Cureus · 2025
Развитие себорргейского кератоза и вируса Папильомавируса человека (ВПЧ) после четырех месяцев лечения фиголимода у пациента с множественным склерозом: доклад о реалистическом случае.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mamardashvili Giorgi, Botchorishvili Nazibrola, Kobaidze Gucha, Janelidze Marina
Аннотация
Множественный склероз (MS) является наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы у молодых людей. Лекарства для борьбы с заболеваниями (ДМТ) предназначены для различных аспектов иммунной системы и имеют различные характеристики безопасности. Fingolimod - это DMT, введенный для лечения MS. Небольшие неблагоприятные явления хорошо описаны у пациентов, которые лечатся фенолимодом. Мы представляем клинический случай пациента с множественным склерозом (RRMS), который получил множественные повреждения кожи после четырех месяцев лечения финголимодом. Диагностика себорргетического кератоза, неви и папилломы была сделана клинически на основе характерной морфологии поражения. Не было проведено гистологического подтверждения, и анализ ДНК папилломавируса человека (HPV) был положительным. Быстрое развитие резиновых повреждений подтолкнуло к переходу на другой ДМТ, после чего повреждения были полностью устранены в течение двух месяцев.
Оригинал публикации
Development of Seborrheic Keratosis and Human Papillomavirus (HPV) Infection Following Four Months of Fingolimod Treatment in a Patient With Multiple Sclerosis: A Report of a Rare Case.
Multiple sclerosis (MS) is the most common demyelinating disease of the central nervous system in young adults. Disease-modifying therapies (DMTs) for MS target different aspects of the immune system and have various safety profiles. Fingolimod is a DMT introduced for the treatment of MS. Cutaneous adverse events have been well described in patients treated with fingolimod. We present a clinical case of a patient with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) who developed multiple skin lesions after four months of treatment with fingolimod. Diagnosis of seborrheic keratosis, nevi, and papilloma was made clinically based on characteristic lesion morphology. Histologic confirmation was not performed, and human papillomavirus (HPV) DNA testing was positive. Rapid progression of cutaneous lesions prompted the switch to a different DMT, after which the lesions resolved completely within two months.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Множественный склероз (MS) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (КНС). Есть. four Клинические формы MS: повторные выбросы MS (RRMS), вторичные прогрессивные MS (SPMS), первичные прогрессивные MS (PPMS) и постепенное восстановление MS (PPMS) [ 1 ]. Более половины пациентов, находящихся в РУМС, для которых характерны острые приступы (отзывы), за которыми следует частичное или полное восстановление (отказ) [ 2 ]. Регулярная терапия (ДМТ) помогает контролировать прогрессию заболевания путем уменьшения иммунной воспаления [ 1 ]. Финголимод, а sphingosine-1-phosphate Модулятор рецептора (S1PR) - устный DMT, официально утвержденный для RRMS. Хотя она в целом является приемлемой, она связана с целым рядом неблагоприятных явлений, которые следует учитывать до и во время лечения [ 3 ]. АЭ, связанные с финолимодом, могут оказывать воздействие на системы различных органов, включая печени, сердечно-сосудистые и гематоологические системы, и связаны с повышенной подверженностью таким инфекциям, как папилломавирус (ВПЧ) человека и вирусные инфекции герпеса [ 4 , 5 ]. Дерматологические проявления, о которых сообщалось в связи с финголимодом, включают кожные и мукосовые бородавки, росацею и различные формы рака кожи, включая скучное карцинома клеток, карцинома базальных клеток и меланому [ 4 , 5 ]. Наступление этих категорических AE варьируется в диапазоне от two от месяцев до 12 через несколько лет после начала лечения [ 4 , 6 , 7 ]. