Frontiers in pharmacology · 2025
Доклад по делу: Нейрофильная световая цепочка в последующей деятельности в связи с прогрессивной многофукальной лейкоэнцефалопатией у пациента с множественным склерозом, который лечится окролисумабом.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Piñar-Morales Raquel, Calle-Calle Raquel, Carrasco-Garcia Maria, Davila-Arias Cristina, Villar-Guimerans Luisa Maria, Barrero Hernandez Francisco J
Аннотация
Прогрессивная многофукальная лейкоэнцефалапатия (ПМЛ) является результатом возобновления вируса Джона Каннингема (JC) и представляет собой редкое осложнение наркотерапии против CD20. Нейрофильтрационные световые цепи все чаще служат в качестве маркера нейроаксональных повреждений при наблюдении за пациентами с множественным склерозом (MS), однако их роль в мониторинге и обнаружении таких процессов, как PML, еще не определена. Мы сообщаем о случае пациента с MS, который лечился острелизумабом и развивал PML. Результаты: Уровень световой цепи серой нейрофильтрации (SNFL) был повышен при диагностике и постепенно возрастал в ходе последующих мероприятий. Наши результаты свидетельствуют о том, что мониторинг уровней SNFL может быть полезен для ранней диагностики PML у пациентов с MS.
Оригинал публикации
Case Report: Neurofilament light chain in the follow up of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with multiple sclerosis treated with ocrelizumab.
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) results from the reactivation of John Cunningham virus JC virus and is a rare complication of anti-CD20 drug therapy. Neurofilament light chains increasingly serve as a marker of neuroaxonal damage in the follow-up of patients with multiple sclerosis (MS), but its role in the monitoring and detection of processes such as PML is yet to be defined. We report the case of a patient with MS who was treated with ocrelizumab and developed PML. Results: Serum neurofilament light chain (sNFL) levels were elevated at the diagnosis and progressively increased over his follow-up. Our results suggest that the monitoring of sNFL levels may be useful for the early diagnosis of PML in patients with MS.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
1 Введение
Прогрессивная мультифокальная лейкенцефалопатия (ПМЛ) — редкое и часто летальное заболевание, вызываемое реактивацией вируса Джона Кунгера (вирус JC) у пациентов с иммунодефицитом (Schweitzer et al., 2023). Вирус JC — это высокоуниверсальный полиомавирус, который остается латентным в большинстве здоровых людей (Bozic et al., 2014). Он был впервые описан у лиц с гематологическими заболеваниями и затем у людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В последнее время он был связан с приемом иммуносупрессивных препаратов и иммунодефицитами, способствующими реактивации вируса (Cortese et al., 2021). Одним из наиболее часто упоминаемых лекарственных средств является натализумаб, который действует против альфа-4 интегрена и используется при лечении мультиплексной склероза (МС). ПМЛ также связан с другими терапевтическими средствами, модифицирующими течение болезни (ДМТ) для МС, такими как финголимод или диметил фумарат. Ассоциация между ПМЛ и окрелизумабом (OCR) описана только в двух случаях (Rindi et al., 2024). Нейрофиламенты легкой цепи (NfL) являются ключевыми показателями повреждения аксонов и обладают большим перспективным потенциалом как биомаркеры для мониторинга пациентов с МС. В случае пациентов с ПМЛ их измерение было отмечено в различных публикациях, хотя их роль в ранней диагностике ПМЛ еще не определена. Мы сообщаем о случае пациента с прогрессирующей первичной МС (ППМС), который был подвергнут лечению OCR и развил ПМЛ. С момента диагностики ПМЛ и в течение последующего наблюдения определяли сывороточный нейрофиламентный легкий цепь (sNfL).
2 Представление случая
Мужчина 56 лет, праворукой, диагностированный с ППМС (критерии Мккокка 2010) в 2013 году. У него был анамнез латентного туберкулеза и пульмональной узелковой lesions, с патологией некротизирующего грануломатоза и положительным результатом ПЦР на Mycobacterium tuberculosis, и он прошел полный цикл химиопропилаксии в 2017 году. При диагностике МРПС пациент сообщил о слабости и нарушении гait в течение предыдущего года, а осмотр показал слабость в ближней и дальней зонах правой нижней конечности по шкале 4/5 с синдромом пирамиды и билиateralным Бабинским знаком. Нейроимaging выявил пространственное распространение дегенеративных поражений и IgG- и IgM-положительные околоклональные банды в спинном мозге (СФ). Балл расширенного показателя нарушения функции (EDSS) при диагностике составил 3,5. Пациенту был назначен глатиример ацетат (ГА) для временного улучшения после инъекции кортикостероидов. В 2018 году при повторном нейроимaging выявлено радиологическое активность с появлением новых поражений (Рисунок 1A). В феврале 2019 года режим GA был прерван для начала лечения OCR, которое хорошо переносилось. При начале лечения OCR его балл EDSS составлял 6,5, результат Теста на 25-футовую прогулку (T25FW) — 18,25 с, результат 9-го пег-теста (9HPT) — 21,7 с в доминантной руке (D) и 24,73 с в не доминантной руке (ND), иммуноглобулин IgG — 937 мг/дл (нормальный диапазон 540–1882 мг/дл), IgM — 513 мг/дл (нормальный диапазон 22–240 мг/дл). Следовало незначительное улучшение, после чего наступил постепенный прогрессивный ухудшение. В ходе последующего осмотра в декабре 2022 года показатель 9HTP составил 25,10 с в D и 27,20 с в ND, оценка EDSS осталась стабильной, а показатель T25FW (16,9 с) и значение IgG (989 мг/дл) не изменились существенно, в то время как уровни IgM постепенно снижались, но оставались в норме (44 мг/дл). Пациент проходил лечение OCR в течение 4 лет без возникновения аллергических реакций на введение и без развития серьезных инфекций.Изучение нейроимaging в процессе наблюдения: (A) базовая МРТ, 6 месяцев до начала лечения OCR, наблюдается гиперинтенсивные участки T2/FLAIR без контрастной усиления или ограничения диффузии; (B) МРТ, проведенная при диагностике ПМЛ, наблюдается подкорковые поражения и поражения обеих париетальных и височных лобов, T1 гипоинтенсивные и FLAIR гиперинтенсивные (белые стрелки), без расширения, контрастной усиления или ограничения диффузии. Усиление контраста в левой парието-темпоральной области, связанное с аномалией венозного развития, ранее известной (белый круг) (C) Следующая МРТ после ухудшения симптомов, наблюдается расширение очагов ПМЛ (желтые стрелки), без контрастного усиления или ограничения диффузии. dADC, коэффициент кажущейся диффузии; DWI, диффузионно-взвешенная томография; FLAIR, жидкостно-инвертированная восстановленная последовательность; ПМЛ, прогрессирующая мультифокальная лейкенцефалопатия; OCR, орелизумаб; МРТ, магнитно-резонансная томография; T1-Gad+, T1-последовательность с гадолинием.