Juntendo medical journal · 2025
Соучастие в синдроме Дауна и множественном склерозе.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Arai Yasuhiro, Mano Chihiro
Аннотация
OBJECT: Синдром Дауна (DS) часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями; однако о его связи с множественным склерозом (MS) сообщалось редко. В одном из предыдущих докладов совпадение DS и MS продемонстрировало негативную связь. Здесь мы искали совпадение с DS и MS и попытались решить эту негативную связь, сосредоточившись на эффекте дозировки генов, используя доступные отчеты. ФАКУЛЬТАТИВНОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ: 44-летняя женщина с сержантом переживала постепенное ухудшение походки на начальном этапе. Автоиммуно-антитела, включая аквапорин-4, были отрицательными. На основе результатов магнитного резонанса мозга (MRI) пациенту был диагностирован возможный MS. Через три года у пациента появились дополнительные признаки и симптомы регрессии. Повторный анализ МРТ мозга показал множественные новые фокусные повреждения. Согласно критериям McDonald, пациенту был поставлен диагноз с использованием лабораторных синдромов MS. ОБСУЖДЕНИЕ: На сегодняшний день мы нашли в литературе лишь один случай, описывающий развитие MS у 49-летнего мужчины с DS. Защитный эффект DS от развития MS может быть спровоцирован повышением функциональности из-за эффекта дозирования генов, и эффект потенциальных антигенов может быть интерфероном альфа- и бета-рецепторами, S100B и амилоидным прекурсорным белком (APP).ВЫВОДЫ: у пациентов с перевыражением DS, S100B и APP могут быть защищены от рассеяний, но оба они связаны с развитием нейропатологических изменений Альцгеймера. S100B и APP, как представляется, являются множественными патогенезами, и совпадение MS с DS и слабоумием Альцгеймера может развиваться более серьезно, чем MS без DS.
Оригинал публикации
Co-occurrence of Down Syndrome and Multiple Sclerosis.
OBJECT: Down syndrome (DS) is often associated with autoimmune diseases; however, its association with multiple sclerosis (MS) has rarely been reported. In a previous report, the coincidence of DS and MS showed a negative association. Here, we searched for the coincidence of DS and MS, and attempted to resolve this negative association, focusing on the gene dosage effect, by utilizing available reports.
CASE PRESENTATION: A 44-year-old woman with DS experienced a progressively worsening gait at onset. Auto-immuno-antibodies including aquaporin-4 antibody were negative. On the basis of brain magnetic resonance image (MRI) findings, the patient was diagnosed with possible MS. After three years, the patient demonstrated additional signs and regression symptoms. Re-examined brain MRI showed multiple new focal lesions. Based on the McDonald criteria, the patient was diagnosed with laboratory-supported defined MS.
DISCUSSION: To date, we have found only one case report in the literature describing the development of MS in a 49-year-old man with DS. The protective effect of DS against the development of MS might be mediated by a gain of function due to a gene dosage effect, and the effect of candidate antigens could be interferon alpha and beta receptors, S100B, and amyloid precursor protein (APP).
CONCLUSIONS: In patients with DS, S100B and APP overexpression could protect against MS, but both correlate with the progression of Alzheimer's neuropathological changes. S100B and APP can be seemed to be multiple pathogenesis and co-occurrence of MS with DS and Alzheimer's dementia may advance more severely than MS without DS.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных аномалий, характеризующихся триплексом хромосомы 21 (включая трипликуацию критической области СД) и неизбежным развитием альзейеровского нейропатологического процесса с возрастом. С другой стороны, мультиплексная склероз (МС) характеризуется воспалительной дегенерацией аксонов в центральной нервной системе (ЦНС) с аутоиммунной дисфункцией, что обычно приводит к повреждению мозга, мозгового ствола, оптических нервов и спинного мозга.
СД часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями; однако его связь с МС редко сообщалась. Здесь мы сообщаем случай 44-летней женщины с СД, которая развивала МС.Отчет о случае
Презентация случая
44-летняя женщина с синдромом Дауна (DS) имеет четыре-летнюю историю интермиттирующей клaudикации в левой ноге и развивает апраксию конечности.
Ее направили в нашу больницу местным травматологом после слабости мышц в левой ноге. В то же время, что и интермиттирующая клaudикация, у нее развилось акинетическое мутизм и последовательно прогрессирующая дезинтеграция с DS.
Она родилась у несвязанных родителей с нормальной историей родов и не имела сердечно-сосудистых заболеваний или операций в прошлом. У пациента отсутствует семейная история заболеваний МС или других заболеваний, и медицинская история прошлого не имеет значимых особенностей.На первом визите в нашу больницу, когда пациенту было 44 года, мы обнаружили у неё маленькие, низко расположенные уши, седловидную носовую перегородку и один пальцевой шов, что соответствует типичным признакам у пациентов с DS. Генетический анализ, проведённый в возрасте 44 лет, показал кариотип 47XX трисомия 21. Не было доказательств инфекции цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом иммунодефицита человека, вирусом человека Т-лимфоцитов или криптококсом.
Нейрологический осмотр выявил когнитивную дисфункцию и левую лимбальную апраксию, а её расширенный показатель нарушения функции (EDSS) составил третий этап.Оценочные данные ОРДС: one из наиболее широко признанных клинических шкал классификации, которые использовались для оценки неврологических расстройств и инвалидности в MS 1) . При неврологическом осмотре была сохранена функция краниальных нервов. Левая нижняя конечность была слабой. Испытание левой ноги с помощью ручной мышцы (MMT) three и другие: 4. Была обнаружена атрофия левой квадратной мышцы. Усилился левый пателлярный рефлекс сухожилия, патологический рефлекс был положительным, а другие рефлексы сухожилия были нормальными и не наблюдались патологические рефлексы.Магнитно-резонансное исследование мозга (МРТ)
Аксиальные изображения T2-взвешенного МРТ и жидкостно-аттенюированного инверсного восстановления (FLAIR) демонстрируют несколько гиперинтенсивных зон вокруг желудочков (Рисунок 1A и 1B). МРТ шейного спина не выявил подозрительных областей.
МРТ мозга (FLAIR) выявил несколько гиперинтенсивных белковых поражений, расположенных рядом с обеими желудочками в возрасте 44 лет.
МРТ мозга (T2-взвешенный) выявил несколько гиперинтенсивных белковых поражений, расположенных рядом с обеими желудочками в возрасте : 44 лет.
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования не выявили аномалий в функции щитовидной железы, уровня витамина B12 или фолиевой кислоты. Результаты обследования свертывания (INR-PT и APTT) находились в норме.
При рассмотрении возможности аутоиммунного заболевания были проведены последовательные тесты, которые показали нормальные уровни C3 (86 мг/дл) и C4 (20,8 мг/дл), а также отрицательные результаты по антинуклеарным антителам.
Антинуклеарные, извлекаемые нуклеарные антиген, цитоплазматические и перинуклеарные антимиеозиловые цитоплазматические, анти-DNA, антимикросомальные и ауапорин-4 антитела были отрицательны.
Общий уровень IgG (1687 мг/д.л.), IgA (268 мг/дл) и IgM (140 мг/дл) находился в норме (Таблица 1).
Хотя на начальном этапе аутоиммунное заболевание было рассмотрено как возможная причина, ее родители отказались от исследования спинно-мозговой жидкости (СМЖ).Её родители заметили незначительное изменение в движении левой ноги, но не провели анализ CSF, так как это не мешало её повседневной жизни.
