Является ли изменение миелинодегенеративное изменение, связанное с возрастом, первоначальным фактором риска нейродегенеративных заболеваний?

Myelination, непрерывное покрытие нейронных аксонов, является пожизненным процессом в нервной системе, который необходим для точного, темпорального пространственного проведения потенциалов действий между нейронами. Myelin также оказывает межклеточную метаболическую поддержку аксонам. Даже незначительные нарушения целостности миелина могут ухудшить нейронные характеристики и повысить подверженность неврологическим заболеваниям. На самом деле, дегенерация миелина — это хорошо известное нейропологическое заболевание, связанное с нормальным старением и несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая множественный склероз и болезнь Альцгеймера. В центральной нервной системе компактные миелины формируются полностью зрелыми олигодендроцитами. Однако вся линия олигодендроцита подвержена изменениям в биологической микроокружающей среде и другим факторам риска, возникающим по мере старения мозга. Помимо своей хорошо известной роли в распространении потенциальных мер, олигодендроциты также оказывают межклеточную метаболическую поддержку аксонам путем передачи энергетических метаболитов и доставки экзосомов. Поэтому дегенерация миелина в стареющей центральной нервной системе является важным фактором развития нейродегенеративных заболеваний. Меры, которые смягчают возрастную дегенерацию миелина, могут улучшить неврологическую функцию пожилых людей. В этом обзоре мы изучаем изменения в миелине, связанные со старением, и их основополагающие механизмы. Мы также обсуждаем последние достижения в понимании того, как дегенерация миелина в стареющем мозге способствует нейродегенеративным заболеваниям, и изучаем факторы, которые могут предотвратить, замедлить или даже обратить вспять возрастную дегенерацию миелина. Будущие исследования улучшат наше понимание того, как сокращение возрастной дегенерации миелина может быть использовано в качестве терапевтической цели для задержки или предотвращения нейродегенеративных заболеваний.

Введение

Продолжающиеся достижения в науке и здравоохранении привели к значительному увеличению продолжительности жизни и росту числа стареющих популяций во всем мире. Эта демографическая трансформация создает вызовы, особенно в решении социально-экономических проблем, связанных с возрастными нарушениями, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (АД), болезнь Паркинсона (ПД) и мультиплексную склероз (МС) (Niccoli et al., 2017; Hou et al., 2019; Ahn et al., 2022; Loh et al., 2024). Несмотря на научные достижения, точные механизмы, по которым старение способствует развитию этих заболеваний мозга, требуют дальнейшего изучения.Белое вещество (БВ) — структуры, преимущественно состоящие из миелинизированных аксонов, служат критически важными связями в центральной нервной системе (ЦНС). Эти структуры белого вещества обеспечивают коммуникацию между различными областями мозга, что обеспечивает эффективную когнитивную функцию (Filley and Fields, 2016) и формирует человеческое поведение и обучение (Zatorre et al., 2012; de Faria et al., 2021). Глубокий анализ спатиотемпорального транскриптома возрастающего мышечного мозга выявил, что белое вещество особенно уязвимо к влиянию старения (Hahn et al., 2023). Кроме того, нейроимaging исследования показали возрастную деградацию белого вещества, при этом на серое вещество наблюдается минимальное влияние возраста, что указывает на то, что скорость уменьшения белого вещества превосходит скорость уменьшения серого вещества в процессе старения (Guttmann et al., 1998; Hsu et al., 2010; Xie et al., 2016; Wassenaar et al., 2019; Merenstein et al., 2021). Более того, растущее количество доказательств указывает на то, что объем белого вещества изменяется по кривой в форме буквы «U» в течение взрослой жизни, с заметными уменьшениями в среднем возрасте (Chen and Guan, 2017; Habes et al., 2021; Ahn et al., 2022). Кроме того, долгосрочные исследования, использующие поперечные исследования диффузной тензора-имaging, учитывали индивидуальные различия на начальном этапе и более точно описывали уменьшение структурной целостности белого вещества, связанное с возрастанием (Bender и Raz, 2015; Bender et al., 2016; Cox et al., 2016). Кроме того, уменьшение целостности белого вещества с возрастом связано с функциональными нарушениями, включая нарушения ходьбы и баланса, когнитивные нарушения и снижение скорости обработки информации (Nasrabady et al., 2018; Wang et al., 2020b; Merenstein et al., 2021; Ahn et al., 2022). Интересно, что снижение объема белого вещества (WM) является признаком нескольких нейродегенеративных заболеваний, что еще больше увеличивает риск возникновения этих заболеваний (Filley and Fields, 2016; Nasrabady et al., 2018; Xiao et al., 2022). Это спровоцировало интерес к пониманию старения ЦНС как явления деградации сети, где потеря миелинизации в белом веществе, соединяющем кортикальные области, лежит в основе нейрологических функциональных нарушений. Временная линия основных достижений в исследованиях влияния дегенерации миелинов на нейродегенеративные заболевания представлена на Рисунке 1.

Временная линия влияния возрастной дегенеративной изменений миелинов на нейродегенеративные заболевания.

AD: болезнь Альцгеймера; CNS: центральная нервная система; OLs: олигодендроциты.

Миелин — это жировая изолирующая оболочка, окружающая аксонные клетки многих нервных клеток, что обеспечивает эффективную передачу электрических сигналов по всему нервному системе (Stadelmann et al., 2019; Krämer-Albers and Werner, 2023; Osso and Hughes, 2024). Сохранение целостности миелиновых оболочек критически важно для эффективного обмена нейронной информацией в нервной системе. В мозге при старении, помимо общего уменьшения объема белого вещества, миелин проявляет дегенеративный фенотип (Gray et al., 2018; Stadelmann et al., 2019). Кроме того, уменьшение миелиновой оболочки является характерной особенностью нескольких нейродегенеративных заболеваний и увеличивает риск развития этих нейродегенеративных состояний (Filley и Fields, 2016; Nasrabady et al., 2018; Xiao et al., 2022).

В этом контексте наша основная цель заключалась в понимании того, как миелиновые изменения в мозге при старении способствуют развитию нейродегенеративных заболеваний (Альцгеймера, болезни Паркинсона и мультиплексной склероза). Сначала мы рассмотрим подробный процесс, по которому миелин поддерживает нейронную активность в нервной системе. Затем мы изучим изменения миелиновой оболочки при старении и их основные механизмы. Далее мы обобщаем текущие знания о возрастных изменениях миелинов в контексте нейродегенеративных заболеваний и их влияние. Наконец, мы исследуем насколько модифицируемые факторы могут потенциально предотвращать, замедлять или даже обратить возрастные изменения миелинов.

Стратегия поиска и критерии выбора

Этот обзорный статья был написан на основе информации, собранной из публикаций, полученных из базы данных PubMed и Google Scholar. Поиски были выполнены для получения статей, опубликованных до 28 августа 2024 года. Используемая стратегия поиска применяла различные комбинации следующих ключевых слов: white matter OR myelin, OR oligodendrocyte, AND neurodegenerative diseases, OR memory, OR Alzheimer’s disease, OR Parkinson’s disease, OR multiple sclerosis, OR aging. Не было ограничений по году публикации, и не применялись ограничения по языку или типу исследования.

Функция миелина в нервной системе

Поскольку миелиновая оболочка обволакивает аксон, она изолирует его от близлежащих экстрацеллюлярных элементов, обеспечивая физическую защиту аксонам (Saab и Nave, 2017; Li и Sheng, 2023; Nave et al., 2023). Однако основная функция миелиновой оболочки заключается в обеспечении нейронной коммуникации в нервной системе (de Faria et al., 2019). Немиелинированные аксонные волокна более уязвимы к повреждению, что может привести к дегенеративным нейрологическим заболеваниям (Orimo et al., 2011; Chen and Guan, 2017; Franklin and Ffrench-Constant, 2017). При нарушении глиального поддержания происходит прогрессивное разрушение целостности аксонов, как это наблюдается в миелиновых нарушениях и нормальном старении (Nave, 2010a; Schäffner et al., 2023). Таким образом, миелиновая дегенерация, возникающая раньше, чем исчезают нейроны, может быть важным фактором в функциональных нарушениях стареющего мозга. В этом разделе мы сосредоточимся на обобщении текущих знаний о том, как целостность миелина влияет на нейрологическую функцию в нервной системе.