В апреле 2023, он сообщил о языковых проблемах по сравнению с предыдущим 3 Месяцами, с путаницей телефонных разговоров и трудностями в поиске слов, с тем чтобы понять, что он читает, но не в состоянии запомнить сразу после этого. Самая последняя доза OCR была введена в декабре 2022. В ходе обследования были выявлены спонтанные спонтанные формулировки с частыми блоками и некоторыми телефонными парафазиями. Он понимал простые приказы, но свидетельствовал об насыщении более сложными приказами, имя было сохранено, и результат категорического словесного теста был: six животных в 1 Минутку. Он совершил ошибки в чтении с сохранением письма. Краниальные нервы были сохранены. У него был минимальный слабый мышечный контроль в правом верхнем конечном члене и парапарез с преобладанием в правом нижнем конечном члене. Сохранялась симметричная ощущение и болевой сенсорный стимул, а также гипоэстезия в нижних конечностях.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) (Рисунок 1B) показала множество подкорковых поражений и поражений обеих париетальных и височковых лобных долей, гипоинтенсивных на T1 и гиперинтенсивных на T2/FLAIR, без расширения, контрастного проникновения или ограничения диффузии. Кроме того, поражения были обнаружены в левом фронтальном лобе, что объясняет нарушение речи. Гиперинтенсивные поражения над и под тенториум на T2 связаны с наличием МС. Выводы об отсутствии каких-либо ограничений в области распространения и контрастного поглощения совместимы с PML. Результаты анализа крови и иммуноглобулина были в пределах обычных диапазонов, при этом Ига 197 мг/дл (нормальный диапазон, 70–400 мг/дл), ИгГ 989 мг/дл540–1882 мг/дл) и ИгМ 45 (В тыс.22–240 мг/дл). Количество лимфоцитов 1/Мл для CD19 (обычный диапазон, 122–682/л), 812/Мл для CD4 + (540–1,660/л) и 655/Мл для CD8 + (270–930/Мл). Серология ВИЧ была отрицательной, а оставшаяся протеиновая грамма, серология и автоиммунитет были отрицательными или нормальными. Антиаукупорин-4-антитела (AbAQP4), анти-миелиновые олигодендроциты антитела (antiMOG Ab), антитела к глиалическому кислотному белку и нейронные антитела были отрицательными. Анализ спинно-мозговой жидкости показал отсутствие клеток и белок в количестве 23,3 мг/дл с глюкозой 60 мг/дл. Иммунофенотипирование в спинно-мозговой жидкости показало низкую клеточность. Уровень сывороточного нейрофиламента легкого цепи (sNfL) составил 43,3 пг/мл. ПЦР-исследования в спинно-мозговой жидкости были отрицательными по вирусам и бактериям, включая токсоплазму. Определение вируса JC в спинно-мозговой жидкости методом ПЦР было проведено в больнице Virgen de las Nieves в Гранаде с положительным результатом.Учитывая клинические и рентгенологические характеристики, а также положительный результат теста на вирус JC в спинном мозговом спинном мозговом жидкости, пациент был диагностирован с определенным ПМЛ. В качестве компассивного лечения из-за отсутствия одобренных вариантов был назначен митразапин 30 мг ежедневно и мфлоquine 250 мг дважды в день, позже один раз в неделю. Пациент оставался клинически стабильным в течение первых 3–4 недель, без ухудшения рентгенологической картины, и его уровни sNfL также контролировались на еженедельных осмотрах (Рисунок 2). В июне 2023 года был зафиксирован легкий ухудшение двигательной функции, и пациента снова госпитализировали. МРТ выявляла более крупные и более обширные очаги (Рисунок 1C), и пациент умер после нескольких дней клинического ухудшения с увеличивающимся нарушением речи и двигательной функции.
Динамика уровня sNFL с момента диагностики PML до смерти пациента. PML, прогрессирующая мультифокальная лейкенцефалопатия; sNFL, сывороточный нейрофиламентный лёгкий цепь.
3 Обсуждение
Патогенез PML до сих пор не полностью изучен, и неизвестно, почему эта серьезная болезнь развивается у определенных пациентов. Однако длительная иммунодепрессия играет ключевую роль, учитывая высокую серопреvalence вируса JC в общей популяции. Вирус JC широко распространен и передается от человека к человеку или при контакте с загрязненными поверхностями, пищей или водой (Cortese et al., 2021). Вирус остается латентным в почках, лимфатических узлах и мозге, среди других органов (Monaco et al., 1996). Хроническая иммунодефицитная ситуация способствует генетическим изменениям, которые могут способствовать нейротропизму и повреждению мозга вирусом (Cortese et al., 2021). Кроме того, очистка вируса затрудняется из-за иммунодефицита лимфоцитов, особенно CD4+ и также CD8+ Т-лимфоцитов, а также изменения профиля цитокинов в условиях иммунодефицита (Bernard-Valnet et al., 2021).PML описан как осложнение терапии анти-CD20 препаратами с 2002 года, когда он впервые был связан с ритуксимабом при лечении пациентов с неходжкинским лимфомой (Bennett et al., 2021) (Calabrese et al., 2007). Большинство отчетных случаев, связанных с анти-CD20 препаратами, касались пациентов, получающих ритуксимаб для лечения миеломы, гематологических новообразований или ревматологических заболеваний, таких как ревматоидный артрит или саркоидоз (Focosi et al., 2019). Механизм, по которому эти препараты способствуют ревакцинации вируса и возникновению PML, неизвестен, но, вероятно, связан с факторами, относящимися к самому вирусу и гуморальной и клеточной иммунной системе (Durali et al., 2015). Было предложено, что вирус JC может оставаться в целостном вирусном частице после инфицирования Б-лимфоцитов (БЛ), что позволяет ему распространяться и размножаться в центральной нервной системе (СНС) (Chapagain и Nerurkar, 2010). Кроме того, ДНК вируса JC обнаружена в периферических БЛ и БЛ тканей мозга, полученных от пациентов с ПМЛ (Major и др., 1990). Антитела к VP1 — основному белку этого вируса — могут играть нейтрализующую роль и быть связаны с количеством активированных плазматических клеток, хотя их защитный эффект остается неясным. Кроме того, учитывая, что БЛ регулируют функциональность Т-лимфоцитов через различные пути, дефицит БЛ может нарушить гомеостаз и способствоватьPersistence вируса из-за недостатка эффекторных Т-лимфоцитов и подавления воспалительного ответа (Durali et al., 2015).