Пациенту диагностировали возможное множественное склероз (МС), и специфического лечения не было назначено.Таблица 1 Лабораторные исследования (возраст пациента — 44 и 47 лет)
анти-ядерный антител: <40
анти-дсДНК: отрицательно
анти-СМ антитело: отрицательно
анти-SS-A/Ro антитело: отрицательно
анти-SS-B антитело: отрицательно
антиауторин-4 антитело: отрицательно
ретикулярный фактор: 11 U/ml (0-15)
анти-кардиолипин антитела: <1.2
милеопероксидаза-антинейтрофил цитоплазматический антитело: отрицательно
протеаза 3 антинейтрофил цитоплазматический антитело: отрицательно
Витамин B12: 272 pg/ml (180-914) (в возрасте 44 лет)
IgG: 1687 mg/dl (820-1740)
IgA: 268 mg/dl (90-400)
IgM: 140 mg/dl (52-270)
C3: 86 mg/dl (80-140)
C4: 20.8 mg/dl (11-34)
Комплемент: 41 U/ml (30-45) (в возрасте 44 лет)
Лабораторные исследования (возраст пациента — 44 и 47 лет)
Регрессия симптомов через три года
За следующие три года пациент демонстрировал дополнительные симптомы и признаки.Она была 47 лет и не могла иметь ни капли силы в левой верхней конечности, что привело к левому полуслабости. Она снова посетила нашу больницу из-за несознательных движений левой верхней конечности, которые развивались в течение нескольких месяцев до оценки CSF. Она не могла двигать левую верхнюю и нижнюю конечности и не могла стоять самостоятельно. У нее также возникли трудности с стоянием и ползанием. При повторном посещении нашей больницы в возрасте 47 лет она нуждалась в коляске с помощью при переносе и не могла пройти более нескольких шагов, ее EDSS-балл составил 7,5.
Повторные тесты, антитела к ауапорин-4 и другие тесты показали отрицательные результаты. ССБ two моноядерные элементы/мм 3 , 61 мг/дл мг/дл общий протеин с индексом IgG 0.55, и положительные олигоклонные группы. МРТ показывали множественные новые фокусные повреждения в субкортическом районе и гиперинтенсивность в левом оптическом нерве и середина мозгового тегментия (рис. 2 A.B.C. Она не могла в достаточной степени общаться со своими воспитателями, чтобы выразить жалобы, такие, как нарушение зрения из-за постепенного слабоумия.Пациенту по McDonald критериям диагностировали МС, так как у неё были два приступа: один слабость левого лимбического участка, длительностью три года, и другой слабость левого верхнего конечности, продолжительностью несколько дней до повторного посещения нашего больницы, что соответствовало критериям (два или более приступа; объективные клинические доказательства двух или более лезий) 1).
После диагностирования без задержки её перевели в университетскую больницу для специализированной медицинской помощи. Её наблюдательный период в нашем медицинском центре составил три года в возрасте от 44 до 47 лет. Её учитывали при дисфункции мозга и назначили финголимод — первый устный препарат, одобренный для МС в университетской больнице.МРТ мозга (с выделением T2) на 47-летнем возрасте показала несколько новых фокальных поражений в подкожной области (2A), гиперинтенсивность в левом оптическом нерве (2B) и в левом среднем мозговом тегментуме (2C).
Обсуждение
Многофокальная демиелинизирующая воспалительная болезнь
МС является идиопатическим воспалительным дисмелинизирующим заболеванием, которое возникает у примерно 70% пациентов в возрасте от 20 до 40 лет 2). Для диагностики МС МРТ должен удовлетворять критериям наличия поражений, распределенных в пространстве и времени.У этого пациента распространение в пространстве означает наличие дегенерации миелинов в нескольких отдельных регионах ЦНС: субкортических, перивентрикулярных и левого оптического нерва как супратенториальные лезии, а также левого тегментума мозгового моста как субтенториальные лезии.
Распространение во времени коррелирует с появлением новых дегенеративных лезий в ЦНС в разные моменты времени — в 44-летнем и 47-летнем возрасте у этого пациента. Наличие олигоклонального банды в спинном мозге использовалось для определения распространения во времени 3).В сравнении с населением в целом люди, имеющие DS, имеют расстройства Autoimune в DS 10-fold или даже более высокой распространенностью некоторых аутоиммунных расстройств, в частности болезней, характерных для конкретного происхождения эндокринных желез (например, щитовидного гепатита Хашимото, заболевания гравитационной железы и сахарного диабета типа I), а также кишечника (церийная болезнь) и кожи (алопатия и витилиго) и возникновения вышеупомянутых аутоиммунных расстройств у пациентов с DS, как правило, ниже, чем у населения в целом 4 , 5) .Weilbach et al. рассмотрели только один случай DS, связанный с MS, опубликованный до настоящего времени, и предположили, что существует отрицательная ассоциация DS и MS 4). На сегодняшний день мы обнаружили только один отчет о случае в литературе, описывающий развитие MS у 49-летнего мужчины с DS, который испытывал пароксисмальные боли в поясничной области на начальном этапе. Хотя сопутствующие DS и MS не были основной темой исследования, авторы определили эффективную комбинацию антиэпилептических препаратов для лечения болей в поясничной области 6).
Защитный эффект DS против MS может быть обусловлен получением функции из-за эффекта дозы гена. Кандидатные гены, обеспечивающие защиту от МС на хромосоме 21, включают интерферон-альфа и бета-рецептор (IFNAR) 4) , S100B 4) и белок предшественника амилоида (APP) 7) .
Интерферон-альфа и бета-рецепторы
Дисрегуляция интерферона у лиц с синдромом Дауна хорошо доказана и обусловлена триплексом хромосомы 21, которая содержит кластер из четырех из шести генов рецепторов интерферона: IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 и IL10RB 8) .
Эти гены демонстрируют вариабельное выражение в различных клеточных типах у лиц с синдромом Дауна и могут объяснять базовую активность интерферона, как это наблюдается у человека с повышенным интерферон-сигналом 8) .Тип I интерфероны включают интерферон α, интерферон β, интерферон ε, интерферон κ и интерферон ω у человека, а также интерферон δ, который сигнализирует через рецептор типа I (IFNAR), состоящий из подъединений рецептора IFNAR1 и IFNAR2.
Malle et al. предложили, что интерферонопатии типа I вызываются гиперпродукцией или гиперчувствительностью к типу I интерферонам, и синдром Дауна может быть рассмотрен как один из интерферонопатий типа I 9) .
Вовлечение центральной нервной системы в интерферонопатиях проявляется в задержке развития, судорогах и эти проявления все происходят у синдрома Дауна 9) .Тип 1 интерфероны имеют особое значение в МС, так как интерферон-бета у людей, по-видимому, защищает от аутоиммунной патологии, связанной с МС, и интерферон-1b был первым препаратом, модифицирующим течение резидуирующего-проблемного МС 4).
Постоянное активирование сигнализации интерферонов может объяснять многие аспекты ДС, включая нейрологические проблемы и защиту от МС.