Миелин способствует распространению действия потенциала

Множество слоев миелиновой оболочки окружают нервные аксонные волокна, образуя миелиновые сегменты, называемые «интернодами», которые чередуются с немиелиновыми областями, называемыми «узлами Ранвье» (Stadelmann et al., 2019; Krämer-Albers and Werner, 2023; Li and Sheng, 2023). Эффективная сальтаторная проводимость требует плотного обмотки миелиновой оболочки вокруг аксонов и образования паранодальных соединений, которые расположены рядом с узлами Ранвье (Stadelmann et al., 2019; Rasband and Peles, 2021; Ishibashi and Baba, 2022). Обычно область паранода охватывает примерно 4 микрометра и может содержать до 40 колец (Hildebrand et al., 1993; Stadelmann et al., 2019). Рядом с паранодом находится юпаратронод (juxtaparanode), который протягивается на расстояние от 10 до 15 микрометров (Hildebrand et al., 1993; Stadelmann et al., 2019). Эта специализированная миелиновая структура обеспечивает клеточное скопление ионных каналов в узлах Ранвье, что позволяет быстро передавать электрические сигналы через сальто-кондукцию, при которой действие потенциала распространяется от одного узла к следующему (Stadelmann et al., 2019; Lubetzki et al., 2020; Rasband and Peles, 2021).

В миелиновых аксонах присутствие высоких концентраций вольтажно-зависимых натриевых каналов в узлах и вольтажно-зависимых калиевых каналов (Kv1 K + ) в присоединенных узлах критично для сальто-кондукции (Rasband et al., 2001; Saab and Nave, 2017; Ishibashi and Baba, 2022). В отличие от этого, эти каналы редко распределены в мембране интернодального аксонного волокна под миелином. Паранодальные соединения являются основными игроками в segregating натриевых и калиевых каналов, обеспечивая изоляцию калиевых чувствительных узлов от повышенных концентраций калия, тем самым предотвращая утечку тока под миелиновой оболочкой (Rash, 2010; Stadelmann et al., 2019; Ishibashi and Baba, 2022). Любые нарушения в компонентах паранодальных соединений, такие как те, которые вызываются Caspr и нейрофасцином 186, могут привести к серьезным нейрологическим нарушениям и ранней смерти у мышей (Bhat et al., 2001; Sherman et al., 2005; Ishibashi and Baba, 2022), что подчеркивает важность паранодальных соединений для прыжкового проведения. Кроме того, прыжковое распространение действия потенциала приводится в действие локальным деполяризацией через активацию вольтажно-зависимых натриевых каналов (Nav1.6) в узлах Ранвье, которые являются 1 мм-широкими ненейрогенными сегментами между каждым интернодом. В зонах, расположенных рядом с нейронами, вольтажно-зависимые калиевые каналы (Kv1.1 и Kv1.2) генерируют наружный калиевый ток в перияксональный пространство (Saab и Nave, 2017). Из-за ограниченного наличия калиевых каналов утечки и Na-K-аденозин 5′-трифосфата (ATP)аз, миелиновая оболочка необходима для регуляции калия (Battefeld et al., 2016; Stadelmann et al., 2019). Спелые олигодендроциты выражают Kir4.1 и/или соединительные каналы, позволяя поглощать калий в аксональный цитоплазматический кольцо. Этот калий затем либо выделяется в внеклеточное пространство, либо переносится через гап-джойн-связанные астроциты в капилляры (Brasko et al., 2017; Saab и Nave, 2017; Stadelmann et al., 2019). В дегенеративных заболеваниях нарушение целостности узлов Ранвье и паранодальных соединений приводит к перераспределению калиевых каналов, влияя на распространение действия потенциала и стабильность аксонов (Craner et al., 2004; Larson et al., 2018; Lubetzki et al., 2020). Хотя точная роль повышения калия, вызванного активностью, в олигодендроцитах остается неясной, миелиновая оболочка критически важна для предотвращения утечки электрического тока из аксонов, что позволяет обеспечивать быструю передачу импульсов, необходимую для быстрых рефлексов и эффективной нейрологической функции.

Миелин обеспечивает метаболическую поддержку аксонам

Кроме ускорения передачи, имеется все больше доказательств, что олигодендроциты играют критически важную роль в поддержании нейронных цепей и долгосрочной нейронной целостности, как показано на рисунке 2 (Nave, 2010b; Philips and Rothstein, 2017; Chamberlain et al., 2021). Недавние исследования также показывают, что миелиновые оболочки выполняют несколько важных функций в поддержании метаболических потребностей аксонов (Fünfschilling et al., 2012; Lee et al., 2012; Saab et al., 2016; Philips et al., 2021). Например, исследования на мышах с мутацией Cox10 демонстрируют, что олигодендроциты хорошо выживают даже при нарушении дыхания митохондрий, без указания на деградацию миелиновых оболочек, клеточную смерть, нейродегенерацию или вторичную воспалительную реакцию (Fünfschilling et al., 2012; Li and Sheng, 2023; Nave et al., 2023). Эти исследования, использующие в vivo магнитно-резонансную спектроскопию, показали повышенные уровни молочной кислоты в мозге у мутантных мышей по сравнению с контролем, хотя это наблюдение было зафиксировано только у мышей, подвергнутых летучим анестетикам, таким как изофлуран (Fünfschilling et al., 2012; Li and Sheng, 2023; Nave et al., 2023). Кроме того, липидный обмен олигодендроцитов обеспечивает резерв энергии в белых волокнах (Asadollahi et al., 2024). Эти данные демонстрируют, что олигодендроциты усваивают глюкозу и проходят гликолиз для генерации пирувата и молочной кислоты. Эти побочные продукты затем переносятся в аксонный компартмент. Внутри аксонов лактат преобразуется в пируват лактат-дегидрогеназой, которая присутствует в цитоплазме аксонов. Полученный пируват затем используется митохондриями для синтеза АТФ, обеспечивая метаболизм энергии аксонов. Это указывает на то, что продукты гликолиза олигодендроцитов эффективно используются аксонными митохондриями, подчеркивая прямую метаболическую поддержку, которую олигодендроциты оказывают аксонам.