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты проходили базовую драматологическую экспертизу и чтобы впоследствии они получали ежегодное обследование кожи. [ 8 ]. Считается, что многие фенолимоды AE являются результатом его фармакодинамических действий на S1PR, которые модернизируют торговлю иммунными клетками и другие системные ответные меры [ 8 ]. Этот случай подчеркивает редкое представление о осложнениях дерматологического характера у пациента, получающего финголимодную терапию для RRMS, и подчеркивает важность регулярного русалологического мониторинга. Несмотря на сообщения о различных категорических ПВ, внезапное появление в этом контексте множественных кератозов себорреев является в высшей степени редким явлением и, насколько нам известно, недостаточно описано в литературе. Представление дела A 36-year-old самка с four- годовая история РRMS, вызванная новыми резиновыми повреждениями. Она принимала 0.5 мг финглимода в день в прошлом four месяцев. Примерно three в адрес four За несколько недель до поступления в больницу она заметила необычные гениталийные папули и увеличение числа чёрных точек на шее и груди, которые, по ее словам, легко чешутся, но не болеют. Прошлая медицинская история имела важное значение только для RRMS. Не было известно никакой аллергии на наркотики, и пациент не был на каком-либо иммунодепрессанте или кортикостероидах, за исключением финголимода. Физический осмотр был значительным для нескольких гиперпигментированных папулей и таблеток на шее, груди и верхней части брюшной полости в соответствии с кератозом и неви (рис. 1a - 1e). В области гениталий было отмечено несколько небольших папиллярных повреждений, что вызвало обеспокоенность по поводу вирусной инфекции (рис. 1f). Лимфатические узлы не были зримыми, а остальные физические осмотры были нормальными, включая неврологическую оценку. a-c) Множественные папилломы и кератозы на шее; d, e) себорреевые кератозы и неви на груди и животе; f) генитальные бородавки. Полное количество крови (КЦК) имело важное значение для сокращения содержания лимфоцитов В. Количество ее белых кровяных клеток и количество лимфоцитов в пределах обычного диапазона (таблица) 1 ). Таблица 1 Резюме соответствующих лабораторных выводов Было отмечено наличие лимфопенсии B-клеток, известное воздействие финголимода, который, возможно, способствовал развитию срезанных человеческих папилломавирусов (ВПЧ). Результат по Параметру (при допуске) Исходный диапазон интерпретация В лимфоцитов (CD3-CD19+) 4.30% 7.2-22.5% Снижение содержания лимфоцитов B (CD3 - CD19+) 41 Ячейки/млл 100.0-600.0 Снижение количества лимфоцитов (CD3+) 70% 63.9-72.3% Обычный подсчет лимфоцитов (CD3+) 656 Ячейки/млл 404.0-2075 Общее количество белых кровяных клеток 6.17 ×10 3 / ·L 4.0-10.0 ×10 3 Основные иммунологические параметры на момент представления. Было отмечено наличие лимфопенсии B-клеток, известное воздействие финголимода, который, возможно, способствовал развитию срезанных человеческих папилломавирусов (ВПЧ). Повреждения кожи пациента в результате кутановой цитологии не выявили никаких признаков злокачественных или непристойных внутрипитефильных повреждений. Однако тест ДНК на ВПЧ был положительным. Тестирование по генотипу не проводилось, однако в клиническом плане повреждения, как представляется, не были диспластическими и соответствовали НПВ с низкой степенью риска. Пациент не получил вакцинацию от ВПЧ до презентации, что, возможно, повысило ее восприимчивость.С учетом проявления качающихся повреждений она была направлена к дерматологу, который диагностировал себорреоз, неви и папилломатные повреждения, которые, вероятно, были связаны с иммунодуляцией из-за финголимодной терапии. Диагноз себорргейского кератоза был сделан клинически на основе характерных особенностей. После тщательного рассмотрения было принято решение прекратить использование финголимода в силу его связи с повышенной подверженностью воздействию ВПЧ и других вирусных кожных инфекций. В качестве альтернативы пациенту дали диметилфумарат. Пациенту также было поручено провести драматологическую проверку и наблюдение за ВПЧ. Все повреждения полностью устранены внутри two месяцы прекращения финголимода. Дискуссия Fingolimod — это структурный аналог естественного фингозина. Он подвергается фосфорилации в vivo для производства финголимода-фосфата, который связывается с S1PR. Эти рецепторы играют решающую роль в регулировании незаконного оборота лимфоцитов, сохраняя лимфоциты в лимфоидных тканях и рециркулируя их обратно в кровь. Финголимод-фосфат вызывает интернализацию и деградацию S1PR, что приводит к снижению плотности рецепторов. В результате такого регулирования лимфоциты не реагируют на физиологический градиент S1P, что лишает их необходимого сигнала, необходимого для выхода из лимфоидных тканей.