Амилопротеины предшественника в ДС
У взрослых с ДС нарушения нейронной массы, нейрофибриллярной и нервной Аβ-пленки, характерные для болезни Альцгеймера. Эти патологические изменения считаются причиной когнитивных и физиологических изменений у пожилых людей с ДС. Two хромосома 21-based Продукты генов, амилоидный прекурсорный протеин (АПП) и S100B были вовлечены в эти нейронные и интерстициальные изменения, а также в защиту от MS. Перепроизводство через генодозу APP локализовано на 21q21.2-3, рядом с критическим районом для DS, ведет к раннему старту Aβ таблички 10) . АПП, синтезированная внутри нейронной перикарии (грай- материи), привязана к мембранам скрытых гранул и перевозится вдоль аксонов (белых веществ). Во время обезвоживания АПП производится астроцитами, регулируется и распространяется вдоль поврежденных аксонов. Пациенты с MS, имеющие более высокий уровень APP, чем контроль, а аксоны, положительные для APP у пациентов с MS, указывают на корреляцию с распространением повреждений 7) . Исходя из предположения о том, что АПП является фактором роста и посредником сцепления клеток, а также чрезмерным выражением АПП через эффект дозировки генов, АПП может быть потенциальным геном против MS. Протеин S100 в DS S100B, маленький, растворимый, гомодимерный цитокин, закодированный геном, показанным в критический области DS на хромосоме21, оказывает трофическое воздействие на нейроны и глиа, включая распространение и дифференциацию. Нейротрогенные и промежуточно-существующие действия S100B связаны с модуляцией внутреннего кальция и событиями, связанными с развитием 11). Это превышение S100B увеличивается постепенно на протяжении всей жизни у DS 12) и у пациентов с DS после подросткового возраста. Градиент этого превышения S100B коррелирует с градиентом депозиции Aβ в мозге 13), что указывает на продолжительную роль превышения S100B в поддержании или ускорении прогрессирования нейропатологических изменений Альцгеймера.Исходя из предположения о том, что функции S100B включают нейронное распространение, синаптогенез и дендритическое развитие и дифференциацию олигодендроцитов, чрезмерное выражение S100B имеет важное значение для защиты MS и one против MS. Кампонесчи и др. продемонстрировали, что был признан ингибитор астроцитического синтеза S100B с арундической кислотой в модели животных MS, значительное сокращение астроглиоза, демиелинации, проинфламаторного цитокина. 14) . Предполагая, что переключение S100B через свой рецептор действует через активацию пролиферативной воспалительной цепочки фактора (NF)-κB 14), ингибитор синтеза астроцитарного S100B с арундической кислотой приводит к уменьшению степени воспалительного процесса. Тем не менее биомолекулярная оценка S100B в мозговой ткани показала, что белок не снижался по сравнению с контрольными животными 14).
Они предложили целенаправленное воздействие на белок S100B для лечения МС 14).
У пациентов с ДС переключение S100B и APP может защищать от МС, но оба коррелируют с ускорением прогрессирования нейропатологических изменений Альцгеймера.S100B и APP могут показаться множественными патогенезами. Как только DS получает MS В предыдущем отчете о пациентах с MS, у которых появилась болезнь Альцгеймера (AD), в коре коры и белой материи у неактивных пациентов MS с AD было значительно больше острых аксоновых травм, чем у патологических неактивных пациентов MS без AD 15) . В этой пациентке не было терапии, она прошла с этапа. three в адрес 7.5 только внутри three Годы. Когортное исследование траекторий долгосрочной инвалидности, о котором сообщили Лозак и др., показало, что приблизительно 90 Процентная доля пациентов, прошедших курс РДСР three без какой-либо терапии в рамках этапа ЭДДС 6 прибытие three годы 16) . На основании прогноза когортного исследования прогрессирование нарушений функции при МС с синдромом Дауна и деменцией Альцгеймера (патологические изменения) может быть более серьезным, чем без синдрома Дауна.
Краткое содержание
1. Здесь мы сообщаем о случае 44-летней женщины с синдромом Дауна, которая развивала МС. Совместное наличие синдрома Дауна и МС происходит реже, чем предполагалось на основе случайной ассоциации.
2. Защитный эффект синдрома Дауна против развития МС может быть обусловлен получением функции из-за эффекта дозы гена, а эффект кандидатных антигенов может быть связан с интерфероном альфа и бета, S100 и APP.
3. Совместное существование МС с синдр:омом Дауна может прогрессировать более серьезно, чем МС без синдрома Дауна.Funding
Нет финансирования.
Вклад авторов
Все авторы прочитали и одобрили окончательный рукопись. YA является основным автором рукописи. CM внес значительный вклад в сбор данных. Все авторы соответствуют критериям авторства ICMJE.
Сообщение о добровольном согласии
Добровольное согласие пациента, получено устно для публикации этой статьи, было получено от представителя пациента.
Сообщение о конфликтах интересов
Содержание этой статьи полностью отвечает за ответственность авторов. Авторы заявляют, что у них нет конфликтов интересов.
Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных аномалий, характеризующихся триплексом хромосомы 21 (включая трипликуацию критической области СД) и неизбежным развитием альзейеровского нейропатологического процесса с возрастом. С другой стороны, мультиплексная склероз (МС) характеризуется воспалительной дегенерацией аксонов в центральной нервной системе (ЦНС) с аутоиммунной дисфункцией, что обычно приводит к повреждению мозга, мозгового ствола, оптических нервов и спинного мозга.
СД часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями; однако его связь с МС редко сообщалась. Здесь мы сообщаем случай 44-летней женщины с СД, которая развивала МС.Отчет о случае
Презентация случая
44-летняя женщина с синдромом Дауна (DS) имеет четыре-летнюю историю интермиттирующей клaudикации в левой ноге и развивает апраксию конечности.
Ее направили в нашу больницу местным травматологом после слабости мышц в левой ноге. В то же время, что и интермиттирующая клaudикация, у нее развилось акинетическое мутизм и последовательно прогрессирующая дезинтеграция с DS.
Она родилась у несвязанных родителей с нормальной историей родов и не имела сердечно-сосудистых заболеваний или операций в прошлом. У пациента отсутствует семейная история заболеваний МС или других заболеваний, и медицинская история прошлого не имеет значимых особенностей.На первом визите в нашу больницу, когда пациенту было 44 года, мы обнаружили у неё маленькие, низко расположенные уши, седловидную носовую перегородку и один пальцевой шов, что соответствует типичным признакам у пациентов с DS. Генетический анализ, проведённый в возрасте 44 лет, показал кариотип 47XX трисомия 21. Не было доказательств инфекции цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом иммунодефицита человека, вирусом человека Т-лимфоцитов или криптококсом.
Нейрологический осмотр выявил когнитивную дисфункцию и левую лимбальную апраксию, а её расширенный показатель нарушения функции (EDSS) составил третий этап.Оценочные данные ОРДС: one из наиболее широко признанных клинических шкал классификации, которые использовались для оценки неврологических расстройств и инвалидности в MS 1) . При неврологическом осмотре была сохранена функция краниальных нервов. Левая нижняя конечность была слабой. Испытание левой ноги с помощью ручной мышцы (MMT) three и другие: 4. Была обнаружена атрофия левой квадратной мышцы. Усилился левый пателлярный рефлекс сухожилия, патологический рефлекс был положительным, а другие рефлексы сухожилия были нормальными и не наблюдались патологические рефлексы.Магнитно-резонансное исследование мозга (МРТ)
Аксиальные изображения T2-взвешенного МРТ и жидкостно-аттенюированного инверсного восстановления (FLAIR) демонстрируют несколько гиперинтенсивных зон вокруг желудочков (Рисунок 1A и 1B). МРТ шейного спина не выявил подозрительных областей.
МРТ мозга (FLAIR) выявил несколько гиперинтенсивных белковых поражений, расположенных рядом с обеими желудочками в возрасте 44 лет.
МРТ мозга (T2-взвешенный) выявил несколько гиперинтенсивных белковых поражений, расположенных рядом с обеими желудочками в возрасте : 44 лет.
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования не выявили аномалий в функции щитовидной железы, уровня витамина B12 или фолиевой кислоты. Результаты обследования свертывания (INR-PT и APTT) находились в норме.
При рассмотрении возможности аутоиммунного заболевания были проведены последовательные тесты, которые показали нормальные уровни C3 (86 мг/дл) и C4 (20,8 мг/дл), а также отрицательные результаты по антинуклеарным антителам.
Антинуклеарные, извлекаемые нуклеарные антиген, цитоплазматические и перинуклеарные антимиеозиловые цитоплазматические, анти-DNA, антимикросомальные и ауапорин-4 антитела были отрицательны.