Олигодендроциты обеспечивают метаболическую поддержку.Олигодендроциты и аксоны демонстрируют большую разнообразие транскриптомных, протеомных и метаболомных характеристик, и поэтому олигодендроциты служат идеальным метаболическим дополнением для энергетического производства аксонов, обеспечивая метаболиты и белки, которые недостаточно доступны в нейронах через два пути: (1) транспортировка энергетических субстратов, таких как лактат и пируват, которые могут обеспечивать энергетическое метаболизм аксонов, и (2) секреция экзосом, содержащих белки и РНК, которые могут усилить энергетический метаболизм нейронов. Спелые олигодендроциты высоко гликолитичны; гликолитические продукты распада — пируват и лактат — могут пересекать от олигодендроцитов к аксонам через миелиновый MCT1 и его нейронный изоформ MCT2. После входа в аксоны лактат конвертируется в пируват в аксонном цитоплазме с помощью LDH; пируват обеспечивает производство АТФ в митохондриях, тем самым поддерживающий энергетический обмен аксонов. Олигодендроциты также выделяют экзосомы, содержащие белки, липиды и РНК молекулы, для поддержки энергетического обмена аксонов. Таким образом, трансцеллюлярный метаболический сигнал олигодендроцит-аксона критичен для поддержания или усиления энергетической активности аксонов. Олигодендроциты выделяют экзосомы, чувствуя нейронную активность через NMDARы в моэлинизирующие процессы олигодендроцитов. Активация NMDAR также приводит к выражению GLUT1 в миелиновой оболочке, что приводит к увеличению усвоения глюкозы и гликолитической активности, что в конечном итоге усиливает градиент-ориентированный транспорт пирувата и лактата из олигодендроцитов к аксонам. Эти пути позволяют нейронам поддерживать энергетический баланс аксонов и удовлетворять повышенные энергетические потребности при активности. ATP: аденозин 5′-трифосфат; GLUT: тип транспортера глюкозы; LDH: лактат-дегидрогеназа; MCT: монокарбоксилатный транспортер; NMDA: N-метил-D-аспартат; NMDAR: N-метил-D-аспартатовый рецептор.В олигодендроцитах передача пирувата и лактата в аксоны происходит за счет монокарбоксилатных переносчиков (MCTs) (Pierre и Pellerin, 2005; Lee et al., 2012). MCT1 расположен в наружном слое миелина, обращенном к периаксональному пространству шириной нанометры, и обеспечивает пассивный перенос лактата и ионов водорода. В то же время нейроны поступают в лактат через MCT2 на мембране аксонов, преобразуя его в пируват с помощью лактата-дегидрогеназы, который затем входит в цикл трикарбоновых кислот (Pierre и Pellerin, 2005; Lee et al., 2012; Philips et al., 2021). Кроме того, олигодендроциты могут непосредственно переносить глюкозу в аксонный компартмент (Meyer et al., 2018), а передача энергетически богатых метаболитов происходит через «миелиновые каналы» в областях неплотного миелина (Edgar et al., 2021). Нарушения, препятствующие диффузии метаболитов от миелина к аксонам, могут вызывать обратимые расширения аксонов, что потенциально приводит к деградации аксонов из-за нарушения транспорта и обмена митохондрий (Nikić et al., 2011; Lee et al., 2012; Nave et al., 2023).Кроме того, нейронная активность приводит к высвобождению глютамата в пространство вокруг аксонов, что, в свою очередь, активирует N-метил-D-аспартатные рецепторы, расположенные на внутренней поверхности миелиновой оболочки (Li и Sheng, 2023; Nave et al., 2023). При активации N-метил-D-аспартатных рецепторов в олигодендроцитах они способствуют вставке транспортёра глюкозы типа 1 в мембрану, что увеличивает проникновение глюкозы этими глиальными клетками и повышает доступ лактата и пирувата к аксонам (Saab et al., 2016; Frühbeis et al., 2020; Krämer-Albers и Werner, 2023; Li и Sheng, 2023). Этот процесс глютаматного сигнализирования аксон-глии считается поддерживающим долгосрочные метаболические адаптации. Кроме того, зрелые олигодендроциты реагируют на нейронные сигналы, выделяя экзосомы, которые способствуют функционированию аксона. Эти экзосомы переносят SIRT2 — деглутаминазу, повышающую производство АТФ в митохондриях — в аксонный компартмент, тем самым улучшая транспорт аксона и энергетический баланс (Frühbeis et al., 2020; Krämer-Albers and Werner, 2023; Li and Sheng, 2023). Однако в мышиных моделях серьезных нейродегенеративных заболеваний наблюдается нарушение функции олигодендроцитарных экзосом, которые не способны поддерживать аксонный транспорт и поддерживать его, что указывает на важную роль олигодендроцитов в сохранении аксонов через секрецию экзосом (Frühbeis et al., 2020; Krämer-Albers and Werner, 2023; Li and Sheng, 2023). В целом, миелин выступает как динамический компартмент в зрелом мозге, необходимый для эффективного и надежного обмена нейронной информацией, и использует энергетически богатые метаболиты и перенос белков через внеклеточные везикулы для поддержания функциональной целостности аксонов.Недавние исследования выявили механизмы, контролирующие быстрое и по требованию доставку метаболитов в аксонные структуры. Исследование показало, что высокочастотные импульсы в аксонах вызывают сигналы Ca 2+ , которые немедленно ускоряют потребление глюкозы в олигодендроцитах (Looser et al., 2024). Удивительно, что повышение концентрации калия вне клетки увеличивает уровни Ca 2+ в олигодендроцитах. Кроме того, олигодендроциты обнаруживают активность аксонов через увеличение концентрации калия вне клетки и активацию каналов Kir4.1, что в конечном итоге приводит к повышению уровня лактата в аксонах. Однако деактивация Kir4.1 в олигодендроцитах снизила поставку метаболитов, индуцированных активностью, к аксонам, что привело к снижению уровня лактата в состоянии покоя и изменению глюкозного метаболизма в аксонах, что нарушает восстановление возбуждения аксонов после высокочастотной стимуляции. Эти данные указывают на то, что динамика лактата в аксонах регулируется олигодендроцитарным Kir4.1. Кроме того, деактивация Kir4.1 в олигодендроцитах снизила глюкозный обмен и потребление в аксонах, демонстрируя регуляторную роль олигодендроцитов в глюкозном метаболизме аксонов. Средние нарушения энергетического метаболизма аксонов могут нарушить везикулярный транспорт и снизить антиоксидантные способности, что потенциально приводит к задержанному повреждению аксонов, наблюдаемому у мышей без олигодендроцитарного Kir4.1. В итоге, исследование подчеркивает, что быстрые аксонные импульсы и последующее увеличение концентрации калия вне клетки улучшают метаболическое взаимодействие аксона и олигодендроцита, а олигодендроцитарный калиевый гомеостаз играет критическую роль в регуляции энергетического метаболизма, функции и выживания аксона. В совокупности эти данные подчеркивают критическую роль миелина не только в передаче сигналов, но и в способствовании нейронной здоровье и защите.Метаболитный обмен между олигодендроцитами и аксонами в нейродегенеративных процессах

Недавние исследования подчеркивают важную роль трансцеллюлярного метаболитного обмена между олигодендроцитами и аксонами в поддержании энергетического метаболизма и структурной целостности аксонов. Эти обмены имеют глубокие последствия для различных нейрологических состояний. Мышцы, у которых отсутствует миелиновый протеолипидный белок (PLP), демонстрируют серьезные аксонные сфероиды с возрастом (Griffiths et al., 1998; Lüders et al., 2019). Это, вероятно, связано с нарушениями в транспорте аксонов, дисфункцией митохондрий и нарушением энергетического баланса (Steyer et al., 2020; Trevisiol et al., 2020; Gothié and Kennedy, 2024; Looser et al., 2024). Олигодендроциты обеспечивают критическую метаболическую поддержку аксонам за счет переноса лактата и пирувата через переносчик MCT1. Нарушение функции MCT1, наблюдаемое в гетерозиготных мутантах, приводит к позднему началу дегенерации аксонов, что подчеркивает критическую роль переносчика в поддержании здоровья аксонов (Pierre и Pellerin, 2005; Lee et al., 2012; Philips et al., 2021; Weng et al., 2025). Отмечается, что снижение уровня выражения MCT1 у стареющих мышей соответствует дегенерации аксонов (Philips et al., 2021), что также наблюдается в человеческих нейродегенеративных заболеваниях и их животных моделях. Кроме того, у мышей с генетической мутацией Plp null/y изменяется структура миелинов, что сопровождается увеличением выражения глюкозного переносчика типа 1 и MCT1, улучшая метаболический обмен метаболитов во время энергетического стресса и потенциально защищая аксоны от дегенерации (Trevisiol et al., 2020). Кроме того, у этих мышей после глюкозной дефицитности восстановление уровня АТФ в оптических нервах происходит быстрее и более полное (Trevisiol et al., 2020). Снижение функции MCT1 у пациентов с амиотрофическим лейкодистрофическим синдромом и соответствующих мышиных моделей указывает на потенциальную вклад в патогенез заболевания (Lee et al., 2012). В совокупности эти данные подчеркивают критическую роль миелинов в передаче сигналов и в поддержании нейронной здоровья и защиты, выделяя нарушение функции олигодендроцитов и потерю миелинов как ключевые факторы прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.

Миелиновые изменения при старении

При рассмотрении деградации белого вещества в контексте старения мы сталкиваемся с комбинацией факторов, участвующих в миелиновой деградации. Процесс возрастной дегенеративной деградации миелинов, который включает в себя уменьшение толщины миелинов, нарушения структуры миелинов и снижение производства нового миелинов, начинается около возраста 45 лет и может нарушать распространение действия потенциала, замедлять нервную проводимость и иметь различные когнитивные и функциональные последствия (Stadelmann et al., 2019; Wassenaar et al., 2019). В этом разделе мы исследуем динамику жизни целостности миелинов и изучаем механизмы возрастных изменений структуры миелинов (Рисунок 3).