Реактивация вируса JC с развитием ПМЛ является крайне редкой осложнением некоторых ДМТ у пациентов с МС. По нашему мнению, мы представляем только третий опубликованный случай ПМЛ, связанный с OCR у пациента, ранее не получавшего другую ДМТ. Были отмечены случаи возникновения ПМЛ у семи пациентов, ранее получавших натализумаб или финголимод (Sharma et al., 2022). Первым сообщенным случаем, когда пациент с PML лечился с помощью OCR и без предварительного DMT, был 78-year-old мужчина, получивший ОЦР за 2 Проверка лимфоцитов показала, что 2 Лимфопенсия (лимфопания)780/ ≥L) с CD4 + число 294/Мл (обычный диапазон: 325–1,251/Мл) и CD8 + число 85/ мл90–775/Мл). Его лечили пембролизумабом, но он не выжил (Patel et al., 2021 ). Второй опубликованный случай, а 56-year-old Женщина с разовым счётчиком, ранее лечился в GA, а затем переключился на OCR, который она получила OCR для 4 Годы. У неё была 882 Копии вируса JC в CSF, сорт 2 Лимфопенция в периферийной крови (см.690/ ≥L) и гипогаммаглобулиномия с ИгГ 541 мг/дл (нормальный диапазон: 700–1,600 мг/дл) и ИгМ 24 мг/дл40–230 мг/дл). Она стабилизировалась после лечения пембролизумабом, но была вновь доставлена в больницу для эпилептического случая, где она умерла после того, как не отреагировала на антиэпилептическое лечение (Puig-Casadevall et al. 2023 ). NfL является частью нейронной структуры, высвобождается во внеклеточное пространство после повреждения клеток или смерти и поэтому предлагается в качестве маркеров нейроаксонального повреждения (Halil et al., 2024 ). NfL может быть обнаружен в спинном мозговом спинном мозговом жидкости или сыворотке и уже служит биомаркером активности МС в некоторых центрах, хотя их роль в наблюдении за пациентами еще не установлена. Определение NfL может позволить раннее обнаружение PML у пациентов с риском, так как повышенные уровни sNfL наблюдались до 3 месяцев до диагностики PML у пациентов, получавших натализумаб и озанимод (Valentino et al., 2023; Quintanilla-Bordás et al., 2024). Исследование уровней sNfL может быть полезно для дифференциации случаев ПМЛ и рецидивов, так как уровни в ПМЛ, которые в 10 раз выше базового уровня (Dalla et al., 2019), в 8 раз превышают уровни в рецидивах (Fissolo et al., 2021).
Настоящий пациент был диагностирован с ППМС и получал длительную терапию OCR. В отличие от двух вышеупомянутых случаев, до или во время развития ПМЛ не было признаков лимфопении, не было изменений в количестве CD4+ или CD8+ Т-лимфоцитов и не было снижения уровня иммуноглобулинов. В нашем перспективном исследовании уровней sNfL после наступления ПМЛ эти показатели превышали нормативный диапазон. Хотя данных о предпМЛ значениях нет, уровни sNfL увеличивались в течение периода наблюдения вместе с клиническим ухудшением и увеличением очагов на МРТ.
Этот случай отражает сложность механизмов ДМТ, которые могут модифицировать иммунную систему так, что эти механизмы остаются недостаточно понятыми. Клиницисты должны быть внимательны к возможному возникновению ПМЛ у пациентов, получающих ДМТ, даже при отсутствии лимфопении и нормальных уровнях иммуноглобулинов. Ранняя детекция ПМЛ может быть облегчена включением определения уровней sNfL в рутинную клиническую практику. Патологии ЦНС, кроме МС, включая ПМЛ, должны учитываться в дифференциальной диагностике при повышении показателей, не соответствующих клиническим симптомам.
Прогрессивная мультифокальная лейкенцефалопатия (ПМЛ) — редкое и часто летальное заболевание, вызываемое реактивацией вируса Джона Кунгера (вирус JC) у пациентов с иммунодефицитом (Schweitzer et al., 2023). Вирус JC — это высокоуниверсальный полиомавирус, который остается латентным в большинстве здоровых людей (Bozic et al., 2014). Он был впервые описан у лиц с гематологическими заболеваниями и затем у людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В последнее время он был связан с приемом иммуносупрессивных препаратов и иммунодефицитами, способствующими реактивации вируса (Cortese et al., 2021). Одним из наиболее часто упоминаемых лекарственных средств является натализумаб, который действует против альфа-4 интегрена и используется при лечении мультиплексной склероза (МС). ПМЛ также связан с другими терапевтическими средствами, модифицирующими течение болезни (ДМТ) для МС, такими как финголимод или диметил фумарат. Ассоциация между ПМЛ и окрелизумабом (OCR) описана только в двух случаях (Rindi et al., 2024). Нейрофиламенты легкой цепи (NfL) являются ключевыми показателями повреждения аксонов и обладают большим перспективным потенциалом как биомаркеры для мониторинга пациентов с МС. В случае пациентов с ПМЛ их измерение было отмечено в различных публикациях, хотя их роль в ранней диагностике ПМЛ еще не определена. Мы сообщаем о случае пациента с прогрессирующей первичной МС (ППМС), который был подвергнут лечению OCR и развил ПМЛ. С момента диагностики ПМЛ и в течение последующего наблюдения определяли сывороточный нейрофиламентный легкий цепь (sNfL).
2 Представление случая
Мужчина 56 лет, праворукой, диагностированный с ППМС (критерии Мккокка 2010) в 2013 году. У него был анамнез латентного туберкулеза и пульмональной узелковой lesions, с патологией некротизирующего грануломатоза и положительным результатом ПЦР на Mycobacterium tuberculosis, и он прошел полный цикл химиопропилаксии в 2017 году. При диагностике МРПС пациент сообщил о слабости и нарушении гait в течение предыдущего года, а осмотр показал слабость в ближней и дальней зонах правой нижней конечности по шкале 4/5 с синдромом пирамиды и билиateralным Бабинским знаком. Нейроимaging выявил пространственное распространение дегенеративных поражений и IgG- и IgM-положительные околоклональные банды в спинном мозге (СФ). Балл расширенного показателя нарушения функции (EDSS) при диагностике составил 3,5. Пациенту был назначен глатиример ацетат (ГА) для временного улучшения после инъекции кортикостероидов. В 2018 году при повторном нейроимaging выявлено радиологическое активность с появлением новых поражений (Рисунок 1A). В феврале 2019 года режим GA был прерван для начала лечения OCR, которое хорошо переносилось. При начале лечения OCR его балл EDSS составлял 6,5, результат Теста на 25-футовую прогулку (T25FW) — 18,25 с, результат 9-го пег-теста (9HPT) — 21,7 с в доминантной руке (D) и 24,73 с в не доминантной руке (ND), иммуноглобулин IgG — 937 мг/дл (нормальный диапазон 540–1882 мг/дл), IgM — 513 мг/дл (нормальный диапазон 22–240 мг/дл). Следовало незначительное улучшение, после чего наступил постепенный прогрессивный ухудшение. В ходе последующего осмотра в декабре 2022 года показатель 9HTP составил 25,10 с в D и 27,20 с в ND, оценка EDSS осталась стабильной, а показатель T25FW (16,9 с) и значение IgG (989 мг/дл) не изменились существенно, в то время как уровни IgM постепенно снижались, но оставались в норме (44 мг/дл). Пациент проходил лечение OCR в течение 4 лет без возникновения аллергических реакций на введение и без развития серьезных инфекций.