Общий уровень IgG (1687 мг/д.л.), IgA (268 мг/дл) и IgM (140 мг/дл) находился в норме (Таблица 1).
Хотя на начальном этапе аутоиммунное заболевание было рассмотрено как возможная причина, ее родители отказались от исследования спинно-мозговой жидкости (СМЖ).Её родители заметили незначительное изменение в движении левой ноги, но не провели анализ CSF, так как это не мешало её повседневной жизни.
Пациенту диагностировали возможное множественное склероз (МС), и специфического лечения не было назначено.Таблица 1 Лабораторные исследования (возраст пациента — 44 и 47 лет)
анти-ядерный антител: <40
анти-дсДНК: отрицательно
анти-СМ антитело: отрицательно
анти-SS-A/Ro антитело: отрицательно
анти-SS-B антитело: отрицательно
антиауторин-4 антитело: отрицательно
ретикулярный фактор: 11 U/ml (0-15)
анти-кардиолипин антитела: <1.2
милеопероксидаза-антинейтрофил цитоплазматический антитело: отрицательно
протеаза 3 антинейтрофил цитоплазматический антитело: отрицательно
Витамин B12: 272 pg/ml (180-914) (в возрасте 44 лет)
IgG: 1687 mg/dl (820-1740)
IgA: 268 mg/dl (90-400)
IgM: 140 mg/dl (52-270)
C3: 86 mg/dl (80-140)
C4: 20.8 mg/dl (11-34)
Комплемент: 41 U/ml (30-45) (в возрасте 44 лет)
Лабораторные исследования (возраст пациента — 44 и 47 лет)
Регрессия симптомов через три года
За следующие три года пациент демонстрировал дополнительные симптомы и признаки.Она была 47 лет и не могла иметь ни капли силы в левой верхней конечности, что привело к левому полуслабости. Она снова посетила нашу больницу из-за несознательных движений левой верхней конечности, которые развивались в течение нескольких месяцев до оценки CSF. Она не могла двигать левую верхнюю и нижнюю конечности и не могла стоять самостоятельно. У нее также возникли трудности с стоянием и ползанием. При повторном посещении нашей больницы в возрасте 47 лет она нуждалась в коляске с помощью при переносе и не могла пройти более нескольких шагов, ее EDSS-балл составил 7,5.
Повторные тесты, антитела к ауапорин-4 и другие тесты показали отрицательные результаты. ССБ two моноядерные элементы/мм 3 , 61 мг/дл мг/дл общий протеин с индексом IgG 0.55, и положительные олигоклонные группы. МРТ показывали множественные новые фокусные повреждения в субкортическом районе и гиперинтенсивность в левом оптическом нерве и середина мозгового тегментия (рис. 2 A.B.C. Она не могла в достаточной степени общаться со своими воспитателями, чтобы выразить жалобы, такие, как нарушение зрения из-за постепенного слабоумия.Пациенту по McDonald критериям диагностировали МС, так как у неё были два приступа: один слабость левого лимбического участка, длительностью три года, и другой слабость левого верхнего конечности, продолжительностью несколько дней до повторного посещения нашего больницы, что соответствовало критериям (два или более приступа; объективные клинические доказательства двух или более лезий) 1).
После диагностирования без задержки её перевели в университетскую больницу для специализированной медицинской помощи. Её наблюдательный период в нашем медицинском центре составил три года в возрасте от 44 до 47 лет. Её учитывали при дисфункции мозга и назначили финголимод — первый устный препарат, одобренный для МС в университетской больнице.МРТ мозга (с выделением T2) на 47-летнем возрасте показала несколько новых фокальных поражений в подкожной области (2A), гиперинтенсивность в левом оптическом нерве (2B) и в левом среднем мозговом тегментуме (2C).
Обсуждение
Многофокальная демиелинизирующая воспалительная болезнь
МС является идиопатическим воспалительным дисмелинизирующим заболеванием, которое возникает у примерно 70% пациентов в возрасте от 20 до 40 лет 2). Для диагностики МС МРТ должен удовлетворять критериям наличия поражений, распределенных в пространстве и времени.У этого пациента распространение в пространстве означает наличие дегенерации миелинов в нескольких отдельных регионах ЦНС: субкортических, перивентрикулярных и левого оптического нерва как супратенториальные лезии, а также левого тегментума мозгового моста как субтенториальные лезии.
Распространение во времени коррелирует с появлением новых дегенеративных лезий в ЦНС в разные моменты времени — в 44-летнем и 47-летнем возрасте у этого пациента. Наличие олигоклонального банды в спинном мозге использовалось для определения распространения во времени 3).В сравнении с населением в целом люди, имеющие DS, имеют расстройства Autoimune в DS 10-fold или даже более высокой распространенностью некоторых аутоиммунных расстройств, в частности болезней, характерных для конкретного происхождения эндокринных желез (например, щитовидного гепатита Хашимото, заболевания гравитационной железы и сахарного диабета типа I), а также кишечника (церийная болезнь) и кожи (алопатия и витилиго) и возникновения вышеупомянутых аутоиммунных расстройств у пациентов с DS, как правило, ниже, чем у населения в целом 4 , 5) .Weilbach et al. рассмотрели только один случай DS, связанный с MS, опубликованный до настоящего времени, и предположили, что существует отрицательная ассоциация DS и MS 4). На сегодняшний день мы обнаружили только один отчет о случае в литературе, описывающий развитие MS у 49-летнего мужчины с DS, который испытывал пароксисмальные боли в поясничной области на начальном этапе. Хотя сопутствующие DS и MS не были основной темой исследования, авторы определили эффективную комбинацию антиэпилептических препаратов для лечения болей в поясничной области 6).
Защитный эффект DS против MS может быть обусловлен получением функции из-за эффекта дозы гена. Кандидатные гены, обеспечивающие защиту от МС на хромосоме 21, включают интерферон-альфа и бета-рецептор (IFNAR) 4) , S100B 4) и белок предшественника амилоида (APP) 7) .
Интерферон-альфа и бета-рецепторы
Дисрегуляция интерферона у лиц с синдромом Дауна хорошо доказана и обусловлена триплексом хромосомы 21, которая содержит кластер из четырех из шести генов рецепторов интерферона: IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 и IL10RB 8) .
Эти гены демонстрируют вариабельное выражение в различных клеточных типах у лиц с синдромом Дауна и могут объяснять базовую активность интерферона, как это наблюдается у человека с повышенным интерферон-сигналом 8) .Тип I интерфероны включают интерферон α, интерферон β, интерферон ε, интерферон κ и интерферон ω у человека, а также интерферон δ, который сигнализирует через рецептор типа I (IFNAR), состоящий из подъединений рецептора IFNAR1 и IFNAR2.
Malle et al. предложили, что интерферонопатии типа I вызываются гиперпродукцией или гиперчувствительностью к типу I интерферонам, и синдром Дауна может быть рассмотрен как один из интерферонопатий типа I 9) .
Вовлечение центральной нервной системы в интерферонопатиях проявляется в задержке развития, судорогах и эти проявления все происходят у синдрома Дауна 9) .Тип 1 интерфероны имеют особое значение в МС, так как интерферон-бета у людей, по-видимому, защищает от аутоиммунной патологии, связанной с МС, и интерферон-1b был первым препаратом, модифицирующим течение резидуирующего-проблемного МС 4).
Постоянное активирование сигнализации интерферонов может объяснять многие аспекты ДС, включая нейрологические проблемы и защиту от МС.