Дегенеративные изменения миелинов в старом ЦНС.

Объем белого вещества демонстрирует обратную U-образную форму, при этом объем уменьшается после среднего возраста. Сенесцированные олигодендроциты имеют уменьшенную способность к производству и поддержанию здоровых миелиновых оболочек, что приводит к миелиновой деградации и нарушению функции. Пресенсные клетки (OPCs) имеют потенциал вносить вклад в ремиелинизацию в стареющем ЦНС. Микроокружение OPC упрочняется с возрастом. Стареющие OPC становятся нечувствительными к промежуточным сигналам дифференцировки, что связано с признаками клеточного старения, включая уменьшение метаболической функции и увеличение повреждения ДНК. Таким образом, функции OPC, необходимые для ремоделирования, ограничены, что приводит к задержке или провалу ремиелинизации в стареющем ЦНС. ЦНС: центральная нервная система; OPC: олигодендроцитарная предшественная клетка; WM: белое вещество.Нарушение миелиновой функции в возрастной центральной нервной системе

Начальные этапы миелинизации в ЦНС происходят в основном в первые два года жизни, однако объем белого вещества продолжает расти до среднего возраста из-за продолжающейся миелинизации новых аксонных связей. Исследования показали, что пик матурности человеческого мозга достигается в среднем возрасте, и он характеризуется содержанием миелинов примерно 25% от объема мозга (Bartzokis, 2011; Haroutunian et al., 2014). Ин витро нейроимAGING исследования с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) отслеживают жизненный цикл квадратичной траектории миелинизации и последующего деградации миелина в человеческом мозге при старении (Bartzokis, 2004; Bartzokis et al., 2010, 2012). Кроме того, исследования на непрямых приматах, измеренные с помощью диффузной тензора-томографии, установили связь между уменьшением показателя миелинизации в конкретных мозговых путях и нормальным старением (Makris et al., 2007; Gray et al., 2018). Также был разработан мышиный модель, которая идентифицирует недавно сформированный миелин у взрослых и средних возрастных мышей (Wang et al., 2020a), подчеркивая снижение миелинизации с возрастом. Подробные исследования с использованием трансмиссионной электронной микроскопии у различных возрастных групп макак-рhesus фокусировались на коре головного мозга и белых вещества (WM), таких как оптический нерв и корпос каллосус, выявляя возрастные дегенеративные изменения в миелине и нервных волокнах (Feldman и Peters, 1998; Peters, 2002, 2009; Peters и Kemper, 2012). Следует отметить, что возрастные изменения в целостности и количестве миелина, включая накопление темного цитоплазмы, стекание паранодальных колец, уменьшение толщины и плотности миелина, а также образование миелиновых шаров, были отмечены (Feldman и Peters, 1998; Shepherd et al., 2012; Attia et al., 2019). Аналогичные результаты были получены у крыс с использованием электронной микроскопии, показывающей, что значительное количество моно- и полисахаридных оболочек демонстрирует дегенеративные изменения в старении и в зрелых оптических нервных волокнах, при этом эти изменения становятся все более серьезными с течением времени (Xie et al., 2013a, 2014a, b; Chen and Guan, 2017). Другие исследования на мышах обнаружили многослойные фрагменты миелиновых оболочек, высвобожденные из стареющих миелиновых оболочек в мозгах пожилых мышей (Safaiyan et al., 2016; Hill et al., 2018). Следовательно, эти исследования показали, что основные изменения, наблюдаемые в процессе нормального старения, не связаны с потерей нейронов, а связаны с изменениями морфологии миелиновых нервных волокон.

Олигодендроцитарные предшественники не способны поддерживать целостность миелина в стареющем центральном нервной системе

Олигодендроциты — единственные миелирующие клетки в ЦНС — образуются в результате окончательной дифференцировки олигодендроцитарных предшественников (ОПК), также известных как нейроглиальные антиген 2 (НГ2)-положительные глиальные клетки. Продуктивные ОПС остаются внутри ЦНС на протяжении всей жизни (Hill et al., 2018; Ялчин и Монье, 2021) и функционировать как нечто большее, чем просто бассейн потомства для замены потерянных милинирующих олигодендроцитов. В ответ на травму или демиелионацию ВМ ОПС распространяются и дифференцируются на зрелые олигодендроциты (Stadelmann et al., 2019; Сэмс, 2021; Хаманака и Араи, 2025). После образования новые олигодендроциты расширяют свои процессы и быстро развивают и организуют мембраны для образования интернодов вокруг многочисленных аксоновых сегментов для ремиелиции (Оссо и Хьюз, 2024). Однако исследования в мышах показывают, что плотность ОПК остается стабильной с возрастом, при этом эффективность ремиелинизации снижается с возрастом (Sim et al., 2002; Crawford et al., 2016; Hill et al., 2018; de la Fuente et al., 2020). Интересно, что культуры ОПК из молодых и старых крыс демонстрируют, что более старые ОПК менее чувствительны к дифференцировочным сигналам, что препятствует их способности зрелеть волокнами-олигодендроцитами (Neumann et al., 2019). Кроме того, ОПК становятся менее способными дифференцироваться в зрелые олигодендроциты с возрастом в мозге обезьяны, что приводит к нарушению способности к ремиелинизации (Dimovasili et al., 2023). Более старые ОПК менее чувствительны к сигналам дифференцировки, что препятствует их способности матурировать волокнистые клетки, что приводит к увеличению времени, необходимого для дифференцировки этих ОПК в зрелые волокнистые клетки в старых мозгах по сравнению с молодыми мозгами (Lasiene et al., 2009; Boda et al., 2015). Исследование интеграции углерода-14 в ОПК в человеческих мозгах показало, что очень мало взрослых-born волокнистых клеток интегрируется в ЦНС (Yeung et al., 2014). Следовательно, способность ОПК к размножению и дифференцировке в зрелые волокнистые клетки уменьшается с возрастом, что приводит к снижению эффективности ремиелинизации с возрастом. Механизмы ухудшения функциональной способности ОПК недавно были открыты.

Увеличение окислительного повреждения ДНК в стареющем мозге приводит к нарушению транскрипции генов миелинов и дифференцировке олигодендроцитов (Tse и Herrup, 2017). Кроме того, снижение эффективности дифференцировки ОПК в стареющем ЦНС, вероятно, связано с изменениями микросреды ОПК со временем (Kıray et al., 2016; Segel et al., 2019; Willis et al., 2020). Астроциты критичны для поддержания микросреды ЦНС, благоприятной для правильной функции ОПК (Kıray et al., 2016), и стареющие астроциты имеют уменьшенную способность поддерживать дифференцировку ОПК (Willis et al., 2020). Интересно, что с возрастом ОПК становятся нечувствительными к пролиферативным сигналам, что связано с уменьшением метаболической функции и увеличением повреждения ДНК, что указывает на то, что старение вызывает внутренние изменения в ОПК, ограничивающие их ответ на экзогенные дифференцирующие сигналы (Neumann et al., 2019). Транскриптомный анализ у мышей выявил возрастные сдвиги в ключевых рецепторах и каналах, влияющих на функцию ОПК, при этом G-протеин-связанный рецептор Gpr17 играет значительную роль в нарушении ОПК при старении (Rivera et al., 2021). Это предыдущее исследование подтверждает, что возрастные изменения в экспрессии генов, приводящие к возникновению фенотипа стареющих OPC, коррелируют с уменьшением регенеративных способностей. Кроме того, транскрипционный фактор NKX2.2, который критичен для дифференцировки OPC, значительно снижается в стареющих OPC (Dimovasili et al., 2023). Результаты анализа протеома OPC показали, что нарушение ремиелинизации в стареющих OPC может быть связано с уменьшением белков цикла клеток и синтеза холестерина (Xie et al., 2014b; de la Fuente et al., 2020). Сиртуины, классифицированные в млекопитающих на семь подтипов (SIRT1–7), представляют собой натрийадениндинуклеотид + (NAD+) зависимый протеин-декетилаза (Gomes et al., 2015; Wang et al., 2019b; Chamberlain et al., 2021). Недавние исследования подчеркивают роль сиртуинов, особенно SIRT2, в пролиферации и дифференцировке ОПК, демонстрируя, что нарушения функции SIRT2 и снижение уровней NAD+ у старых мышей влияют на ремиелинацию. Кроме того, вход SIRT2 в ядра ОПК во время ремиелинации нарушается, и уровни NAD+ снижаются у старых мышей в vivo (Ma et al., 2022). Было продемонстрировано, что расширение NAD + облегчает деятельность SIRT2 и повышает дифференциацию OPC у пожилых мышей, что предполагает путь к спасению эффективности ремиэлирования в стареющих CNS (Ma et al., 2022). В совокупности эти выводы свидетельствуют о том, что, хотя миелиногенезис имеет место и ОЗК могут способствовать воспроизводству в старинных ЦНС, функция УПХ, необходимая для масштаба реконструкции, является ограниченной, что приводит к задержке или неудаче ремии в старых НКЦ.Олигодендроциты, формирующие миелиновую оболочку, не способны ремоделировать структуру миелиновой оболочки