В результате лимфоциты попадают в лимфатический узел, что ведет к периферической лимфоопении и ограничивает их способность проникать в ЦНС. [ 3 ]. Fingolimod в основном влияет на Т клетки и предотвращает выход наивных Т клеток и центральной памяти Т клеток из лимфатического узла, а также на оборот клеток B, которые, как считается, имеют важное значение для причинения неврологических повреждений пациентам MS. [ 3 , 8 ]. Эти иммунологические изменения делают пациентов более восприимчивыми к конкретным вирусным инфекциям [ 9 ]. В частности, финголимод не оказывает существенного влияния на эффектные клетки Т и не влияет на активацию, распространение, дифференциацию или производство цитокиновых клеток Т. В результате иммунная реакция, регулируемая этими механизмами, остается практически неизменной. [ 3 , 8 ]. ОЭ, связанные с фенолимодом, обусловлены иммуномумудуляционным эффектом, и поэтому их следует предвидеть в системах, регулируемых этими затронутыми путями. [ 8 ]. Дерматологические проявления относятся к числу зарегистрированных ОР. В нашем случае, скромная цитология помогла исключить злонамеренные или скучные внутренние повреждения. Анализ ДНК на ВПЧ был положительным. Начало резких проявлений four Через несколько месяцев после начала лечения финголимодом, наряду с исключением других потенциальных этиологий, подтвердилась вероятность того, что эти драматологические результаты были AE финголимода. Кроме того, после прекращения лечения повреждения кожи пациента полностью устранены внутри two месяцев. Учитывая временную связь между началом финголимода и наступлением резких повреждений, мы оценили причинно-следственную связь с помощью шкалы обратной реакции на наркотики Наранджо [ 10 ]. Пациент забил 6, указывает на "вероятно" негативную реакцию. Это было обусловлено сроками возникновения симптомов, улучшением после прекращения, отсутствием альтернативных объяснений и вспомогательной литературой.В ходе поиска литературы было обнаружено дело пациента, развившего меланому. 61 через несколько месяцев после начала финголимода, в то время как еще одно документальное проявление меланомы two через несколько месяцев после начала лечения [ 6 , 11 ]. Triplett et al.2019) описание five пациентов, разработавших различные бородавки, связанные с ВПЧ, с началом 17 в адрес 58 через несколько месяцев после начала лечения [ 4 ]. Mhanna et al. (Mhanna et al.2021) в отчетности 16 пациентов с повреждениями, связанными с ВПЧ, со средним временем начала 4.1 годы (SD = 2.7Диапазон: 0.2-12 лет) [ 7 ]. Кроме того, Brusko et al.2018) описание two Случаи заболевания розацеей, которые появились вскоре после начала лечения [ 5 ]. С учетом вышеупомянутых выводов развитие папильомы, вызванной ВИЧ-инфекцией, не вызывает удивления, поскольку 2.2% Число пациентов, прошедших лечение фенолимодом, у которых развивается вирусная инфекция [ 12 ]. Однако внезапное появление нескольких кератозов себоррея было неожиданным. Аналогичным образом, развитие бородавок в рамках four Множество месяцев начала лечения финголимодом было менее типичным и подчеркнуло важность дерматологического контроля у пациентов, проходящих лечение финголимодом. В данном случае подчеркивается важность дерматологического мониторинга у пациентов, получающих фенолимод, поскольку проявления кожей могут возникнуть в связи с его иммунодуляционным эффектом. HPV-связанные папилломы считаются дерматологическими побочными эффектами (ПЭ) финголимода и могут появляться уже через несколько месяцев после начала лечения. В нашем случае пациент развил редкое дерматологическое проявление финголимода — себорейный кератоз. Это подчеркивает важность идентификации и управления дерматологическими осложнениями у пациентов с МС, принимающих финголимод. Регулярные кожные оценки необходимы для своевременного вмешательства и адекватных корректировок терапии при необходимости.