Изучение нейроимaging в процессе наблюдения: (A) базовая МРТ, 6 месяцев до начала лечения OCR, наблюдается гиперинтенсивные участки T2/FLAIR без контрастной усиления или ограничения диффузии; (B) МРТ, проведенная при диагностике ПМЛ, наблюдается подкорковые поражения и поражения обеих париетальных и височных лобов, T1 гипоинтенсивные и FLAIR гиперинтенсивные (белые стрелки), без расширения, контрастной усиления или ограничения диффузии. Усиление контраста в левой парието-темпоральной области, связанное с аномалией венозного развития, ранее известной (белый круг) (C) Следующая МРТ после ухудшения симптомов, наблюдается расширение очагов ПМЛ (желтые стрелки), без контрастного усиления или ограничения диффузии. dADC, коэффициент кажущейся диффузии; DWI, диффузионно-взвешенная томография; FLAIR, жидкостно-инвертированная восстановленная последовательность; ПМЛ, прогрессирующая мультифокальная лейкенцефалопатия; OCR, орелизумаб; МРТ, магнитно-резонансная томография; T1-Gad+, T1-последовательность с гадолинием.В апреле 2023, он сообщил о языковых проблемах по сравнению с предыдущим 3 Месяцами, с путаницей телефонных разговоров и трудностями в поиске слов, с тем чтобы понять, что он читает, но не в состоянии запомнить сразу после этого. Самая последняя доза OCR была введена в декабре 2022. В ходе обследования были выявлены спонтанные спонтанные формулировки с частыми блоками и некоторыми телефонными парафазиями. Он понимал простые приказы, но свидетельствовал об насыщении более сложными приказами, имя было сохранено, и результат категорического словесного теста был: six животных в 1 Минутку. Он совершил ошибки в чтении с сохранением письма. Краниальные нервы были сохранены. У него был минимальный слабый мышечный контроль в правом верхнем конечном члене и парапарез с преобладанием в правом нижнем конечном члене. Сохранялась симметричная ощущение и болевой сенсорный стимул, а также гипоэстезия в нижних конечностях.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) (Рисунок 1B) показала множество подкорковых поражений и поражений обеих париетальных и височковых лобных долей, гипоинтенсивных на T1 и гиперинтенсивных на T2/FLAIR, без расширения, контрастного проникновения или ограничения диффузии. Кроме того, поражения были обнаружены в левом фронтальном лобе, что объясняет нарушение речи. Гиперинтенсивные поражения над и под тенториум на T2 связаны с наличием МС. Выводы об отсутствии каких-либо ограничений в области распространения и контрастного поглощения совместимы с PML. Результаты анализа крови и иммуноглобулина были в пределах обычных диапазонов, при этом Ига 197 мг/дл (нормальный диапазон, 70–400 мг/дл), ИгГ 989 мг/дл540–1882 мг/дл) и ИгМ 45 (В тыс.22–240 мг/дл). Количество лимфоцитов 1/Мл для CD19 (обычный диапазон, 122–682/л), 812/Мл для CD4 + (540–1,660/л) и 655/Мл для CD8 + (270–930/Мл). Серология ВИЧ была отрицательной, а оставшаяся протеиновая грамма, серология и автоиммунитет были отрицательными или нормальными. Антиаукупорин-4-антитела (AbAQP4), анти-миелиновые олигодендроциты антитела (antiMOG Ab), антитела к глиалическому кислотному белку и нейронные антитела были отрицательными. Анализ спинно-мозговой жидкости показал отсутствие клеток и белок в количестве 23,3 мг/дл с глюкозой 60 мг/дл. Иммунофенотипирование в спинно-мозговой жидкости показало низкую клеточность. Уровень сывороточного нейрофиламента легкого цепи (sNfL) составил 43,3 пг/мл. ПЦР-исследования в спинно-мозговой жидкости были отрицательными по вирусам и бактериям, включая токсоплазму. Определение вируса JC в спинно-мозговой жидкости методом ПЦР было проведено в больнице Virgen de las Nieves в Гранаде с положительным результатом.Учитывая клинические и рентгенологические характеристики, а также положительный результат теста на вирус JC в спинном мозговом спинном мозговом жидкости, пациент был диагностирован с определенным ПМЛ. В качестве компассивного лечения из-за отсутствия одобренных вариантов был назначен митразапин 30 мг ежедневно и мфлоquine 250 мг дважды в день, позже один раз в неделю. Пациент оставался клинически стабильным в течение первых 3–4 недель, без ухудшения рентгенологической картины, и его уровни sNfL также контролировались на еженедельных осмотрах (Рисунок 2). В июне 2023 года был зафиксирован легкий ухудшение двигательной функции, и пациента снова госпитализировали. МРТ выявляла более крупные и более обширные очаги (Рисунок 1C), и пациент умер после нескольких дней клинического ухудшения с увеличивающимся нарушением речи и двигательной функции.
Динамика уровня sNFL с момента диагностики PML до смерти пациента. PML, прогрессирующая мультифокальная лейкенцефалопатия; sNFL, сывороточный нейрофиламентный лёгкий цепь.
3 Обсуждение
Патогенез PML до сих пор не полностью изучен, и неизвестно, почему эта серьезная болезнь развивается у определенных пациентов. Однако длительная иммунодепрессия играет ключевую роль, учитывая высокую серопреvalence вируса JC в общей популяции. Вирус JC широко распространен и передается от человека к человеку или при контакте с загрязненными поверхностями, пищей или водой (Cortese et al., 2021). Вирус остается латентным в почках, лимфатических узлах и мозге, среди других органов (Monaco et al., 1996). Хроническая иммунодефицитная ситуация способствует генетическим изменениям, которые могут способствовать нейротропизму и повреждению мозга вирусом (Cortese et al., 2021). Кроме того, очистка вируса затрудняется из-за иммунодефицита лимфоцитов, особенно CD4+ и также CD8+ Т-лимфоцитов, а также изменения профиля цитокинов в условиях иммунодефицита (Bernard-Valnet et al., 2021).PML описан как осложнение терапии анти-CD20 препаратами с 2002 года, когда он впервые был связан с ритуксимабом при лечении пациентов с неходжкинским лимфомой (Bennett et al., 2021) (Calabrese et al., 2007). Большинство отчетных случаев, связанных с анти-CD20 препаратами, касались пациентов, получающих ритуксимаб для лечения миеломы, гематологических новообразований или ревматологических заболеваний, таких как ревматоидный артрит или саркоидоз (Focosi et al., 2019). Механизм, по которому эти препараты способствуют ревакцинации вируса и возникновению PML, неизвестен, но, вероятно, связан с факторами, относящимися к самому вирусу и гуморальной и клеточной иммунной системе (Durali et al., 2015). Было предложено, что вирус JC может оставаться в целостном вирусном частице после инфицирования Б-лимфоцитов (БЛ), что позволяет ему распространяться и размножаться в центральной нервной системе (СНС) (Chapagain и Nerurkar, 2010). Кроме того, ДНК вируса JC обнаружена в периферических БЛ и БЛ тканей мозга, полученных от пациентов с ПМЛ (Major и др., 1990). Антитела к VP1 — основному белку этого вируса — могут играть нейтрализующую роль и быть связаны с количеством активированных плазматических клеток, хотя их защитный эффект остается неясным. Кроме того, учитывая, что БЛ регулируют функциональность Т-лимфоцитов через различные пути, дефицит БЛ может нарушить гомеостаз и способствоватьPersistence вируса из-за недостатка эффекторных Т-лимфоцитов и подавления воспалительного ответа (Durali et al., 2015).