Амилопротеины предшественника в ДС
У взрослых с ДС нарушения нейронной массы, нейрофибриллярной и нервной Аβ-пленки, характерные для болезни Альцгеймера. Эти патологические изменения считаются причиной когнитивных и физиологических изменений у пожилых людей с ДС. Two хромосома 21-based Продукты генов, амилоидный прекурсорный протеин (АПП) и S100B были вовлечены в эти нейронные и интерстициальные изменения, а также в защиту от MS. Перепроизводство через генодозу APP локализовано на 21q21.2-3, рядом с критическим районом для DS, ведет к раннему старту Aβ таблички 10) . АПП, синтезированная внутри нейронной перикарии (грай- материи), привязана к мембранам скрытых гранул и перевозится вдоль аксонов (белых веществ). Во время обезвоживания АПП производится астроцитами, регулируется и распространяется вдоль поврежденных аксонов. Пациенты с MS, имеющие более высокий уровень APP, чем контроль, а аксоны, положительные для APP у пациентов с MS, указывают на корреляцию с распространением повреждений 7) . Исходя из предположения о том, что АПП является фактором роста и посредником сцепления клеток, а также чрезмерным выражением АПП через эффект дозировки генов, АПП может быть потенциальным геном против MS. Протеин S100 в DS S100B, маленький, растворимый, гомодимерный цитокин, закодированный геном, показанным в критический области DS на хромосоме21, оказывает трофическое воздействие на нейроны и глиа, включая распространение и дифференциацию. Нейротрогенные и промежуточно-существующие действия S100B связаны с модуляцией внутреннего кальция и событиями, связанными с развитием 11). Это превышение S100B увеличивается постепенно на протяжении всей жизни у DS 12) и у пациентов с DS после подросткового возраста. Градиент этого превышения S100B коррелирует с градиентом депозиции Aβ в мозге 13), что указывает на продолжительную роль превышения S100B в поддержании или ускорении прогрессирования нейропатологических изменений Альцгеймера.Исходя из предположения о том, что функции S100B включают нейронное распространение, синаптогенез и дендритическое развитие и дифференциацию олигодендроцитов, чрезмерное выражение S100B имеет важное значение для защиты MS и one против MS. Кампонесчи и др. продемонстрировали, что был признан ингибитор астроцитического синтеза S100B с арундической кислотой в модели животных MS, значительное сокращение астроглиоза, демиелинации, проинфламаторного цитокина. 14) . Предполагая, что переключение S100B через свой рецептор действует через активацию пролиферативной воспалительной цепочки фактора (NF)-κB 14), ингибитор синтеза астроцитарного S100B с арундической кислотой приводит к уменьшению степени воспалительного процесса. Тем не менее биомолекулярная оценка S100B в мозговой ткани показала, что белок не снижался по сравнению с контрольными животными 14).
Они предложили целенаправленное воздействие на белок S100B для лечения МС 14).
У пациентов с ДС переключение S100B и APP может защищать от МС, но оба коррелируют с ускорением прогрессирования нейропатологических изменений Альцгеймера.S100B и APP могут показаться множественными патогенезами. Как только DS получает MS В предыдущем отчете о пациентах с MS, у которых появилась болезнь Альцгеймера (AD), в коре коры и белой материи у неактивных пациентов MS с AD было значительно больше острых аксоновых травм, чем у патологических неактивных пациентов MS без AD 15) . В этой пациентке не было терапии, она прошла с этапа. three в адрес 7.5 только внутри three Годы. Когортное исследование траекторий долгосрочной инвалидности, о котором сообщили Лозак и др., показало, что приблизительно 90 Процентная доля пациентов, прошедших курс РДСР three без какой-либо терапии в рамках этапа ЭДДС 6 прибытие three годы 16) . На основании прогноза когортного исследования прогрессирование нарушений функции при МС с синдромом Дауна и деменцией Альцгеймера (патологические изменения) может быть более серьезным, чем без синдрома Дауна.
Краткое содержание
1. Здесь мы сообщаем о случае 44-летней женщины с синдромом Дауна, которая развивала МС. Совместное наличие синдрома Дауна и МС происходит реже, чем предполагалось на основе случайной ассоциации.
2. Защитный эффект синдрома Дауна против развития МС может быть обусловлен получением функции из-за эффекта дозы гена, а эффект кандидатных антигенов может быть связан с интерфероном альфа и бета, S100 и APP.
3. Совместное существование МС с синдр:омом Дауна может прогрессировать более серьезно, чем МС без синдрома Дауна.Funding
Нет финансирования.
Вклад авторов
Все авторы прочитали и одобрили окончательный рукопись. YA является основным автором рукописи. CM внес значительный вклад в сбор данных. Все авторы соответствуют критериям авторства ICMJE.
Сообщение о добровольном согласии
Добровольное согласие пациента, получено устно для публикации этой статьи, было получено от представителя пациента.
Сообщение о конфликтах интересов
Содержание этой статьи полностью отвечает за ответственность авторов. Авторы заявляют, что у них нет конфликтов интересов.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
Introduction
Down syndrome (DS) is one of the most common chromosome abnormalities with triplication of chromosome 21 (included trisomy of DS critical region) and inevitably develop Alzheimer-type neuropathology with increasing age. On the other hand, multiple sclerosis (MS) is characterized by inflammatory axonal demyelination in the central nervous system (CNS) with autoimmune dysfunction that typically results in damage to the brain, brainstem, optic nerves, and spinal cord.
DS is often associated with autoimmune diseases; however, its association with MS has rarely been reported. Here, we report the case of a 44-year-old woman with DS who progressed to MS.
Case report
Case presentation
A 44-year-old woman with DS presented with four-year history of intermittent claudication in the left leg and developed limb apraxia.
She was referred to our hospital by a local orthopedic surgeon following muscle weakness in the left leg. Coincidence with intermittent claudication, she developed akinetic mutism followed by progressive dementia with DS.
She was born to nonconsanguineous parents with a normal birth history and had no congenital heart disease or history of surgery. The patient had no relevant family history of MS or other diseases and the past medical history was unremarkable.
At the first visit to our hospital, when the patient was 44 years of age, we found that she had small, low-set ears, a saddle nose, and a single palmar crease, consistent with the typical findings in patients with DS. Genetic assessment, that was performed when she was 44 years of age, revealed a 47XX trisomy 21 karyotype. There was no evidence of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus, human T-lymphocyte virus, or Cryptococcus infection.
Neurological examination revealed cognitive dysfunction and left limb apraxia, and her expanded disability status scale (EDSS) score was step three.
The EDDS score is one of the most extensively accepted clinical grading scales which used to the assessment of neurological impairment and disability in MS 1) .
On neurological examination, the function of the cranial nerves was preserved. There was mild weakness of the left lower limb. The Manual muscle test (MMT)of the left leg was three and the others were 4. Atrophy of the left quadra muscle was detected. The left patellar tendon reflex was increased and pathological reflex was positive, and the other tendon reflexes were normal and no pathological reflexes were observed.
Brain magnetic resonance imaging (MRI) examination
Axial T2-weighted MRI and fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images demonstrate multiple periventricular hyperintensities ( Figure 1A and 1B ). Spinal MRI revealed no suspicious areas.
Brain MRI (fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) showed multiple hyperintense white matter lesions adjacent to the bilateral ventricles at 44 years of age.
Brain MRI(T2-weighted)revealed multiple hyperintense white matter lesions adjacent to the bilateral ventricles at 44 years of age.
Laboratory examinations
Laboratory examinations showed no abnormalities in thyroid function or Vitamin B12 or folic acid levels. The coagulation workup results (INR-PT and APTT) were within normal limits.
When considering the possibility of an autoimmune disease, we performed serial tests that showed normal C3(86 mg/dl) and C4(20.8 mg/dl) levels and were negative for antinuclear antibodies.
Antinuclear, extractable nuclear antigen, cytoplasmic, and perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmic, anti-DNA, anti-microsomal, and auaporin-4 antibodies were negative.
Total IgG (1687 mg/dl), IgA(268 mg/dl), and IgM(140 mg/dl) levels were normal ( Table 1 ).
