access to testing for those receiving their product, this reflects routine clinical practice. The high proportion (47.6%) of those negative on Stratify subsequently positive on ImmunoWELL over a 6-month period is markedly different from the previously observed annual seroconversion rate of 3%–5.8%. 3 – 6 While we were not able to Stratify by demographic or disease characteristic, age does not correlate with change in JCV index over time;
3
previous work has not demonstrated any association with demographic characteristic. 4 , 5 While we did not have access to serial testing using the ImmunoWELL assay to evaluate test–retest reliability, this has been assessed by the regulatory authorities and found to be satisfactory.
In terms of immediate implications for clinical practice, in our cohort, a significant number of additional clinical appointments were required, in addition to over 100 additional MRI appointments per year. Those patients who switched therapy potentially risk relapse or disease reactivation during the switching process. A rational management strategy is thus urgently needed until more definite risk stratification related to ImmunoWELL is available – data which will take years to derive. Potential immediate solutions to secure patient care include centralisation of JCV testing and/or harmonisation of techniques through reagent sharing and cooperation between companies. Due to the nonlinearity, we demonstrate at low JCV indexes, where the crucial distinction between negatives and low positives is made, a simple mathematical correction is not possible. Importantly, at present, safety in terms of under-monitoring for PML does not appear to be a concern; however, redrawing cutoffs for positivity risks reducing assay sensitivity, leading to underestimation of PML risk. In the current situation, potential negative implications of overestimating risk include increased patient anxiety and increased monitoring burden. At worst, there is a risk that a proportion of patients will be inappropriately identified as being at high risk of PML and therefore discount the option of natalizumab or undergo unnecessary burdensome monitoring and anxiety.
Where patients have a negative JCV index on Stratify but low positive on ImmunoWELL, it is likely that the biological factor being measured is stable, while the assay results differ. However, given the previously documented rate of seroconversion, 3 – 6 patients should be advised that should their JCV index remain positive on repeat testing at 6 months, treatment switching/derisking should be considered, typically 12–24 months after the first positive test. This should be based on an individual risk–benefit discussion with their treating team, considering prior MS disease activity, clinical and radiological response to natalizumab, prior treatment exposure and monitoring burden.
Where patients are known to be JCV positive at low titre and subsequently test high positive on ImmunoWELL, they should be counselled that their overall risk may have increased, and they should consider treatment switching/derisking, based on reasonable agreement between assays towards the middle and upper ranges of the testable range.
The cost of this increased monitoring burden is not insubstantial; doubling the number of MRI scans required along with the neuroradiological time to adequately review the increased scan number, along with increased patient and clinician anxiety. This issue has been observed in early reports from Norway;
5
our work provides a large and systematic evaluation of this observation.
It is important for healthcare systems to seek maximum cost-effectiveness by using biosimilars; however, clinicians must be alert to unintended consequences. It is incumbent on all MS stakeholders including pharmaceutical industry and test developers, patient groups, governmental authorities (including regulatory bodies) and clinicians to work together to find an expeditious solution.