Реактивация вируса JC с развитием ПМЛ является крайне редкой осложнением некоторых ДМТ у пациентов с МС. По нашему мнению, мы представляем только третий опубликованный случай ПМЛ, связанный с OCR у пациента, ранее не получавшего другую ДМТ. Были отмечены случаи возникновения ПМЛ у семи пациентов, ранее получавших натализумаб или финголимод (Sharma et al., 2022). Первым сообщенным случаем, когда пациент с PML лечился с помощью OCR и без предварительного DMT, был 78-year-old мужчина, получивший ОЦР за 2 Проверка лимфоцитов показала, что 2 Лимфопенсия (лимфопания)780/ ≥L) с CD4 + число 294/Мл (обычный диапазон: 325–1,251/Мл) и CD8 + число 85/ мл90–775/Мл). Его лечили пембролизумабом, но он не выжил (Patel et al., 2021 ). Второй опубликованный случай, а 56-year-old Женщина с разовым счётчиком, ранее лечился в GA, а затем переключился на OCR, который она получила OCR для 4 Годы. У неё была 882 Копии вируса JC в CSF, сорт 2 Лимфопенция в периферийной крови (см.690/ ≥L) и гипогаммаглобулиномия с ИгГ 541 мг/дл (нормальный диапазон: 700–1,600 мг/дл) и ИгМ 24 мг/дл40–230 мг/дл). Она стабилизировалась после лечения пембролизумабом, но была вновь доставлена в больницу для эпилептического случая, где она умерла после того, как не отреагировала на антиэпилептическое лечение (Puig-Casadevall et al. 2023 ). NfL является частью нейронной структуры, высвобождается во внеклеточное пространство после повреждения клеток или смерти и поэтому предлагается в качестве маркеров нейроаксонального повреждения (Halil et al., 2024 ). NfL может быть обнаружен в спинном мозговом спинном мозговом жидкости или сыворотке и уже служит биомаркером активности МС в некоторых центрах, хотя их роль в наблюдении за пациентами еще не установлена. Определение NfL может позволить раннее обнаружение PML у пациентов с риском, так как повышенные уровни sNfL наблюдались до 3 месяцев до диагностики PML у пациентов, получавших натализумаб и озанимод (Valentino et al., 2023; Quintanilla-Bordás et al., 2024). Исследование уровней sNfL может быть полезно для дифференциации случаев ПМЛ и рецидивов, так как уровни в ПМЛ, которые в 10 раз выше базового уровня (Dalla et al., 2019), в 8 раз превышают уровни в рецидивах (Fissolo et al., 2021).
Настоящий пациент был диагностирован с ППМС и получал длительную терапию OCR. В отличие от двух вышеупомянутых случаев, до или во время развития ПМЛ не было признаков лимфопении, не было изменений в количестве CD4+ или CD8+ Т-лимфоцитов и не было снижения уровня иммуноглобулинов. В нашем перспективном исследовании уровней sNfL после наступления ПМЛ эти показатели превышали нормативный диапазон. Хотя данных о предпМЛ значениях нет, уровни sNfL увеличивались в течение периода наблюдения вместе с клиническим ухудшением и увеличением очагов на МРТ.
Этот случай отражает сложность механизмов ДМТ, которые могут модифицировать иммунную систему так, что эти механизмы остаются недостаточно понятыми. Клиницисты должны быть внимательны к возможному возникновению ПМЛ у пациентов, получающих ДМТ, даже при отсутствии лимфопении и нормальных уровнях иммуноглобулинов. Ранняя детекция ПМЛ может быть облегчена включением определения уровней sNfL в рутинную клиническую практику. Патологии ЦНС, кроме МС, включая ПМЛ, должны учитываться в дифференциальной диагностике при повышении показателей, не соответствующих клиническим симптомам.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
1 Introduction
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a rare and often lethal disease caused by reactivation of the John Cunningham virus JC virus in immunocompromised patients ( Schweitzer et al., 2023 ). JC virus is a highly ubiquitous polyomavirus that remains latent in a large proportion of healthy individuals ( Bozic et al., 2014 ). It was first described in individuals with hematological diseases and then in people living with human immunodeficiency virus (HIV). It has recently been associated with the receipt of immunosuppressive drugs and with immune system deficiencies that favor virus reactivation ( Cortese et al., 2021 ). One of the most frequently implicated drugs is natalizumab, which acts against alpha-4 integrin and is used in the treatment of multiple sclerosis (MS). PML has also been related to other disease-modifying therapies (DMTs) for MS, such as fingolimod or dimethyl fumarate. An association between PML and ocrelizumab (OCR) has only been described in two patients ( Rindi et al., 2024 ). Neurofilaments light chain (NfL) are key indicators of axonal damage and hold great promise as biomarkers for monitoring patients with MS. In the case of patients with PML, their measurement has been reported in various publications, although their role in the early detection of PML remains to be defined. We report the case of a patient with progressive primary MS (PPMS) who was treated with OCR and developed PML. Since the diagnosis of PML and during follow-up, serum neurofilament light chain (sNfL) has been determined.
2 Case presentation
56-year-old right-handed male diagnosed with PPMS (2010 McDonald criteria) in 2013. He had a history of latent tuberculosis and pulmonary nodule lesion, with a pathological diagnosis of necrotizing granuloma and a positive PCR result for Mycobacterium tuberculosis , and he underwent a complete chemoprophylaxis cycle in 2017. At the PPMS diagnosis, the patient reported weakness and gait abnormality during the previous year, and examination revealed proximal and distal weakness of 4/5 in right lower limb alongside pyramidal syndrome with bilateral Babinski sign. Neuroimaging showed spatial dissemination of demyelinating lesions and IgG- and IgM-positive oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid (CSF). The expanded disability status scale (EDSS) score at diagnosis was 3.5. The patient was treated with glatiramer acetate (GA) for transient improvement after corticosteroid bolus administration. Follow-up neuroimaging study in 2018 evidenced radiological activity, with the emergence of new lesions ( Figure 1A ). In February 2019, the GA regimen was interrupted to initiate treatment with OCR, which was well tolerated. At OCR treatment onset, his EDSS score was 6.5, Timed 25-foot Walk Test (T25FW) was 18.25 s, 9-hole peg test (9HPT) 21.7 s in dominant hand (D) and 24.73 s in non-dominant hand (ND), immunoglobulin IgG was 937 mg/dL (normal range 540–1882 mg/dL) and IgM 513 mg/dL (normal range 22–240 mg/dL). A slight initial improvement was followed by a gradually progressive deterioration. At follow-up examination in December 2022, the 9HTP result was 25.10 s in D and 27.20 s in ND, the EDSS score remained stable, and there was no significant change in T25FW score (16.9 s) or IgG value (989 mg/dL), while IgM levels had progressively decreased but remained within the normal range (44 mg/dL). He received OCR treatment for 4 years, with no infusion-related adverse effects and no onset of severe infection.