Although an autoimmune disorder was initially considered after the initial assessment, her parents refused a cerebrospinal fluid (CSF) examination.
Her parents noticed a minor change in the movement left leg but did not seek CSF analysis since it did not interfere with her daily life.
The patient was diagnosed with possible multiple sclerosis (MS), and no specific treatment was administered.
Table 1 Laboratory examinations (The patient was 44 and 47 years of age) anti-nuclear antibody :＜40 anti-ds DNA: negative anti-sm antibody: negative anti-SS-A/Ro antibody: negative anti-SS-B antibody: negative aquaporin-4 antibody: negative rheumatoid factor11U/ml (0-15) anti-cardiolipin antibodies＜1.2 myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody: negative proteinase 3 anti-neutrophil cytoplasmic antibody: negative Vitamin B12: 272pg/ml (180-914) (at 44 years of age) IgG 1687mg/dl (820-1740)/IgA 268mg/dl (90-400)/IgM 140mg/dl (52-270) C3: 86mg/dl (80-140) C4: 20.8mg/dl (11-34) Complement value 41U/ml (30-45) (at 44 years of age)
Laboratory examinations (The patient was 44 and 47 years of age)
A regression of symptoms after three years
During the next three years, the patient demonstrated additional signs and symptoms.
She was 47years old and could not have an ounce of strength in the left upper limb, which progressed to left hemi-weakness. She revisited our hospital for lower involuntary movement of the left upper limb, which had progressed within a few months prior to CSF evaluation. She could neither move her left upper or lower limbs nor stand alone. She also developed difficulties in standing and crawling. On revisit our hospital at 47-year-old, she needed a wheelchair with transferring help and was unable to take more than a few steps and her EDSS score was step 7.5.
Re-examined serial tests, auaporin-4 antibodies, and other tests yielded negative results. The CSF had two mononuclear cells/mm 3 , 61 mg/dl mg/dL total protein with an IgG index of 0.55, and positive oligoclonal bands.
Brain MRI showed multiple new focal lesions in the subcortical area and hyperintensity in the left optic nerve and left midbrain tegmentium ( Figure 2 A.B.C ). She could not communicate sufficiently with her caregivers to express complaints such as left visual impairment due to progressive dementia.
The patient had MS based on McDonald criteria, because she had two attacks, one of left limbic weakness for three years and one of left upper limb weakness for several days before revisiting our hospital, fulfilling the criteria (two or more attacks; objective clinical evidence of two or more lesions) 1) .
She was transferred to the university hospital for specialized medical care after diagnosis without delay. Her observation period in our medical center was three years between 44 and 47 years of age. She was taken dementia into consideration and was prescribed fingolimod, the first oral therapy approved for MS at the university hospital.
Brain MRI (T2-weighted) showed multiple newly appearing focal lesions in the subcortical area (2A), hyperintensity in the left optic nerve (2 B), and in the left midbrain tegmentium (2C) at 47 years of age.
Discussion
Multiple sclerosis
MS is an idiopathic inflammatory demyelinating disorder that occurs in approximately 70% of patients aged between 20 and 40 years 2) . To diagnose MS, MRI findings must satisfy the criteria for the presence of lesions disseminated in space and time.
In this patient, dissemination in space refers to the evidence of demyelination in multiple distinct CNS regions, subcortical, periventricular, and left optic nerve as supratentorial lesions, and the left tegmentium of the midbrain as subtentorial lesions.
Dissemination in time correlated with the development of new demyelinating lesions in the CNS at different points in time, at 44-year-old and 47- year-old in this patient. The presence of an oligoclonal band in the CSF was used in order to determine dissemination over time 3) .
Co-occurrence of DS and MS
Autoimmune disorders in DS
When compared with the general population, people with DS have a 10-fold or even higher prevalence of certain autoimmune disorders, particularly origin-specific diseases of the endocrine glands (e.g., Hashimoto thyroiditis, Graves’ disease, and type I diabetes mellitus), as well as of the gut (celiac disease) and skin (alopecia areata and vitiligo) and the onset of the aforementioned autoimmune disorders in patients with DS is typically lower than that in the general population 4 , 5) .
Weilbach et al. reviewed only one case of DS associated with MS published to date and proposed that there is a negative association of DS and MS 4) . To date, we found only one case report in the literature describing the development of MS in a 49- year-old man with DS who experienced paroxysmal pelvic pain at onset. Although concomitant DS and MS were not the main focus of the study, the authors identified an effective combination of antiepileptic drugs for pelvic pain 6) .
The protective effect of DS against MS might be mediated by a gain-of-function due to a gene dosage effect. Candidate genes for protection against MS on chromosome 21 seem to be interferon alpha and beta receptor (IFNAR) 4) , S100B 4) , and amyloid precursor protein (APP) 7) .
Interferon alpha and beta receptors
Interferon dysregulation in individuals with DS is well established and produced by trisomy of chromosome 21 which contains a cluster of four out of six interferon receptor genes: IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 and IL10RB 8) .
These genes have been shown to have variable expression in multiple cell types in individuals with DS and can account for baseline interferon activity, as would be seen in an individual having increased interferon signature 8) .
Type I interferons include interferon α, interferon β, interferon ε, interferon κ and interferon ω in humans, as well as interferon δ signaling via the type I receptor (IFNAR) composed of the receptor subunits IFNAR1 and IFNAR2.
Malle et al. proposed that Type I interferonopathies was caused by type I interferon overproduction or hyperresponsiveness to type I interferon and DS could be considered to belong to the one of the type I interferonopathies 9) .
Central nervous system involvement in interferonopathies manifests as developmental delay, seizures and these manifestations all occur in DS 9) .
Type 1 interferons are of particular importance in MS because interferon-beta in humans appears to be protective against autoimmunity associated with MS, and interferon-1b was the first disease- modifying agent for the treatment of relapsing-remitting MS 4) .
The constant activation of interferon signaling may explain many aspects of DS, including neurological problems and protection against MS.
Amyloid precursor proteins in DS
In adults with DS, neuronal loss, neurofibrillary and neuritic Aβ plaque pathologies are consistent with Alzheimer disease. These pathological changes are thought to underlie the neuropsychological and physiological changes in older individuals with DS. Two chromosome 21-based gene products, amyloid precursor protein (APP) and S100B, have been implicated in these neuronal and interstitial changes, and in protection against MS.
The overproduction through the gene dose effect of APP localized at 21q21.2-3, near the critical region for DS, leads to early onset Aβ plaques 10) .
APP synthesized within the neuronal perikarya (gray matter) is bound to the membranes of secretory granules and transported along the axons (white matter). During demyelination, APP is produced by astrocytes, upregulated, and distributed along the injured axons. Patients with MS present with higher levels of APP than controls, and axons that are positive for APP in patients with MS show a correlation with the spread of the lesion 7) .
Based on the assumption that APP is a growth factor and a mediator of cell adhesion, and overexpression of APP through a gene dosage effect, APP could be a candidate gene against MS.
S100 protein in DS
S100B, a small, soluble, astrocyte-derived homodimeric cytokine encoded by a gene mapped to the DS-critical region on chromosome21, exerts trophic effects on neurons and glia, including proliferation and differentiation. Neuritogenic and survival-promoting actions of S100B are associated with intracellular calcium modulation and development-related events 11) . This S100B overexpression increases progressively throughout life in DS 12) and, in post- adolescent DS patients. The degree of this S100B overexpression correlates with the degree of Aβ deposition in brain 13) , suggesting a continuing role for S100B overexpression in either the maintenance of or promotion of progression of Alzheimer neuropathological changes.
On the assumption of that S100B functions include neuronal proliferation, synaptogenesis and dendritic development and differentiating oligodendrocytes, over-expression of S100B is important for protect MS and one of the candidate antigen for against MS.