Олигодендроциты, формирующие миелиновую оболочку, представляют собой последнюю стадию дифференцировки в линии олигодендроцитов и выполняют специализированную функцию в ЦНС за счет производства и поддержания миелиновых оболочек вокруг миелинизированных аксонов (Stadelmann et al., 2019; García-García et al., 2024; Zhang et al., 2024). Считалось, что зрелая миелиновая оболочка является стабильной, и изменения в архитектуре миелиновой оболочки в ЦНС происходят исключительно за счет создания новой миелиновой оболочки олигодендроцитами или в результате патологической дегрессии миелиновой оболочки (Franklin and Ffrench-Constant, 2008, 2017; Aggarwal et al., 2011). Однако недавние исследования подчеркивают, что зрелый миелиновый слой крайне динамичен, постоянно обновляя свою мембрану и структурно перестраиваясь (Duncan et al., 2018; Osso and Hughes, 2024). Кроме того, встроенная адаптивность миелиновых олигодендроцитов демонстрируется через перестройку интернодов и обмен миелином. Например, при длительной активации путей сигнализации экзоклеточных сигналов регулированных киназами 1 и 2, существующие олигодендроциты способны утолщать миелиновые оболочки, включая новые слои миелина (Jeffries et al., 2016). Кроме того, эти клетки могут увеличивать длину интернодов в ответ на специфическую абляцию соседних олигодендроцитов (Auer et al., 2018). Недавние исследования выявили роль активации панкреатической ER-киназы в миелинизирующих олигодендроцитах в регуляции толщины миелина в зрелом ЦНС за счет модуляции трансляции миелиновых белков (Wu et al., 2020; Wu and Lin, 2023). Кроме того, было отмечено, что миелинизирующие олигодендроциты обладают способностью образовывать новые процессы для ремонта дегенерировавших миелиновых регионов, сохраняя свои существующие расширения (Duncan et al., 2021). Таким образом, самиолигоидендроциты обладают потенциалом участвовать в поддержании и перестройке миелинов, включая утолщение и удлинение существующих интернодов.

Однако старение вводит ряд вызовов. Количествоолигоидендроцитов, отвечающих за поддержание миелинов, снижается после 13 месяцев возраста у мышей, что ведет к возрастной миелиновой деградации и уменьшению регенерации миелинов (Hill et al., 2018). Кроме того, исследования показали, что окислительный стресс-индуцированный повреждение ДНК может активировать путь сенессенции p53/p16, приводя к его накоплению в олигодендроцитах с возрастом (Tse и Herrup, 2017; Baker и Petersen, 2018). Кроме того, зрелые олигодендроциты демонстрируют уменьшение экспрессии РНК двух критических маркеров миелиновых белков — MBP и PLP, что приводит к нарушению способности ремиелинизации в мозге обезьяны (Dimovasili et al., 2023). Следовательно, в контексте старения миелирующие олигодендроциты могут испытывать трудности в выполнении требований к поддержанию и ремоделированию миелинового покрова. Таким образом, помимо OPCs, моноциты-олигодендроциты сталкиваются с трудностями в поддержании адекватной продукции миелина в стареющем мозге.

В совокупности накопление аномалий миелина в стареющем ЦНС указывает на то, что олигодендроциты имеют сниженную способность к производству и поддержанию здоровых миелиновых оболочек.

Взаимодействие стареющих микроглии и деградации миелина в стареющем центральном нервной системе

В стареющем мозге фрагменты миелина постепенно отслаиваются от ухудшающихся миелиновых оболочек и затем употребляются микроглией — иммунными клетками мозга, ответственными за поддержание чистой белой матрицы. Исследования у человека показывают, что с возрастом наблюдается значительное увеличение количества микроглии в белом веществе (Gefen et al., 2019; Ahn et al., 2022; Kent and Miron, 2024). Изучения макроскопического масштаба мозга с помощью МРТ выявили, что воспаление в белом веществе предшествует реальному повреждению белого вещества (Wang et al., 2019a). Интересным наблюдением в мозге старых мышей является значительное увеличение микроглии с расширенными лизосомными компартментами, заполненными автосветящимся материалом, похожим на липофусцин (Рисунок 4). Эти компартменты содержат несъедаемые окисленные липиды и недigestible миелиновые остатки (Safaiyan et al., 2016). Таким образом, повышенный спрос на очистку миелинов не только приводит к увеличению микроглии с лизосомными включениями, но и может способствовать сенессенции микроглии и иммунодефекту в стареющем мозге (Xie et al., 2013a; Safaiyan et al., 2016). Коллективные данные указывают на то, что деградация миелинов в процессе старения мозга может быть связана с функционально нарушёнными, жировыми сенесцентными микроглиями.

WAM фагоцитируют миелиновые остатки.

При старении индивиды не могут эффективно очищать миелиновые остатки сенесцентных WAM, что приводит к накоплению поврежденного миелинов в расширенных лизосомных компартментах. Это приводит к нарушению фагоцитарной функции и увеличению секреции про-воспалительных цитокинов. WAM: Микроглии, связанные с белым веществом.

Разнообразные профили активации микроглий подчеркивают их сложные функции в СНС. Микроглии регулируют олигодендроциты, модулируя иммунные реакции, что влияет на привлечение, дифференцировку и репарацию миелиновых клеток (OPCs) (Lee et al., 2019; Kent and Miron, 2024). Недавнее исследование указывает, что хотя микроглии не критичны для первоначального формирования миелиновых оболочек, они необходимы для регуляции последующего роста миелиновых оболочек и поддержания их целостности, предотвращая дегенерацию (McNamara et al., 2023). Фагоцитарные способности миелоцитов являются не только важным фактором для очистки локальных отходов, но и для эффективной репарации миелинового слоя. Однако эта функция уменьшается у стареющих миелоцитов (Yanguas-Casás et al., 2020; Ahn et al., 2022). Данные свидетельствуют о том, что стареющие миелоциты склонны к высвобождению проприинфлямматорных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и интерлейкин-10 (Angelova and Brown, 2019; Sikora et al., 2021; Ahn et al., 2022). Сингл-клетный RNA-секвенинг выявил различные кластеры миелоцитов, связанные с возрастной, проприинфлямматорной фенотипом (Hammond et al., 2019). Подобное исследование показало, что в мозге пожилых людей микроглии накапливают липидные капли, что нарушает их фагоцитарную способность и увеличивает производство реактивных кислородных видов и пролиферативных цитокинов (Marschallinger et al., 2020). Интересно, что «суперстары» — пожилые люди с исключительной когнитивной функцией — имеют значительно меньшее количество микроглий в корковом белом веществе по сравнению с их коллегами (Gefen et al., 2019). В итоге, накопление миелиновых фрагментов в мозге пожилых людей может сначала вызывать сенессенцию микроглий и иммунную дисфункцию, что дальнейшее усугубляет миелиновую деградацию у мышей при старении.Аге-связанная миелиновая деградация в центральной нервной системе способствует нейродегенеративным заболеваниям

Олигодендроциты, связанные с заболеваниями, были идентифицированы в различных мышиных моделях, что указывает на потенциальную общую реакцию на серьезные патологические состояния (Psenicka et al., 2021; Kenigsbuch et al., 2022). Кроме того, предыдущие исследования обширно выявили возрастную миелиновую повреждение или деградацию как потенциальный катализатор нескольких нейродегенеративных состояний, включая АД и МС (Zou et al., 2023). В этом разделе мы обобщаем убедительные доказательства, подтверждающие связь между миелиновой деградацией и началом и прогрессированием этих нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, мы исследуем механизмы, через которые миелинодегенерация может способствовать развитию и проявлению этих состояний.