Neuroimaging study during follow up: (A) baseline MRI, 6 months before OCR treatment onset, observing hyperintense T2/FLAIR lesions with no contrast enhancement or diffusion restriction; (B) MRI performed upon PML diagnosis, observing subcortical lesions and lesions in both parietal and occipital lobes, T1 hypointense and FLAIR hyperintense (white arrows), with no expansive effect, contrast enhancement, or diffusion restriction. Contrast enhancement in the left parieto-temporal region related to a venous development anomaly, previously known (white circle) (C) Follow-up MRI after symptom worsening, observing an expansion of PML lesions (yellow arrows), with no contrast enhancement or diffusion restriction. dADC, Apparent diffusion coefficient ADC map; DWI, Diffusion-weighed imaging; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; OCR, ocrelizumab; MRI, magnetic resonance imaging; T1-Gad+, T1 sequence with gadolinium.
In April 2023, he reported language problems over the previous 3 months, with confusion of phonemes and difficulty to find words, being able to understand what he read but unable to remember it immediately afterwards. The most recent OCR dose had been administered in December 2022. Examination revealed low-fluency spontaneous language with frequent blocks and some phonemic paraphasia. He understood simple orders but evidenced saturation with more complex orders, naming was preserved, and the result of the categorical verbal fluency test was six animals in 1 minute. He committed errors in reading with preserved writing. The cranial nerves were preserved. He had minimal distal weakness in right upper limb and paraparesis with right lower limb predominance. He had preserved symmetrical tactile sensitivity and algesia, and lower limb hypoesthesia.
Magnetic resonance imaging (MRI) ( Figure 1B ) showed multiple subcortical lesions and lesions in both parietal and occipital lobes, hypointense in T1 and hyperintense in T2/FLAIR, with no expansive effect, contrast uptake, or diffusion restriction. In addition, lesions were observed in the frontal lobe of the left hemisphere, which would explain the language impairment. Hyperintense supra- and infra-tentorial lesions in T2 were related to the presence of MS. Findings of no restriction in diffusion and no contrast uptake were compatible with PML. Blood count and immunoglobulin test results were within normal ranges, with IgA of 197 mg/dL (normal range, 70–400 mg/dL), IgG of 989 mg/dL (540–1882 mg/dL), and IgM of 45 (22–240 mg/dL). Lymphocyte counts were 1/μL for CD19 (normal range, 122–682/μL), 812/μL for CD4 + (540–1,660/μL), and 655/μL for CD8 + (270–930/μL). HIV serology was negative, and remaining proteinogram, serology, and autoimmunity results were negative or normal. Anti-aquaporin-4 antibodies (AbAQP4), anti-myelin oligodendrocyte antibodies (antiMOG Ab), anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, and antineuronal antibodies were negative. CSF analysis showing no cellularity and 23.3 mg/dL proteins with 60 mg/dl glucose. Immunophenotyping in CSF showed low cellularity. Serum neurofilament light chain (sNfL) levels were 43.3 pg/mL. PCR studies in CSF were negative for viruses and bacteria, including toxoplasma. The determination of JC virus in CSF by PCR was performed at the Virgen de las Nieves Hospital in Granada with a positive result.
Given the clinical and radiological characteristics, along with the positivity of JC virus in the CSF, he was diagnosed with definitive PML. Treatment with mirtazapine 30 mg daily and mefloquine 250 mg twice a day, later once weekly, was administered as compassionate treatments due to the absence of approved options. The patient remained clinically stable for the first 3–4 weeks, with no radiological worsening, and his sNfL levels were also followed at weekly examinations ( Figure 2 ). Mild motor worsening was recorded in June 2023, and the patient was again admitted to hospital. An MRI scan evidenced larger and more extensive lesions ( Figure 1C ), and he died after a few days of clinical deterioration with increasing language disorder and motor impairment.
Time course of sNfL levels from PML diagnosis until death of patient. PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; sNFL, serum neurofilament light chain.
3 Discussion
The pathogenesis of PML has not yet been fully elucidated, and it is not known why this severe disease develops in certain patients. However, sustained immunosuppression plays a key role, given the high seroprevalence of JC virus in the general population. JC virus is ubiquitous and transmitted person-to-person or by contact with contaminated surfaces, food, or water ( Cortese et al., 2021 ). The virus remains latent in kidneys, lymph nodes, and the brain, among other organs ( Monaco et al., 1996 ). Chronic immunosuppression favors genetic changes that can foster neurotropism and brain damage by the virus ( Cortese et al., 2021 ). In addition, virus clearance is hampered by the immunosuppression of lymphocytes, especially CD4 + and also CD8 + T lymphocytes, and by cytokine profile changes in the setting of immunosuppression ( Bernard-Valnet et al., 2021 ).
PML has been described as a complication of anti-CD20 drug therapy since 2002, when it was first associated with rituximab treatment for patients with non-Hodgkin lymphoma ( Bennett et al., 2021 ) ( Calabrese et al., 2007 ). Most reported cases related to anti-CD20 drugs have involved patients receiving rituximab for MS, hematological neoplasms, or rheumatological diseases such as rheumatoid arthritis or sarcoidosis ( Focosi et al., 2019 ). The mechanism by which these drugs favor virus reactivation and PML emergence is unknown but appears to involve factors related to the virus per se and to humoral and cellular immunity ( Durali et al., 2015 ). It has been proposed that JC virus can remain as an intact virion after infecting B lymphocytes (BLs), which can therefore propagate and disseminate the virus in the central nervous system (CNS) ( Chapagain and Nerurkar, 2010 ). Furthermore, JC virus DNA has been detected in peripheral BLs and BLs from PML-derived brain tissue ( Major et al., 1990 ). Antibodies against VP1, the main protein of this virus, may play a neutralizing role and may be related to the number of activated plasmatic cells, although their protective effect remains unclear. In addition, given that BLs regulate T lymphocyte functionality via different pathways, BL depletion may alter homeostasis and facilitate virus persistence through a failure of effector T lymphocytes and inhibition of the inflammatory response ( Durali et al., 2015 ).
JC virus reactivation with PML development is a highly infrequent complication of some DMTs in MS. To our best knowledge, we present only the third published case of PML associated with OCR in a patient not previously treated with another DMT. There have been reports of PML onset in seven patients who had previously received natalizumab or fingolimod ( Sharma et al., 2022 ). The first reported case of a patient with PML treated with OCR and without prior DMT was a 78-year-old male who had received OCR for 2 years Lymphocyte test revealed grade 2 lymphopenia (780/μL), with a CD4 + count of 294/μL (normal range: 325–1,251/μL) and CD8 + count of 85/μL (90–775/μL). He was treated with pembrolizumab but did not survive ( Patel et al., 2021 ). The second published case, a 56-year-old female with remittent-recurrent MS, previously treated with GA and later switched to OCR, which she received OCR for 4 years. She had 882 JC virus copies in CSF, grade 2 lymphopenia in peripheral blood (690/μL), and hypogammaglobulinemia, with IgG of 541 mg/dL (normal range: 700–1,600 mg/dL) and IgM of 24 mg/dL (40–230 mg/dL). She stabilized after treatment with pembrolizumab but was readmitted to hospital for an epileptic episode, where she died after failing to respond to anti-epileptic therapy ( Puig-Casadevall et al., 2023 ).