Ограничения
Человеки: Согласие на лечение и открытый доступ к публикации было получено или отменено всеми участниками этого исследования.Конфликты интересов: В соответствии с формой единого раскрытия интересов ICMJE все авторы объявляют следующее:
Информация о платежах/услугах: Все авторы заявили, что не получили финансовую поддержку от любой организации за представленную работу.
Финансовые отношения: Все авторы заявили, что у них в настоящее время или в предыдущих трех годах нет финансовых отношений с любыми организациями, которые могли бы иметь интерес к представленной работе.
Другие отношения: Все авторы заявили, что у них нет других отношений или активностей, которые могли бы казаться влияющими на представленную работу.Авторы вклады
Концепция и дизайн: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Сбор, анализ или интерпретация данных: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Разработка рукописи: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili
Критический обзор рукописи по важному интеллектуальному содержанию: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Супервизия: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Ссылки
Ограничения
Человеки: Согласие на лечение и открытый доступ к публикации было получено или отменено всеми участниками этого исследования.Конфликты интересов: В соответствии с формой единого раскрытия интересов ICMJE все авторы объявляют следующее:
Информация о платежах/услугах: Все авторы заявили, что не получили финансовую поддержку от любой организации за представленную работу.
Финансовые отношения: Все авторы заявили, что у них в настоящее время или в предыдущих трех годах нет финансовых отношений с любыми организациями, которые могли бы иметь интерес к представленной работе.
Другие отношения: Все авторы заявили, что у них нет других отношений или активностей, которые могли бы казаться влияющими на представленную работу.Авторы вклады
Концепция и дизайн: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Сбор, анализ или интерпретация данных: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Разработка рукописи: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili
Критический обзор рукописи по важному интеллектуальному содержанию: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Супервизия: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Ссылки
Читать найденный полный текст
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0., which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Introduction
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune demyelinating disease of the central nervous system (CNS). There are four clinical forms of MS: relapsing-remitting MS (RRMS), secondary progressive MS (SPMS), primary progressive MS (PPMS), and progressive relapsing MS (PPRMS) [ 1 ].
More than half of the patients present with RRMS, which is characterized by acute attacks (relapses) followed by partial or full recovery (remission) [ 2 ]. Disease-modifying therapies (DMTs) help to control the disease progression by reducing immune-mediated inflammation [ 1 ].
Fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) modulator, is an oral DMT approved for RRMS. Although generally well-tolerated, it is associated with a variety of adverse events (AEs) that should be considered before and during treatment [ 3 ]. Fingolimod-related AEs may affect multiple organ systems, including the hepatic, cardiovascular, and hematologic systems, and are associated with increased susceptibility to infections such as human papillomavirus (HPV) and herpes virus infections [ 4 , 5 ].
Dermatologic manifestations reported in association with fingolimod include skin and mucosal warts, rosacea, and various forms of skin cancers, including squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, and melanoma [ 4 , 5 ]. The onset of these cutaneous AEs varies, ranging from two months to 12 years after treatment initiation [ 4 , 6 , 7 ]. Therefore, it is recommended that patients undergo a baseline dermatologic assessment and receive annual skin examinations thereafter [ 8 ]. Many of fingolimod’s AEs are believed to result from its pharmacodynamic actions on S1PRs, which modulate immune cell trafficking and other systemic responses [ 8 ].
This case emphasizes a rare presentation of dermatologic complications in a patient receiving fingolimod therapy for RRMS and underlines the importance of regular dermatologic monitoring. While various cutaneous AEs have been reported, the abrupt onset of multiple seborrheic keratoses in this context is exceedingly uncommon and, to our knowledge, has been scarcely described in the literature.
Case presentation
A 36-year-old female with a four-year history of RRMS presented with new-onset cutaneous lesions. She had been taking 0.5 mg of fingolimod daily for the past four months. Approximately three to four weeks before admission, she had noticed unusual genital papules and an increased number of “black dots” on her neck and chest, which she described as mildly itchy but non-painful.