Миелинодегенерация усиливает когнитивную нарушение в патологии болезни Альцгеймера

Макроскопические исследования мозга выявили наличие структурных изменений миелина на стадии предклинической болезни Альцгеймера. Характерные признаки болезни Альцгеймера — накопление амилоид-бета (Aβ) пластинок и аномально фосфорилированных тау-белков в новой коре и гиппокампе (Agustini et al., 2025). Пластины Aβ образуются в результате протеолитического расщепления трансмембранного проприцентра амилоида (APP) энзимами, известными как β- и γ-секретазы (Chen et al., 2017). Анализы МРТ, проведенные Бартзокисом и коллегами, предполагают, что нарушение механизмов восстановления миелиновой оболочки у лиц с деменцией Альцгеймера может нарушить нормальный цикл восстановления и поддержания миелиновой оболочки и привести к накоплению пластины Aβ и патологии тау в дальнейшем (Bartzokis, 2004, 2011; Bartzokis et al., 2007). Аналогично, исследование МРТ у взрослых без когнитивных нарушений, имеющих повышенный риск развития АД, показало широкое распространение возрастных изменений миелинов в мозге, особенно в областях, которые миелинизируются позже в жизни, таких как белое вещество предfrontal и гену корпоруса каллосс (Dean et al., 2017). Кроме того, биомаркеры спинно-мозговой жидкости, связанные с патологией АД, включая уменьшение концентрации Aβ 42 и повышение концентрации Ttau, Ptau181, растворимого пептида APPβ и их отношений с Aβ 42, были обнаружены тесно связанными с содержанием миелинов в мозге. Это исследование также показало, что возрастная уменьшение содержания миелинов влияет на уровни конкретных биомаркеров спинномозговой жидкости. Эти результаты дают сильную доказательную базу, что белое вещество, особенно его миелиновое содержание, участвует в развитии Альцгеймера, что предполагает, что изменения в миелине могут быть одним из самых ранних показателей процесса заболевания (Dean et al., 2017). Похожие результаты были получены в исследовании, включающем 153 участника из Доминантно наследуемой сети Альцгеймера. Дегенерация белого вещества, происходящая годы до оцененного начала симптомов, коррелировала с более низкими уровнями Аβ 42 в спинномозговой жидкости, но более высокими уровнями тау, фосфорилированного тау и растворимого триггерного рецептора, выраженного на миелоцитах (TREM2), что указывает на то, что изменения белого вещества связаны с первичной патологией АД и активностью макрофагов в мозге (Araque Caballero et al., 2018). Однако другое исследование показало, что воспаление белого вещества происходит раньше, чем повреждение белого вещества после неправильной накопления пласта Аβ в АД (Wang et al., 2019a). Соответствуя этим макроскопическим исследованиям мозговой томографии, постописные исследования образцов пациентов с деменцией Альцгеймера (AD) показали снижение плотности миелиновой оболочки в коре, которое не ограничивалось непосредственной окрестностью плаков (Depp et al., 2023). В совокупности все эти данные указывают на то, что миелиновые изменения происходят уже на ранней стадии деменции Альцгеймера, до того как характерные амилоидные плаки и тау-спирали будут присутствовать в больших количествах.

Согласно гипотезе амилоида в деменции Альцгеймера, накопление плаков Аβ инициирует цепочку вредных событий, приводящих к нарушению нейронной функции. Хотя возрастная старость является основным фактором риска для АД, точная связь между олигодендроцитами и накоплением амилоида до сих пор оставалась неясной до последних открытий. Интересно, что атлас, полученный из единичной кохорты корковых биопсий у живых людей, демонстрирующий различные степени патологии АД, показал, что и олигодендроциты, и пирамидальные нейроны активировали гены, связанные с производством и обработкой Аβ в ранней гиперактивной фазе (Gazestani et al., 2023). Кроме того, транскрипты генов APP и амилоидогенных ферментов обильны в олигодендроцитах, что указывает на то, что производство амилоида в олигодендроцитах может быть связано с процессом АД (Sasmita et al., 2024). Кроме того, нарушение миелинизации и дегенерация миелины в мышечных моделях АД (5 × FAD мышей) приводят к проблемам транспорта аксонов, что вызывает накопление эндосом и лизосом, влияющих на метаболизм APP и генерацию Aβ (Рисунок 4). В результате нарушение миелины приводит к накоплению аппаратов, отвечающих за производство Aβ в аксонных расширениях, что, в свою очередь, увеличивает кleave APP (Depp et al., 2023). Отметим, что отсутствие миелина замедляет депозицию амилоидных пластинок (Depp et al., 2023). Анализ геномной транскриптомы в больших объемах и отдельных клетках AD-моделей мышей с дефектами миелина выявил индукцию различных, но тесно связанных сигнатур микроглии, связанных с заболеванием, которые специфичны для повреждения миелина и амилоидных пластинок. Эти амилоидные микроглии, обычно отвечающие за очистку амилоидных пластинок, кажутся отвлекающимися к близким повреждениям миелина (Depp et al., 2023). Таким образом, исследования показывают, что возрастозависимые структурные дефекты миелина прямым и косвенным образом способствуют образованию Aβ-пластинок, делая их верхним риск-фактором для АД (Рисунок 5).Миелинодеградация и нарушение функции приводят к депозиту Аβ.

Миелинодеградационные изменения и дегрессия миелина, вероятно, являются верхними риск-факторами, способствующими образованию плаque Аβ в СД. Верхние миелиновые дефекты вызывают вовлечение микроглии и проблемы с транспортом аксонов из-за аксонодеградации. Два нижних патологических процесса, вероятно, взаимосвязаны. Аксонодеградационные изменения приводят к накоплению эндо- и лизосом и увеличению производства амилоида. Одновременно микроглия все более активно вовлекается в дефектный миелин, что снижает их взаимодействие с амилоидными плащами. Оба процесса способствуют усилению депозита амилоида. AD: болезнь Альцгеймера; Aβ: амилоид-бета.

Нефрит нервной системы является еще одним важным участником развития болезни Альцгеймера. Исследования показывают, что легкие потери сульфатиды в олигодендроцитах могут активировать микроглии и астроциты, связанные с заболеванием, увеличить выражение генов риска болезни Альцгеймера и способствовать продолжающейся нейроинфляммации и легкой когнитивной нарушения в болезни Альцгеймера (Qiu et al., 2021). Кроме того, предыдущее исследование на мышах с болезнью Альцгеймера показало, что дегенерация миелиновых волокон приводит к увеличению микроглий, которые взаимодействуют с поврежденным миелином, но не захватывают пластины (Depp et al., 2023). Эта недостаточность препятствует микроглии эффективно удалять амилоидные пластинки, подчеркивая критическую роль миелинов и миелиновых клеток в усугублении нейроинфляммации и когнитивного ухудшения при АД (Depp et al., 2023). Таким образом, результаты четко указывают на то, что миелиновые клетки и дефекты миелинов играют значительную роль в вызове нейроинфляммации и когнитивного нарушения при АД.