NfL form part of the neuronal structure, are released into extracellular space upon cell damage or death and have therefore been proposed as markers of neuroaxonal damage ( Khalil et al., 2024 ). NfL can be detected in CSF or serum and already serve as activity marker of MS in some centers, although their role in the follow-up of patients has yet to be established. The determination of NfL may permit the early detection of PML in at-risk patients, since increased sNfL levels have been observed up to 3 months before the diagnosis of PML in natalizumab and ozanimod-treated patients ( Valentino et al., 2023 ; Quintanilla-Bordás et al., 2024 ). The study of sNfL levels may be useful to differentiate between cases of PML and relapses, given that levels in PML, which are 10-fold higher versus baseline ( Dalla et al., 2019 ), are up to 8-fold higher than in relapses ( Fissolo et al., 2021 ).
The present patient was diagnosed with PPMS and had received prolonged OCR treatment. Unlike the above two cases, there was no evidence of lymphopenia, no alteration in CD4 + or CD8 + T lymphocyte counts, and no reduction in immunoglobulin levels before or during the course of PML. In our prospective study of sNfL levels, these were above the normal range after PML onset. Although no data are available on pre-PML values, sNfL levels increased over the follow-up period alongside a clinical worsening and an increase in lesions on MRI scans.
This case reflects the complexity of DMT mechanisms, which can modify the immune system in ways that remain poorly understood. Clinicians should be alert to the possible onset of PML in patients receiving a DMT, even when lymphopenia is absent and immunoglobulin levels are normal. Early detection of PML may be facilitated by incorporating the determination of sNfL levels into routine clinical practice. CNS diseases other than MS, including PML, should be considered in the differential diagnosis when a rise in levels is not consistent with clinical symptoms.
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a rare and often lethal disease caused by reactivation of the John Cunningham virus JC virus in immunocompromised patients ( Schweitzer et al., 2023 ). JC virus is a highly ubiquitous polyomavirus that remains latent in a large proportion of healthy individuals ( Bozic et al., 2014 ). It was first described in individuals with hematological diseases and then in people living with human immunodeficiency virus (HIV). It has recently been associated with the receipt of immunosuppressive drugs and with immune system deficiencies that favor virus reactivation ( Cortese et al., 2021 ). One of the most frequently implicated drugs is natalizumab, which acts against alpha-4 integrin and is used in the treatment of multiple sclerosis (MS). PML has also been related to other disease-modifying therapies (DMTs) for MS, such as fingolimod or dimethyl fumarate. An association between PML and ocrelizumab (OCR) has only been described in two patients ( Rindi et al., 2024 ). Neurofilaments light chain (NfL) are key indicators of axonal damage and hold great promise as biomarkers for monitoring patients with MS. In the case of patients with PML, their measurement has been reported in various publications, although their role in the early detection of PML remains to be defined. We report the case of a patient with progressive primary MS (PPMS) who was treated with OCR and developed PML. Since the diagnosis of PML and during follow-up, serum neurofilament light chain (sNfL) has been determined.
2 Case presentation
56-year-old right-handed male diagnosed with PPMS (2010 McDonald criteria) in 2013. He had a history of latent tuberculosis and pulmonary nodule lesion, with a pathological diagnosis of necrotizing granuloma and a positive PCR result for Mycobacterium tuberculosis , and he underwent a complete chemoprophylaxis cycle in 2017. At the PPMS diagnosis, the patient reported weakness and gait abnormality during the previous year, and examination revealed proximal and distal weakness of 4/5 in right lower limb alongside pyramidal syndrome with bilateral Babinski sign. Neuroimaging showed spatial dissemination of demyelinating lesions and IgG- and IgM-positive oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid (CSF). The expanded disability status scale (EDSS) score at diagnosis was 3.5. The patient was treated with glatiramer acetate (GA) for transient improvement after corticosteroid bolus administration. Follow-up neuroimaging study in 2018 evidenced radiological activity, with the emergence of new lesions ( Figure 1A ). In February 2019, the GA regimen was interrupted to initiate treatment with OCR, which was well tolerated. At OCR treatment onset, his EDSS score was 6.5, Timed 25-foot Walk Test (T25FW) was 18.25 s, 9-hole peg test (9HPT) 21.7 s in dominant hand (D) and 24.73 s in non-dominant hand (ND), immunoglobulin IgG was 937 mg/dL (normal range 540–1882 mg/dL) and IgM 513 mg/dL (normal range 22–240 mg/dL). A slight initial improvement was followed by a gradually progressive deterioration. At follow-up examination in December 2022, the 9HTP result was 25.10 s in D and 27.20 s in ND, the EDSS score remained stable, and there was no significant change in T25FW score (16.9 s) or IgG value (989 mg/dL), while IgM levels had progressively decreased but remained within the normal range (44 mg/dL). He received OCR treatment for 4 years, with no infusion-related adverse effects and no onset of severe infection.
Neuroimaging study during follow up: (A) baseline MRI, 6 months before OCR treatment onset, observing hyperintense T2/FLAIR lesions with no contrast enhancement or diffusion restriction; (B) MRI performed upon PML diagnosis, observing subcortical lesions and lesions in both parietal and occipital lobes, T1 hypointense and FLAIR hyperintense (white arrows), with no expansive effect, contrast enhancement, or diffusion restriction. Contrast enhancement in the left parieto-temporal region related to a venous development anomaly, previously known (white circle) (C) Follow-up MRI after symptom worsening, observing an expansion of PML lesions (yellow arrows), with no contrast enhancement or diffusion restriction. dADC, Apparent diffusion coefficient ADC map; DWI, Diffusion-weighed imaging; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; OCR, ocrelizumab; MRI, magnetic resonance imaging; T1-Gad+, T1 sequence with gadolinium.
In April 2023, he reported language problems over the previous 3 months, with confusion of phonemes and difficulty to find words, being able to understand what he read but unable to remember it immediately afterwards. The most recent OCR dose had been administered in December 2022. Examination revealed low-fluency spontaneous language with frequent blocks and some phonemic paraphasia. He understood simple orders but evidenced saturation with more complex orders, naming was preserved, and the result of the categorical verbal fluency test was six animals in 1 minute. He committed errors in reading with preserved writing. The cranial nerves were preserved. He had minimal distal weakness in right upper limb and paraparesis with right lower limb predominance. He had preserved symmetrical tactile sensitivity and algesia, and lower limb hypoesthesia.