Past medical history was significant only for RRMS. There were no known drug allergies, and the patient was not on any immunosuppressant or corticosteroids except for fingolimod.
Physical examination was significant for multiple hyperpigmented papules and plaques on the neck, chest, and upper abdomen, consistent with seborrheic keratosis and nevi (Figures 1a - 1e ). In the genital area, several small papillary lesions were observed, raising concern for viral infection (Figure 1f ). The lymph nodes were not palpable, and the rest of the physical examination was normal, including neurological assessment.
(a-c) Multiple papillomas and seborrheic keratoses on the neck; (d, e) seborrheic keratoses and nevi on the chest and abdomen; (f) genital warts.
A complete blood count (CBC) was significant for decreased B lymphocytes. Her white blood cell count and T lymphocyte count were within the normal range (Table 1 ).
Table 1 Summary of relevant laboratory findings Key immunologic parameters at the time of presentation. B-cell lymphopenia was observed, a known effect of fingolimod, which may have contributed to the development of cutaneous human papillomavirus (HPV)-related lesions. Parameter Result (at admission) Reference range Interpretation B lymphocytes (CD3⁻ CD19⁺) 4.30% 7.2-22.5% Decreased B lymphocytes (CD3⁻ CD19⁺) 41 cells/µL 100.0-600.0 cells/µL Decreased T lymphocyte count (CD3⁺) 70% 63.9-72.3% Normal T lymphocyte count (CD3⁺) 656 cells/µL 404.0-2075 cells/µL Normal Total white blood cell count 6.17 ×10 3 /µL 4.0-10.0 ×10 3 /µL Normal
Summary of relevant laboratory findings
Key immunologic parameters at the time of presentation. B-cell lymphopenia was observed, a known effect of fingolimod, which may have contributed to the development of cutaneous human papillomavirus (HPV)-related lesions.
Cutaneous cytology on the patient’s skin lesions did not demonstrate any evidence of malignancy or squamous intraepithelial lesions. However, a DNA test for HPV was positive. Genotype-specific testing was not performed, but clinically, the lesions appeared non-dysplastic and consistent with low-risk HPV. The patient had not received the HPV vaccination before presentation, which may have increased her susceptibility.
Given the manifestation of the cutaneous lesions, she was referred to a dermatologist, who diagnosed seborrheic keratosis, nevi, and papillomatous lesions, likely associated with immunomodulation due to fingolimod therapy. The diagnosis of seborrheic keratosis was made clinically, based on characteristic features.
After careful consideration, the decision was made to discontinue fingolimod due to its association with increased susceptibility to HPV and other viral skin infections. As an alternative, the patient was given dimethyl fumarate. The patient was also referred for dermatologic follow-up and HPV monitoring. All the lesions resolved completely within two months of discontinuing fingolimod.
Discussion
Fingolimod is a structural analog of natural sphingosine. It undergoes phosphorylation in vivo to produce fingolimod-phosphate, which binds to the S1PR. These receptors play a crucial role in regulating lymphocyte trafficking by retaining lymphocytes in lymphoid tissues and recirculating them back into the blood. Fingolimod-phosphate causes internalization and degradation of S1PRs, leading to a reduced receptor density. This downregulation renders lymphocytes unresponsive to the physiological S1P gradient, therefore depriving them of the essential signal required to exit lymphoid tissues. As a result, lymphocytes become sequestered within the lymph node, leading to peripheral lymphopenia and limiting their ability to infiltrate the CNS [ 3 ].
Fingolimod primarily affects T cells and prevents the egress of naïve T cells and central memory T cells from the lymph node, and B cell trafficking as well - both of which are believed to be important for inducing neurological damage in MS patients [ 3 , 8 ]. These immunological changes make patients more susceptible to specific viral infections [ 9 ]. Notably, fingolimod does not significantly affect effector T cells, nor does it impair T cell activation, proliferation, differentiation, or cytokine production. As a result, immune responses governed by these mechanisms remain largely intact [ 3 , 8 ]. The AEs associated with fingolimod stem from the immunomodulatory effects and should therefore be anticipated in systems regulated by these affected pathways [ 8 ]. Dermatologic manifestations are among the reported AEs.