Camponeschi et al. demonstrated that the inhibitor of astrocytic S100B synthesis with arundic acid in the MS animal model, a significant reduction of astrogliosis, demyelination, proinflammatory cytokine expression were recognized 14) . On the assumption of that the overexpression of S100B through its receptor is regarded to act via the activation of nuclear factor (NF)-κB proinflammatory cascade 14) , the inhibitor of astrocytic S100B synthesis with arundic acid lead to decrease the degree of inflammatory process. Nevertheless the biomolecular evaluation of S100B in brain tissue showed that the protein was not reduced as compared to in the control animals 14) .
They proposed the targeting the S100B protein to be considered for MS treatment 14) .
In patients with DS, S100B and APP overexpression could protect against MS, but both correlate with the promotion of the progression of Alzheimer’s neuropathological changes.
S100B and APP can be seemed to be multiple pathogenesis.
Once DS get MS
In a previous report of patients with MS who developed Alzheimer’s disease (AD), there was significantly more acute axonal injury in the cortex and white matter of inactive MS patients with AD than in pathologically inactive MS patients without AD 15) . The EDSS in this patient with no therapy progressed from step three to 7.5 within only three years. A cohort study of long-term disability trajectories reported by Lozak et al. showed that approximately 90 percent of patients with EDDS step three with no therapy were retained within EDDS Step 6 over three years 16) . Based on the prognosis of the cohort study, the disability progression of MS with DS and Alzheimer’s dementia (pathological changes) may advance more severely than without DS.
Sumnary
1. Here, we report the case of a 44-year-old female with DS who progressed to MS. The co-occurrence of DS and MS occurs less frequently, as previously reported, than expected based on random association.
2. The protective effect of DS against the development of MS might be mediated by a gain of function due to a gene dosage effect, and the effect of candidate antigens could be interferon alpha and beta receptors, S100, and APP.
3. Coexistence of MS with DS may progress more severely than MS without DS.
Funding
No funding was received.
Author contributions
All authors read and approved the final manuscript. YA is the main author of the manuscript. CM made substantial contributions to data collection. All authors meet the ICMJE authorship criteria.
Informed consent
Informed consent by oral explanation for publication of this article was obtained from the patient’s guardian.
Conflicts of interest statement
The content of this article is solely the responsibility of the authors. The authors declare that there are no conflicts of interest.
Down syndrome (DS) is one of the most common chromosome abnormalities with triplication of chromosome 21 (included trisomy of DS critical region) and inevitably develop Alzheimer-type neuropathology with increasing age. On the other hand, multiple sclerosis (MS) is characterized by inflammatory axonal demyelination in the central nervous system (CNS) with autoimmune dysfunction that typically results in damage to the brain, brainstem, optic nerves, and spinal cord.
DS is often associated with autoimmune diseases; however, its association with MS has rarely been reported. Here, we report the case of a 44-year-old woman with DS who progressed to MS.
Case report
Case presentation
A 44-year-old woman with DS presented with four-year history of intermittent claudication in the left leg and developed limb apraxia.
She was referred to our hospital by a local orthopedic surgeon following muscle weakness in the left leg. Coincidence with intermittent claudication, she developed akinetic mutism followed by progressive dementia with DS.
She was born to nonconsanguineous parents with a normal birth history and had no congenital heart disease or history of surgery. The patient had no relevant family history of MS or other diseases and the past medical history was unremarkable.
At the first visit to our hospital, when the patient was 44 years of age, we found that she had small, low-set ears, a saddle nose, and a single palmar crease, consistent with the typical findings in patients with DS. Genetic assessment, that was performed when she was 44 years of age, revealed a 47XX trisomy 21 karyotype. There was no evidence of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus, human T-lymphocyte virus, or Cryptococcus infection.
Neurological examination revealed cognitive dysfunction and left limb apraxia, and her expanded disability status scale (EDSS) score was step three.
The EDDS score is one of the most extensively accepted clinical grading scales which used to the assessment of neurological impairment and disability in MS 1) .
On neurological examination, the function of the cranial nerves was preserved. There was mild weakness of the left lower limb. The Manual muscle test (MMT)of the left leg was three and the others were 4. Atrophy of the left quadra muscle was detected. The left patellar tendon reflex was increased and pathological reflex was positive, and the other tendon reflexes were normal and no pathological reflexes were observed.
Brain magnetic resonance imaging (MRI) examination
Axial T2-weighted MRI and fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images demonstrate multiple periventricular hyperintensities ( Figure 1A and 1B ). Spinal MRI revealed no suspicious areas.
Brain MRI (fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) showed multiple hyperintense white matter lesions adjacent to the bilateral ventricles at 44 years of age.
Brain MRI(T2-weighted)revealed multiple hyperintense white matter lesions adjacent to the bilateral ventricles at 44 years of age.
Laboratory examinations
Laboratory examinations showed no abnormalities in thyroid function or Vitamin B12 or folic acid levels. The coagulation workup results (INR-PT and APTT) were within normal limits.
When considering the possibility of an autoimmune disease, we performed serial tests that showed normal C3(86 mg/dl) and C4(20.8 mg/dl) levels and were negative for antinuclear antibodies.
Antinuclear, extractable nuclear antigen, cytoplasmic, and perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmic, anti-DNA, anti-microsomal, and auaporin-4 antibodies were negative.
Total IgG (1687 mg/dl), IgA(268 mg/dl), and IgM(140 mg/dl) levels were normal ( Table 1 ).
Although an autoimmune disorder was initially considered after the initial assessment, her parents refused a cerebrospinal fluid (CSF) examination.
Her parents noticed a minor change in the movement left leg but did not seek CSF analysis since it did not interfere with her daily life.
The patient was diagnosed with possible multiple sclerosis (MS), and no specific treatment was administered.
Table 1 Laboratory examinations (The patient was 44 and 47 years of age) anti-nuclear antibody :＜40 anti-ds DNA: negative anti-sm antibody: negative anti-SS-A/Ro antibody: negative anti-SS-B antibody: negative aquaporin-4 antibody: negative rheumatoid factor11U/ml (0-15) anti-cardiolipin antibodies＜1.2 myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody: negative proteinase 3 anti-neutrophil cytoplasmic antibody: negative Vitamin B12: 272pg/ml (180-914) (at 44 years of age) IgG 1687mg/dl (820-1740)/IgA 268mg/dl (90-400)/IgM 140mg/dl (52-270) C3: 86mg/dl (80-140) C4: 20.8mg/dl (11-34) Complement value 41U/ml (30-45) (at 44 years of age)
Laboratory examinations (The patient was 44 and 47 years of age)
A regression of symptoms after three years
During the next three years, the patient demonstrated additional signs and symptoms.
She was 47years old and could not have an ounce of strength in the left upper limb, which progressed to left hemi-weakness. She revisited our hospital for lower involuntary movement of the left upper limb, which had progressed within a few months prior to CSF evaluation. She could neither move her left upper or lower limbs nor stand alone. She also developed difficulties in standing and crawling. On revisit our hospital at 47-year-old, she needed a wheelchair with transferring help and was unable to take more than a few steps and her EDSS score was step 7.5.
Re-examined serial tests, auaporin-4 antibodies, and other tests yielded negative results. The CSF had two mononuclear cells/mm 3 , 61 mg/dl mg/dL total protein with an IgG index of 0.55, and positive oligoclonal bands.
Brain MRI showed multiple new focal lesions in the subcortical area and hyperintensity in the left optic nerve and left midbrain tegmentium ( Figure 2 A.B.C ). She could not communicate sufficiently with her caregivers to express complaints such as left visual impairment due to progressive dementia.