Magnetic resonance imaging (MRI) ( Figure 1B ) showed multiple subcortical lesions and lesions in both parietal and occipital lobes, hypointense in T1 and hyperintense in T2/FLAIR, with no expansive effect, contrast uptake, or diffusion restriction. In addition, lesions were observed in the frontal lobe of the left hemisphere, which would explain the language impairment. Hyperintense supra- and infra-tentorial lesions in T2 were related to the presence of MS. Findings of no restriction in diffusion and no contrast uptake were compatible with PML. Blood count and immunoglobulin test results were within normal ranges, with IgA of 197 mg/dL (normal range, 70–400 mg/dL), IgG of 989 mg/dL (540–1882 mg/dL), and IgM of 45 (22–240 mg/dL). Lymphocyte counts were 1/μL for CD19 (normal range, 122–682/μL), 812/μL for CD4 + (540–1,660/μL), and 655/μL for CD8 + (270–930/μL). HIV serology was negative, and remaining proteinogram, serology, and autoimmunity results were negative or normal. Anti-aquaporin-4 antibodies (AbAQP4), anti-myelin oligodendrocyte antibodies (antiMOG Ab), anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, and antineuronal antibodies were negative. CSF analysis showing no cellularity and 23.3 mg/dL proteins with 60 mg/dl glucose. Immunophenotyping in CSF showed low cellularity. Serum neurofilament light chain (sNfL) levels were 43.3 pg/mL. PCR studies in CSF were negative for viruses and bacteria, including toxoplasma. The determination of JC virus in CSF by PCR was performed at the Virgen de las Nieves Hospital in Granada with a positive result.
Given the clinical and radiological characteristics, along with the positivity of JC virus in the CSF, he was diagnosed with definitive PML. Treatment with mirtazapine 30 mg daily and mefloquine 250 mg twice a day, later once weekly, was administered as compassionate treatments due to the absence of approved options. The patient remained clinically stable for the first 3–4 weeks, with no radiological worsening, and his sNfL levels were also followed at weekly examinations ( Figure 2 ). Mild motor worsening was recorded in June 2023, and the patient was again admitted to hospital. An MRI scan evidenced larger and more extensive lesions ( Figure 1C ), and he died after a few days of clinical deterioration with increasing language disorder and motor impairment.
Time course of sNfL levels from PML diagnosis until death of patient. PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; sNFL, serum neurofilament light chain.
3 Discussion
The pathogenesis of PML has not yet been fully elucidated, and it is not known why this severe disease develops in certain patients. However, sustained immunosuppression plays a key role, given the high seroprevalence of JC virus in the general population. JC virus is ubiquitous and transmitted person-to-person or by contact with contaminated surfaces, food, or water ( Cortese et al., 2021 ). The virus remains latent in kidneys, lymph nodes, and the brain, among other organs ( Monaco et al., 1996 ). Chronic immunosuppression favors genetic changes that can foster neurotropism and brain damage by the virus ( Cortese et al., 2021 ). In addition, virus clearance is hampered by the immunosuppression of lymphocytes, especially CD4 + and also CD8 + T lymphocytes, and by cytokine profile changes in the setting of immunosuppression ( Bernard-Valnet et al., 2021 ).
PML has been described as a complication of anti-CD20 drug therapy since 2002, when it was first associated with rituximab treatment for patients with non-Hodgkin lymphoma ( Bennett et al., 2021 ) ( Calabrese et al., 2007 ). Most reported cases related to anti-CD20 drugs have involved patients receiving rituximab for MS, hematological neoplasms, or rheumatological diseases such as rheumatoid arthritis or sarcoidosis ( Focosi et al., 2019 ). The mechanism by which these drugs favor virus reactivation and PML emergence is unknown but appears to involve factors related to the virus per se and to humoral and cellular immunity ( Durali et al., 2015 ). It has been proposed that JC virus can remain as an intact virion after infecting B lymphocytes (BLs), which can therefore propagate and disseminate the virus in the central nervous system (CNS) ( Chapagain and Nerurkar, 2010 ). Furthermore, JC virus DNA has been detected in peripheral BLs and BLs from PML-derived brain tissue ( Major et al., 1990 ). Antibodies against VP1, the main protein of this virus, may play a neutralizing role and may be related to the number of activated plasmatic cells, although their protective effect remains unclear. In addition, given that BLs regulate T lymphocyte functionality via different pathways, BL depletion may alter homeostasis and facilitate virus persistence through a failure of effector T lymphocytes and inhibition of the inflammatory response ( Durali et al., 2015 ).
JC virus reactivation with PML development is a highly infrequent complication of some DMTs in MS. To our best knowledge, we present only the third published case of PML associated with OCR in a patient not previously treated with another DMT. There have been reports of PML onset in seven patients who had previously received natalizumab or fingolimod ( Sharma et al., 2022 ). The first reported case of a patient with PML treated with OCR and without prior DMT was a 78-year-old male who had received OCR for 2 years Lymphocyte test revealed grade 2 lymphopenia (780/μL), with a CD4 + count of 294/μL (normal range: 325–1,251/μL) and CD8 + count of 85/μL (90–775/μL). He was treated with pembrolizumab but did not survive ( Patel et al., 2021 ). The second published case, a 56-year-old female with remittent-recurrent MS, previously treated with GA and later switched to OCR, which she received OCR for 4 years. She had 882 JC virus copies in CSF, grade 2 lymphopenia in peripheral blood (690/μL), and hypogammaglobulinemia, with IgG of 541 mg/dL (normal range: 700–1,600 mg/dL) and IgM of 24 mg/dL (40–230 mg/dL). She stabilized after treatment with pembrolizumab but was readmitted to hospital for an epileptic episode, where she died after failing to respond to anti-epileptic therapy ( Puig-Casadevall et al., 2023 ).
NfL form part of the neuronal structure, are released into extracellular space upon cell damage or death and have therefore been proposed as markers of neuroaxonal damage ( Khalil et al., 2024 ). NfL can be detected in CSF or serum and already serve as activity marker of MS in some centers, although their role in the follow-up of patients has yet to be established. The determination of NfL may permit the early detection of PML in at-risk patients, since increased sNfL levels have been observed up to 3 months before the diagnosis of PML in natalizumab and ozanimod-treated patients ( Valentino et al., 2023 ; Quintanilla-Bordás et al., 2024 ). The study of sNfL levels may be useful to differentiate between cases of PML and relapses, given that levels in PML, which are 10-fold higher versus baseline ( Dalla et al., 2019 ), are up to 8-fold higher than in relapses ( Fissolo et al., 2021 ).
The present patient was diagnosed with PPMS and had received prolonged OCR treatment. Unlike the above two cases, there was no evidence of lymphopenia, no alteration in CD4 + or CD8 + T lymphocyte counts, and no reduction in immunoglobulin levels before or during the course of PML. In our prospective study of sNfL levels, these were above the normal range after PML onset. Although no data are available on pre-PML values, sNfL levels increased over the follow-up period alongside a clinical worsening and an increase in lesions on MRI scans.
This case reflects the complexity of DMT mechanisms, which can modify the immune system in ways that remain poorly understood. Clinicians should be alert to the possible onset of PML in patients receiving a DMT, even when lymphopenia is absent and immunoglobulin levels are normal. Early detection of PML may be facilitated by incorporating the determination of sNfL levels into routine clinical practice. CNS diseases other than MS, including PML, should be considered in the differential diagnosis when a rise in levels is not consistent with clinical symptoms.