In our case, cutaneous cytology helped exclude malignancy or squamous intraepithelial lesions. A DNA test for HPV was positive. The onset of cutaneous manifestations four months after initiating fingolimod therapy, along with the exclusion of other potential etiologies, supported the likelihood that these dermatologic findings were an AE of fingolimod. Furthermore, following discontinuation of the medication, the patient's skin lesions resolved completely within two months.
Given the temporal association between fingolimod initiation and the onset of cutaneous lesions, we assessed causality using the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale [ 10 ]. The patient scored 6, indicating a "probable" adverse reaction. This was based on the timing of symptom onset, improvement after discontinuation, lack of alternative explanations, and supporting literature.
A literature search yielded a case report of a patient who developed melanoma 61 months after initiating fingolimod, while another documented melanoma onset just two months after starting the medication [ 6 , 11 ]. Triplett et al. (2019) described five patients who developed various HPV-related warts, with the onset ranging from 17 to 58 months after treatment initiation [ 4 ]. Mhanna et al. (2021) reported 16 patients with HPV-associated lesions, with a mean onset time of 4.1 years (SD = 2.7, range: 0.2-12 years) [ 7 ].
Additionally, Brusco et al. (2018) described two cases of rosacea that developed shortly after beginning treatment [ 5 ]. Considering the findings mentioned above, the development of papillomas caused by HPV infection is not surprising, as 2.2% of patients treated with fingolimod develop HPV infection [ 12 ]. However, the abrupt onset of multiple seborrheic keratoses was unexpected. Similarly, the development of warts within four months of initiating fingolimod therapy was less typical and underlines the importance of dermatologic monitoring in fingolimod-treated patients.
Conclusions
This case highlights the importance of dermatologic monitoring in patients receiving fingolimod, as skin manifestations may arise due to its immunomodulatory effects. HPV-related papillomas are recognized dermatological AEs of fingolimod and can appear within a few months of treatment initiation. In our case, the patient developed a rare dermatologic manifestation of fingolimod - seborrheic keratosis. This emphasizes the importance of identifying and managing dermatologic complications in MS patients taking fingolimod. Regular skin evaluations are essential to ensure timely intervention and appropriate adjustments in therapy when necessary.
Disclosures
Human subjects: Consent for treatment and open access publication was obtained or waived by all participants in this study.
Conflicts of interest: In compliance with the ICMJE uniform disclosure form, all authors declare the following:
Payment/services info: All authors have declared that no financial support was received from any organization for the submitted work.
Financial relationships: All authors have declared that they have no financial relationships at present or within the previous three years with any organizations that might have an interest in the submitted work.
Other relationships: All authors have declared that there are no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.
Author Contributions
Concept and design: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Acquisition, analysis, or interpretation of data: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Drafting of the manuscript: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili
Critical review of the manuscript for important intellectual content: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Supervision: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
References
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune demyelinating disease of the central nervous system (CNS). There are four clinical forms of MS: relapsing-remitting MS (RRMS), secondary progressive MS (SPMS), primary progressive MS (PPMS), and progressive relapsing MS (PPRMS) [ 1 ].
More than half of the patients present with RRMS, which is characterized by acute attacks (relapses) followed by partial or full recovery (remission) [ 2 ]. Disease-modifying therapies (DMTs) help to control the disease progression by reducing immune-mediated inflammation [ 1 ].
Fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) modulator, is an oral DMT approved for RRMS. Although generally well-tolerated, it is associated with a variety of adverse events (AEs) that should be considered before and during treatment [ 3 ]. Fingolimod-related AEs may affect multiple organ systems, including the hepatic, cardiovascular, and hematologic systems, and are associated with increased susceptibility to infections such as human papillomavirus (HPV) and herpes virus infections [ 4 , 5 ].