Учитывая ограниченные возможности предотвращения дегенерации миелинов, стратегии улучшения регенерации миелинов представляют более реалистичный подход для лечения дегенеративных заболеваний. Недавние исследования показали, что улучшение миелинизации различными методами, такими как удаление мускаринового рецептора ацетилхолина 1 в ОПЦ или стимуляция дифференцировки и миелинизации олигодендроцитов с помощью лечения клемастином, может компенсировать ухудшение пространственной памяти при старении (Wang et al., 2020a). Удаление мускаринового рецептора M1 в ОПЦ не только стимулирует восстановление миелины, но и уменьшает потерю миелины, что улучшает когнитивные функции в мышечных моделях с болезнью Альцгеймера (APP/PS1) (Chen et al., 2021). Кроме того, миелинизирующий препарат клемастин доказал улучшение удержания памяти у мышей APP/PS1. Удаление Bace1 уолигодендроцитов способствует увеличению объема Аβ-пластин, что указывает на то, чтоолигодендроциты и миелин имеют значение для профилактики и терапии АД (Sasmita et al., 2024). В целом, эти результаты показывают, что стимулирование регенерации миелина является перспективной терапевтической стратегией для улучшения когнитивных нарушений.

В совокупности, миелинодеградация выглядит как ранний индикатор АД, предшествующий выраженному накоплению амилоидных пластин и тау-спиралей. Механизмически, миелин обеспечивает коммуникацию нейронов и метаболическую поддержку аксонов в нервной системе. Однако миелиновая оболочка коры, обеспечиваемая олигодендроцитами, более тонкая и может не содержать специализированную архитектуру миелиновых каналов, критичную для поддержки глиальных клеток, которая характерна для подкорковых структур, менее уязвимых к деменции АД.

Роль олигодендроцитов в патологии мультиплекса спинальной миелиты

МС — это Т-клеточный аутоиммунный заболевание, вызывающее дегенерацию миелиновой оболочки в ЦНС. Ключевая особенность патологии МС — наличие множества дегенерировавших миелиновых пластинок в белом веществе ЦНС, которые связаны с нейроинфекцией, потерей олигодендроцитов и широким распространением дегенерации миелиновой оболочки (Lin и Popko, 2009; Lin и Stone, 2020). В фазе обострения-восстановления доминируют воспаление, дегенерация миелиновой оболочки и регенерация миелиновой оболочки. Поскольку миелиновая оболочка обеспечивает метаболическую поддержку аксонам, этот процесс оставляет аксоны подверженными экспозиции, неэффективными и уязвимыми к дегенерации. Однако в процессе ремиелинизации поврежденные аксоны восстанавливают свои миелиновые оболочки, возвращая потерянную функцию (Franklin and Ffrench-Constant, 2008). С возрастом МС тенденцией становится к прогрессивной фазе, где наблюдается ограниченная инфекция с преобладанием повреждения и потери аксонов и отсутствием ремиелинизации (Scalfari et al., 2011; Psenicka et al., 2021). В итоге, возраст связан с более прогрессивным течением болезни и более серьезным нейродегенеративным состоянием у лиц с МС (Scalfari et al., 2011; Psenicka et al., 2021).Клинически ремиелинизация происходит рано в МС и требует генерации новых олигодендроцитов из ОПК (Stadelmann et al., 2019). Также есть данные, указывающие на то, что в МС миелин может регенерироваться существующими олигодендроцитами, а не новыми (Duncan et al., 2018; Yeung et al., 2019). Кроме того, ремиелинизация необходима для восстановления гомеостаза, обеспечивая критически важную структурную, метаболическую и трофическую поддержку нейронным аксонам (Fünfschilling et al., 2012; Lee et al., 2012; Duncan et al., 2021). Отметим, что с возрастом пациентов и увеличением продолжительности заболевания интенсивность дегенерации миелина снижается из-за уменьшения острой нейроинфляммации. Однако способность ОПК к ремиелинизации поврежденных нейронов нарушается (Bramow et al., 2010; Romano et al., 2023). В результате потенциал клинического восстановления снижается с возрастом, что способствует прогрессированию нейродегенерации.

В МС механизм, по которому ремиелинизация уменьшается с возрастом, заслуживает изучения. Ранее мы упомянули, что стареющие ОПК демонстрируют повышенные уровни mRNA маркеров клеточной старения (Neumann et al., 2019) и имеют плохую способность дифференцировки. Аналогично, клеточное старение способствует неудаче ремиелинизации в прогрессирующей МС через функциональное подавление дифференцировки ОПК в дегенерировавших лезиях МС (Nicaise et al., 2019). Кроме того, ОПК демонстрируют региональную гетерогенность при старении, что указывает на то, что определенные области ЦНС могут быть более уязвимыми к долгосрочному повреждению (Spitzer et al., 2019). Другое исследование использовало ин-ситу гибридизацию для анализа ОПК у молодых и старых крыс, подвергнутых димеризации этидиум-бромидом, и показало, что ОПК в старых животных медленнее привлекались к месту повреждения (Sim et al., 2002). Кроме того, подавление миграции и привлечения ОПК в хронически дегрессированных лептоспирных очагах МС приводит к плохой репролиферации в пост-mortемных тканях и мышиных моделях (Boyd et al., 2013). Кроме того, возрастная сенессенция других клеток, которые находятся в СНС, может способствовать влиянию регенеративной способности ОПК на конкретный эффект, приводя к отсутствию реплайнирования в хронических лезиях МС (Kıray et al., 2016; Segel et al., 2019; Willis et al., 2020). Кроме того, воздействие молодого системного окружения было показано способствовать размножению ОПК и ангиогенезу, что улучшает реплайнирование в старых животных (Bramow et al., 2010). Таким образом, в среде лимфоцитов в старом мозге способность определенных клеток (OPCs) к матурации волоконных клеток ограничена, что препятствует успешной репарации миелинового покрова и может способствовать нейродегенерации, тем самым замедляя клиническое улучшение. Понимание сложных функций OPC в МС предоставляет ценные данные о патогенезе заболевания.

Белое вещество в болезни Паркинсона: развивающееся понимание

Связь между белым веществом и болезнью Паркинсона является предметом продолжающихся исследований. Предварительные данные указывают на то, что поражения белого вещества могут влиять на клинические проявления болезни Паркинсона, что подразумевает, что агрессивное управление вазоконстрикторными или метаболическими риск-факторами может потенциально влиять на степень и прогрессирование болезни Паркинсона (Bohnen и Albin, 2011). Для получения всестороннего понимания была проведена систематическая проверка и мета-анализ для изучения гиперинтенсивности белого вещества у лиц с болезнью Паркинсона. Удивительно, что результаты показали, что люди с болезнью Паркинсона, имеющие деменцию, могут демонстрировать более серьезные гиперинтенсивности белого вещества, чем как контроли, так и те, у кого болезнь Паркинсона без нарушения когнитивных функций. Однако у пациентов с болезнью Паркинсона (ПД) с нормальной когнитивной функцией отсутствовала более высокая распространенность или более серьезная степень гиперинтенсивности белого вещества по сравнению с возрастно-сопоставимыми контрольными группами (Butt et al., 2021). Другое исследование показало, что микрочерепные поражения белого вещества не значительно влияют на нейрокогнитивную функцию у пациентов с ПД, в то время как нарушения нейронной функции влияют (Schröter et al., 2023). В отличие от этих наблюдений, растущее число исследований показывает, что поражения белого вещества являются прогностическими факторами для когнитивного исхода у пациентов с ПД (Blume et al., 2017; Pu et al., 2020; Fang et al., 2021; Grey et al., 2022). Кроме того, у пациентов с болезнью Гейринга (ПД) ухудшение походки влияется не только на двигательную дисфункцию, но и на перивентрикулярные поражения в белом веществе мозга (Toda et al., 2019; Fang et al., 2021). Интересно, что усталость, депрессия, тревожность и качество жизни значительно влиялись поражениями белого вещества у пациентов с ПД (Lee et al., 2018). Недавний анализ менделианской рандомизации предоставил генетическое доказательство, указывающее на то, что поражения белого вещества могут действительно увеличивать риск развития ПД. Интересно, что генетически предсказанный риск развития ПД может быть связан с уменьшением объема поражений белого вещества (Zhu et al., 2023). Это развивающееся понимание подчеркивает сложность взаимосвязи между поражениями белого вещества и Parkinsonизмом. Дальнейшие исследования необходимы для раскрытия сложных механизмов, лежащих в основе этих наблюдений, и их последствий для понимания патологии Parkinsonизма.