The patient had MS based on McDonald criteria, because she had two attacks, one of left limbic weakness for three years and one of left upper limb weakness for several days before revisiting our hospital, fulfilling the criteria (two or more attacks; objective clinical evidence of two or more lesions) 1) .
She was transferred to the university hospital for specialized medical care after diagnosis without delay. Her observation period in our medical center was three years between 44 and 47 years of age. She was taken dementia into consideration and was prescribed fingolimod, the first oral therapy approved for MS at the university hospital.
Brain MRI (T2-weighted) showed multiple newly appearing focal lesions in the subcortical area (2A), hyperintensity in the left optic nerve (2 B), and in the left midbrain tegmentium (2C) at 47 years of age.
Discussion
Multiple sclerosis
MS is an idiopathic inflammatory demyelinating disorder that occurs in approximately 70% of patients aged between 20 and 40 years 2) . To diagnose MS, MRI findings must satisfy the criteria for the presence of lesions disseminated in space and time.
In this patient, dissemination in space refers to the evidence of demyelination in multiple distinct CNS regions, subcortical, periventricular, and left optic nerve as supratentorial lesions, and the left tegmentium of the midbrain as subtentorial lesions.
Dissemination in time correlated with the development of new demyelinating lesions in the CNS at different points in time, at 44-year-old and 47- year-old in this patient. The presence of an oligoclonal band in the CSF was used in order to determine dissemination over time 3) .
Co-occurrence of DS and MS
Autoimmune disorders in DS
When compared with the general population, people with DS have a 10-fold or even higher prevalence of certain autoimmune disorders, particularly origin-specific diseases of the endocrine glands (e.g., Hashimoto thyroiditis, Graves’ disease, and type I diabetes mellitus), as well as of the gut (celiac disease) and skin (alopecia areata and vitiligo) and the onset of the aforementioned autoimmune disorders in patients with DS is typically lower than that in the general population 4 , 5) .
Weilbach et al. reviewed only one case of DS associated with MS published to date and proposed that there is a negative association of DS and MS 4) . To date, we found only one case report in the literature describing the development of MS in a 49- year-old man with DS who experienced paroxysmal pelvic pain at onset. Although concomitant DS and MS were not the main focus of the study, the authors identified an effective combination of antiepileptic drugs for pelvic pain 6) .
The protective effect of DS against MS might be mediated by a gain-of-function due to a gene dosage effect. Candidate genes for protection against MS on chromosome 21 seem to be interferon alpha and beta receptor (IFNAR) 4) , S100B 4) , and amyloid precursor protein (APP) 7) .
Interferon alpha and beta receptors
Interferon dysregulation in individuals with DS is well established and produced by trisomy of chromosome 21 which contains a cluster of four out of six interferon receptor genes: IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 and IL10RB 8) .
These genes have been shown to have variable expression in multiple cell types in individuals with DS and can account for baseline interferon activity, as would be seen in an individual having increased interferon signature 8) .
Type I interferons include interferon α, interferon β, interferon ε, interferon κ and interferon ω in humans, as well as interferon δ signaling via the type I receptor (IFNAR) composed of the receptor subunits IFNAR1 and IFNAR2.
Malle et al. proposed that Type I interferonopathies was caused by type I interferon overproduction or hyperresponsiveness to type I interferon and DS could be considered to belong to the one of the type I interferonopathies 9) .
Central nervous system involvement in interferonopathies manifests as developmental delay, seizures and these manifestations all occur in DS 9) .
Type 1 interferons are of particular importance in MS because interferon-beta in humans appears to be protective against autoimmunity associated with MS, and interferon-1b was the first disease- modifying agent for the treatment of relapsing-remitting MS 4) .
The constant activation of interferon signaling may explain many aspects of DS, including neurological problems and protection against MS.
Amyloid precursor proteins in DS
In adults with DS, neuronal loss, neurofibrillary and neuritic Aβ plaque pathologies are consistent with Alzheimer disease. These pathological changes are thought to underlie the neuropsychological and physiological changes in older individuals with DS. Two chromosome 21-based gene products, amyloid precursor protein (APP) and S100B, have been implicated in these neuronal and interstitial changes, and in protection against MS.
The overproduction through the gene dose effect of APP localized at 21q21.2-3, near the critical region for DS, leads to early onset Aβ plaques 10) .
APP synthesized within the neuronal perikarya (gray matter) is bound to the membranes of secretory granules and transported along the axons (white matter). During demyelination, APP is produced by astrocytes, upregulated, and distributed along the injured axons. Patients with MS present with higher levels of APP than controls, and axons that are positive for APP in patients with MS show a correlation with the spread of the lesion 7) .
Based on the assumption that APP is a growth factor and a mediator of cell adhesion, and overexpression of APP through a gene dosage effect, APP could be a candidate gene against MS.
S100 protein in DS
S100B, a small, soluble, astrocyte-derived homodimeric cytokine encoded by a gene mapped to the DS-critical region on chromosome21, exerts trophic effects on neurons and glia, including proliferation and differentiation. Neuritogenic and survival-promoting actions of S100B are associated with intracellular calcium modulation and development-related events 11) . This S100B overexpression increases progressively throughout life in DS 12) and, in post- adolescent DS patients. The degree of this S100B overexpression correlates with the degree of Aβ deposition in brain 13) , suggesting a continuing role for S100B overexpression in either the maintenance of or promotion of progression of Alzheimer neuropathological changes.
On the assumption of that S100B functions include neuronal proliferation, synaptogenesis and dendritic development and differentiating oligodendrocytes, over-expression of S100B is important for protect MS and one of the candidate antigen for against MS.
Camponeschi et al. demonstrated that the inhibitor of astrocytic S100B synthesis with arundic acid in the MS animal model, a significant reduction of astrogliosis, demyelination, proinflammatory cytokine expression were recognized 14) . On the assumption of that the overexpression of S100B through its receptor is regarded to act via the activation of nuclear factor (NF)-κB proinflammatory cascade 14) , the inhibitor of astrocytic S100B synthesis with arundic acid lead to decrease the degree of inflammatory process. Nevertheless the biomolecular evaluation of S100B in brain tissue showed that the protein was not reduced as compared to in the control animals 14) .
They proposed the targeting the S100B protein to be considered for MS treatment 14) .
In patients with DS, S100B and APP overexpression could protect against MS, but both correlate with the promotion of the progression of Alzheimer’s neuropathological changes.
S100B and APP can be seemed to be multiple pathogenesis.
Once DS get MS
In a previous report of patients with MS who developed Alzheimer’s disease (AD), there was significantly more acute axonal injury in the cortex and white matter of inactive MS patients with AD than in pathologically inactive MS patients without AD 15) . The EDSS in this patient with no therapy progressed from step three to 7.5 within only three years. A cohort study of long-term disability trajectories reported by Lozak et al. showed that approximately 90 percent of patients with EDDS step three with no therapy were retained within EDDS Step 6 over three years 16) . Based on the prognosis of the cohort study, the disability progression of MS with DS and Alzheimer’s dementia (pathological changes) may advance more severely than without DS.
Sumnary
1. Here, we report the case of a 44-year-old female with DS who progressed to MS. The co-occurrence of DS and MS occurs less frequently, as previously reported, than expected based on random association.
2. The protective effect of DS against the development of MS might be mediated by a gain of function due to a gene dosage effect, and the effect of candidate antigens could be interferon alpha and beta receptors, S100, and APP.
3. Coexistence of MS with DS may progress more severely than MS without DS.
Funding
No funding was received.
Author contributions
All authors read and approved the final manuscript. YA is the main author of the manuscript. CM made substantial contributions to data collection. All authors meet the ICMJE authorship criteria.
Informed consent
Informed consent by oral explanation for publication of this article was obtained from the patient’s guardian.
Conflicts of interest statement
The content of this article is solely the responsibility of the authors. The authors declare that there are no conflicts of interest.