Dermatologic manifestations reported in association with fingolimod include skin and mucosal warts, rosacea, and various forms of skin cancers, including squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, and melanoma [ 4 , 5 ]. The onset of these cutaneous AEs varies, ranging from two months to 12 years after treatment initiation [ 4 , 6 , 7 ]. Therefore, it is recommended that patients undergo a baseline dermatologic assessment and receive annual skin examinations thereafter [ 8 ]. Many of fingolimod’s AEs are believed to result from its pharmacodynamic actions on S1PRs, which modulate immune cell trafficking and other systemic responses [ 8 ].
This case emphasizes a rare presentation of dermatologic complications in a patient receiving fingolimod therapy for RRMS and underlines the importance of regular dermatologic monitoring. While various cutaneous AEs have been reported, the abrupt onset of multiple seborrheic keratoses in this context is exceedingly uncommon and, to our knowledge, has been scarcely described in the literature.
Case presentation
A 36-year-old female with a four-year history of RRMS presented with new-onset cutaneous lesions. She had been taking 0.5 mg of fingolimod daily for the past four months. Approximately three to four weeks before admission, she had noticed unusual genital papules and an increased number of “black dots” on her neck and chest, which she described as mildly itchy but non-painful.
Past medical history was significant only for RRMS. There were no known drug allergies, and the patient was not on any immunosuppressant or corticosteroids except for fingolimod.
Physical examination was significant for multiple hyperpigmented papules and plaques on the neck, chest, and upper abdomen, consistent with seborrheic keratosis and nevi (Figures 1a - 1e ). In the genital area, several small papillary lesions were observed, raising concern for viral infection (Figure 1f ). The lymph nodes were not palpable, and the rest of the physical examination was normal, including neurological assessment.
(a-c) Multiple papillomas and seborrheic keratoses on the neck; (d, e) seborrheic keratoses and nevi on the chest and abdomen; (f) genital warts.
A complete blood count (CBC) was significant for decreased B lymphocytes. Her white blood cell count and T lymphocyte count were within the normal range (Table 1 ).
Table 1 Summary of relevant laboratory findings Key immunologic parameters at the time of presentation. B-cell lymphopenia was observed, a known effect of fingolimod, which may have contributed to the development of cutaneous human papillomavirus (HPV)-related lesions. Parameter Result (at admission) Reference range Interpretation B lymphocytes (CD3⁻ CD19⁺) 4.30% 7.2-22.5% Decreased B lymphocytes (CD3⁻ CD19⁺) 41 cells/µL 100.0-600.0 cells/µL Decreased T lymphocyte count (CD3⁺) 70% 63.9-72.3% Normal T lymphocyte count (CD3⁺) 656 cells/µL 404.0-2075 cells/µL Normal Total white blood cell count 6.17 ×10 3 /µL 4.0-10.0 ×10 3 /µL Normal
Summary of relevant laboratory findings
Key immunologic parameters at the time of presentation. B-cell lymphopenia was observed, a known effect of fingolimod, which may have contributed to the development of cutaneous human papillomavirus (HPV)-related lesions.
Cutaneous cytology on the patient’s skin lesions did not demonstrate any evidence of malignancy or squamous intraepithelial lesions. However, a DNA test for HPV was positive. Genotype-specific testing was not performed, but clinically, the lesions appeared non-dysplastic and consistent with low-risk HPV. The patient had not received the HPV vaccination before presentation, which may have increased her susceptibility.
Given the manifestation of the cutaneous lesions, she was referred to a dermatologist, who diagnosed seborrheic keratosis, nevi, and papillomatous lesions, likely associated with immunomodulation due to fingolimod therapy. The diagnosis of seborrheic keratosis was made clinically, based on characteristic features.
After careful consideration, the decision was made to discontinue fingolimod due to its association with increased susceptibility to HPV and other viral skin infections. As an alternative, the patient was given dimethyl fumarate. The patient was also referred for dermatologic follow-up and HPV monitoring. All the lesions resolved completely within two months of discontinuing fingolimod.