Программы жизненных изменений для реконструкции миелиновой оболочки в старении мозга

Программы, направленные на поддержку олигодендроцитов и миелиновой оболочки в старении мозга, обладают перспективой для защиты от дегенерации белого вещества и связанных с этим нейродегенеративных процессов. Эти вмешательства могут функционировать через механизмы, способствующие олигодендрогенезу, включая формирование зрелых олигодендроцитов из ОПК и улучшение потенциала олигодендроцитарного обмена за счет привлечения. Альтернативно, вмешательства могут поддерживать выживание и синтез миелиновых оболочек существующих зрелых олигодендроцитов.

Последний подход может включать прямое предоставление субстратов, необходимых для производства миелиновой мембраны, поддержку метаболических потребностей олигодендроцитов или защиту аксонов. Здесь мы предоставляем краткое обзорное описание некоторых недавних открытий, которые открывают обнадеживающие перспективы для вмешательств, которые в конечном итоге могли бы смягчить возрастные изменения белого вещества и связанные с этим нейрологические последствия.

Питание миелинов: Роль питательных вмешательств

Синтез и поддержание миелинов, сложной и значительной мембранной структуры, зависят от адекватной доставки белков, липидов, жирных кислот и макронутриентов к олигодендроцитам. Доказательства указывают на то, что изменения в кровеносном липидоме, включая снижение уровня миелиновых липидов, таких как спингомиелин, связаны с когнитивным ухудшением при старении (Lefèvre-Arbogast et al., 2021). Адекватные диетические вмешательства показали перспективу в условиях дегенерации миелинового покрова, таких как МС и болезнь Пелизея-Мерцбахера. Подходы, такие как высокожирные диеты, добавление холестерина и соблюдение кето-диет, демонстрируют полезные эффекты. Эти вмешательства считаются действующими через противовоспалительные механизмы, которые снижают повреждение миелинового покрова и способствуют аксо-глияльной промо-миелинизирующей сигнализации (Saher и Stumpf, 2015; Berghoff et al., 2017; Stumpf et al., 2019). Более недавно, специализированные питательные смеси и отдельные питательные вещества демонстрируют положительные эффекты на состояние белого вещества после травмы или дегенерации миелинового покрова. Например, Fortasyn® Connect, специализированная питательная смесь, доказала уменьшение потерь олигодендроцитов, что защищает от повреждения белого вещества (Pallier et al., 2015). Похожие питательные смеси или отдельные питательные вещества также предоставляют важные предшественники и катализаторы синтеза миелиновой мембраны в старом мозге (Mashayekhi and Salehi, 2016; Dyńka et al., 2022). Следовательно, накопленные данные указывают на то, что диетические вмешательства могут влиять на миелинизацию в старом центральной нервной системе. С другой стороны, голодание или ограничение калорий оказывает заметное влияние на функцию ОПК в живых организмах, превращая ОПК в более пролиферативный статус и улучшая ремиелинизацию в модели демиелинизации у стареющих мышей (Neumann et al., 2019). Однако стоит отметить, что длительное применение диет, богатых энергией и натрием, у мышей, недавно развивших болезненную нейропатию, характеризующуюся демиелинизацией, привело к разрушению миелинов и потере крупных миелиновых волокон как в периферической, так и в центральной ветви соматосенсорной системы (Xie et al., 2013b). В заключение, питательные вмешательства могут играть значительную роль в восстановлении белого вещества после травмы и дегрессии, а также в защите когнитивной функции в патологиях, связанных с белым веществом. Выбор диетического подхода может варьироваться в зависимости от конкретного состояния и желаемых результатов.

Роли физической активности в продвижении здоровья белого вещества

Физическая активность выступает в качестве потенциального защитного агента для нервной системы, обеспечивая множество преимуществ для нейропластичности и оказывая положительное влияние на нейрологические заболевания. Исследования в животных моделях и людях изучают связь между физической активностью и здоровьем белого вещества. В исследованиях на животных положительное влияние беговой активности на мышей с вазокардиологической когнитивной импайрментом и деменцией демонстрирует ее способность предотвращать когнитивные нарушения и повреждение белого вещества (Trigiani et al., 2020). Аналогичные исследования изучали влияние физической активности на АД и выявили доказательства когнитивной защиты и сохранения белого вещества (Zhou et al., 2018). Кроме того, было отмечено, что моторное обучение может улучшать восстановление после дегенеративных повреждений за счет стимуляции репарации миелинов через участие новых и существующих олигодендроцитов (Bacmeister et al., 2020). Когда речь идет о человеческих исследованиях, результаты, касающиеся связи между физической активностью, нейропатологией и белыми веществами, не совсем ясны. Некоторые исследования не показали значимых изменений в объеме гиппокампа или поражениях белых веществ при физических упражнениях (Tarumi et al., 2020; Venkatraman et al., 2020). Однако другие исследования выявили связь между более высоким уровнем кардио-пульсовой физической подготовки и улучшением целостности белых веществ у пациентов с когнитивной нарушением (Ding et al., 2018). Кроме того, положительная связь между физической активностью и содержанием миелинов было показано у пожилых людей с малокровными сосудистыми заболеваниями мозга и легкой когнитивной нарушением (Boa Sorte Silva et al., 2023). Это открытие указывает на то, что более высокий уровень физической активности связан с увеличением содержания миелинов и его целостности. В заключение, будущие стратегии, направленные на поддержку белого вещества при старении, вероятно, будут комбинировать питательные вмешательства, физические упражнения и другие личные вмешательства. Эти многоаспектные подходы направлены на защиту олигодендроцитов за счет стимуляции миелинизации и возрождения OPCs. Взаимодействие между этими элементами обещает улучшить здоровье белого вещества и общую нейрологическую функцию у лиц с возрастом.

Заключение и будущие перспективы

В этой области все еще много нерешенных вопросов, которые требуют дальнейшего исследования. Интринсические молекулярные и клеточные биологические механизмы, лежащие в основе функциональных и структурных ухудшений ОПК и олигодендроцитов с возрастом, недостаточно изучены. Понимание интринсических механизмов будет полезно для разработки целевых терапий, поддерживающих миелиновую пластичность и целостность, что обеспечивает важные функции белого вещества, особенно синаптическую связность в мозге, необходимую для оптимальной когнитивной функции в пожилом возрасте. Кроме того, воздействие на возрастные изменения в ОПК, связанные со старением, может быть потенциальной терапевтической стратегией для нейродегенеративных заболеваний. Этот подход может устранить основные механизмы прогрессирования болезни, фокусируясь на клеточном старении и нарушении функции, которые являются ключевыми в патологии этих состояний. Однако терапевтические подходы, направленные на миелиновую оболочку, все еще находятся на стадии лабораторных исследований. Нужно собрать и отслеживать больше данных и исследований по нейродегенеративным заболеваниям, чтобы заложить основу для будущей клинической трансляции.

Олигодендроциты являются основными игроками в широкой сети глиальных и нейронных клеток и активно обеспечивают метаболическую поддержку нейронов. Несмотря на то, что исторически исследования, посвященные клеточной линии олигодендроцитов в процессе старения мозга, были ограничены, в последние годы были достигнуты значительные прогрессивные результаты в раскрытии влияния миелиновой структуры на развитие нейродегенеративных заболеваний в связи с возрастом. Кроме того, вмешательства, которые в конечном итоге могли бы смягчить возрастную миелиновую дегенерацию, улучшают нейрологическую функцию у лиц с возрастом. Следовательно, улучшение возрастной миелиновой дегенерации должно рассматриваться как терапевтическая цель для задержки или предотвращения нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, хотя эти исследования формируют эффект возрастной деградации миелинов в когнитивных функциях, эффект деградации миелинов в соматосенсорной системе требует дополнительной проверки.

Дополнительный файл:
Открытый отчет о рецензировании 1 .