Discussion
Fingolimod is a structural analog of natural sphingosine. It undergoes phosphorylation in vivo to produce fingolimod-phosphate, which binds to the S1PR. These receptors play a crucial role in regulating lymphocyte trafficking by retaining lymphocytes in lymphoid tissues and recirculating them back into the blood. Fingolimod-phosphate causes internalization and degradation of S1PRs, leading to a reduced receptor density. This downregulation renders lymphocytes unresponsive to the physiological S1P gradient, therefore depriving them of the essential signal required to exit lymphoid tissues. As a result, lymphocytes become sequestered within the lymph node, leading to peripheral lymphopenia and limiting their ability to infiltrate the CNS [ 3 ].
Fingolimod primarily affects T cells and prevents the egress of naïve T cells and central memory T cells from the lymph node, and B cell trafficking as well - both of which are believed to be important for inducing neurological damage in MS patients [ 3 , 8 ]. These immunological changes make patients more susceptible to specific viral infections [ 9 ]. Notably, fingolimod does not significantly affect effector T cells, nor does it impair T cell activation, proliferation, differentiation, or cytokine production. As a result, immune responses governed by these mechanisms remain largely intact [ 3 , 8 ]. The AEs associated with fingolimod stem from the immunomodulatory effects and should therefore be anticipated in systems regulated by these affected pathways [ 8 ]. Dermatologic manifestations are among the reported AEs.
In our case, cutaneous cytology helped exclude malignancy or squamous intraepithelial lesions. A DNA test for HPV was positive. The onset of cutaneous manifestations four months after initiating fingolimod therapy, along with the exclusion of other potential etiologies, supported the likelihood that these dermatologic findings were an AE of fingolimod. Furthermore, following discontinuation of the medication, the patient's skin lesions resolved completely within two months.
Given the temporal association between fingolimod initiation and the onset of cutaneous lesions, we assessed causality using the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale [ 10 ]. The patient scored 6, indicating a "probable" adverse reaction. This was based on the timing of symptom onset, improvement after discontinuation, lack of alternative explanations, and supporting literature.
A literature search yielded a case report of a patient who developed melanoma 61 months after initiating fingolimod, while another documented melanoma onset just two months after starting the medication [ 6 , 11 ]. Triplett et al. (2019) described five patients who developed various HPV-related warts, with the onset ranging from 17 to 58 months after treatment initiation [ 4 ]. Mhanna et al. (2021) reported 16 patients with HPV-associated lesions, with a mean onset time of 4.1 years (SD = 2.7, range: 0.2-12 years) [ 7 ].
Additionally, Brusco et al. (2018) described two cases of rosacea that developed shortly after beginning treatment [ 5 ]. Considering the findings mentioned above, the development of papillomas caused by HPV infection is not surprising, as 2.2% of patients treated with fingolimod develop HPV infection [ 12 ]. However, the abrupt onset of multiple seborrheic keratoses was unexpected. Similarly, the development of warts within four months of initiating fingolimod therapy was less typical and underlines the importance of dermatologic monitoring in fingolimod-treated patients.
Conclusions
This case highlights the importance of dermatologic monitoring in patients receiving fingolimod, as skin manifestations may arise due to its immunomodulatory effects. HPV-related papillomas are recognized dermatological AEs of fingolimod and can appear within a few months of treatment initiation. In our case, the patient developed a rare dermatologic manifestation of fingolimod - seborrheic keratosis. This emphasizes the importance of identifying and managing dermatologic complications in MS patients taking fingolimod. Regular skin evaluations are essential to ensure timely intervention and appropriate adjustments in therapy when necessary.
Disclosures
Human subjects: Consent for treatment and open access publication was obtained or waived by all participants in this study.
Conflicts of interest: In compliance with the ICMJE uniform disclosure form, all authors declare the following:
Payment/services info: All authors have declared that no financial support was received from any organization for the submitted work.
Financial relationships: All authors have declared that they have no financial relationships at present or within the previous three years with any organizations that might have an interest in the submitted work.
Other relationships: All authors have declared that there are no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.
Author Contributions
Concept and design: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Acquisition, analysis, or interpretation of data: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Drafting of the manuscript: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili
Critical review of the manuscript for important intellectual content: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
Supervision: Giorgi Mamardashvili, Nazibrola Botchorishvili, Gucha Kobaidze, Marina Janelidze
References