Respirology case reports · 2025
Отрицательное отношение к пневмониту и периферальной гипереосинофилии: Case Report and Literic Review.
СтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Arwi Gerardo, Chhor Louis, Malipatil Vivek
Аннотация
Мы сообщаем о редком случае ретроактивности пневмонита и периферической гиперэосинофилии, вызванной натурализумабами, что является уникальным подтверждением соблюдения принципа повторной экспозиции, изложенного в шкале вероятности обратной реакции на наркотики Наранджо. 57-летняя самка с множественным склерозом, излучающим релапс и имеющим острые респираторные симптомы, эозинофилия 2,08 х 109/л, и вычисленная грудная клетка показывает консолидацию правой верхней и нижней долей. Ее септический и аутоиммунный анализ был отрицательным. Ей не удалось улучшиться с помощью широких спектральных антибиотиков. Бронхоальвеолярный туалет выявил 75% лимфоцитов. После обсуждения на многодисциплинарном совещании ее антибиотики были прекращены и она начала работать на преднизолоне, что привело к немедленному улучшению. Она пережила еще два рецидива пневмонита во время преднизолона. После двухлетней ремиссии, она была вновь запущена на ватализумаб из-за неблагоприятных явлений, связанных с альтернативными биологическими агентами. Её пневмонит и периферическая гиперэозинофилия повторялись. Она хорошо отреагировала на другой курс преднизолона, и последующие действия показали полное выздоровление после родовспоможения.
Оригинал публикации
Recrudescence of Natalizumab-Induced Pneumonitis and Peripheral Hypereosinophilia: Case Report and Literature Review.
We report a rare case of recrudescence of natalizumab-induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia, hence uniquely satisfying the re-exposure principle outlined by the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale. A 57-year-old female with relapsing-remitting multiple sclerosis presented with acute respiratory symptoms, eosinophilia of 2.08 × 109/L, and chest computed tomography showing consolidation of the right upper and lower lobes. Her septic and autoimmune work-up was negative. She did not improve with broad-spectrum antibiotics. Bronchoalveolar lavage revealed 75% lymphocytes. Upon discussion at a multi-disciplinary meeting, her antibiotics were discontinued and she was commenced on prednisolone, which resulted in immediate improvement. She experienced two further recurrences of pneumonitis during her prednisolone tapering. After a two-year remission, she was re-started on natalizumab due to adverse events related to alternative biologic agents. Her pneumonitis and peripheral hypereosinophilia recurred. She responded well to another course of prednisolone, and subsequent follow-up revealed complete recovery off natalizumab.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Пневмонит и периферическая гиперэозинофилия являются редкими, но документированными осложнениями натализумаба. Мы сообщаем редкий случай рекруделесции натализумаб-индуцированного пневмонита и периферической гиперэозинофилии, что уникально удовлетворяет принципу повторного воздействия, описанному в шкале вероятности нежелательной реакции на лекарственные препараты Наранго. Это укрепляет доказательства редких, но серьезных побочных эффектов натализумаба, подчеркивая важность мониторинга респираторных симптомов и периферической эозинофилии у пациентов, получающих натализумаб, особенно тех, у кого есть склонность к атопическим заболеваниям или история индуцированного лекарством пневмонита и эозинофилии.Отчет о случае
57-летняя женщина была доставлена в отделение экстренной помощи с ухудшением сухого кашля, одышки и лихорадки в течение последних 4 дней. Ее прошлый медицинский исторический включает реверсивно-рекуперативный множественный склероз (RRMS), который сейчас лечится ежемесячными инъекциями натализумаба в течение последних 2 лет без предыдущих нежелательных реакций. Она никогда не курит. При осмотре ее жизненно важные показатели были нормальными с насыщением кислородом 96% в комнатном воздухе, и физический осмотр показал грубые хрипы в правой нижней зоне. Нет новых нейрологических нарушений. Начальные кровяные тесты показали количество белых кровяных клеток 16.8 × 10 9 /L, эозинофилию 2.08 × 10 9 /L, нейтрофилию 10.6 × 10 9 /L и уровень C-реактивного белка 303.5 mg/L. Рентген грудной клетки и компьютерная томография (КТ) грудной клетки показали Consolidation правого верхнего и нижнего лоба (Рисунки 1A и 2A,B). Для общей бактериальной пневмонии начата широкополосная антибиотикотерапия. Однако у неё сохранялись хронические респираторные симптомы и лихорадка, повышались воспалительные маркеры, включая эозинофилию, и на последовательных рентгенографиях грудной клетки за следующие 2 недели наблюдались консолидации.
(A) Рентген грудной клетки при первом введении демонстрирует широкое консолидирование правой доли лёгких. (B) Рентген, полученный в ходе первого обострения, показывает периферическое консолидирование правой доли лёгки. (C) Рентген, полученный после 3-месячного постепенного снижения преднизолона, демонстрирует разрешение предыдущих консолидаций. (D) Рентген, полученный во время второго обострения, показывает нерегулярные опаки в нижней доли левого лёгкого. (E) Рентген, полученный после 7-месячного постепенного снижения преднизолона, демонстрирует разрешение опаков. (F) Рентген, полученный через 2 года после обострения болезни, показывает конфузные опаки в средней зоне левого лёгкого и в перихilarной области верхней доли левого лёгкого. (G) Рентген, полученный 4 месяца позже при постепенном снижении преднизолона, демонстрирует разрешение опаков.
(A, B). Рентгенологическое исследование посредством компьютерной томографии (КТ) в аксиальном сечении при первом поступлении показывает Consolidation, затрагивающий правый верхний и нижний лоб. (C, D). Восстановление после 3-месячного постепенного снижения преднизолона демонстрируется consolidatoin в левом нижнем лобе и лингуле, а также сопутствующие гладкие гладкие опакности. (E, F). Полное разрешение consolidatoin после 7-месячного постепенного снижения преднизолона. (G, H). Восстановление пневмонии через 2 года, с consolidatoin в левом нижнем лобе и гладкими изменениями в левом верхнем лобе, лингуле и правом нижнем лобе.Полный септический обзор, включающий кровь, мочу и кал, а также КТ брюшной полости и таза, не выявил дополнительных источников инфекции. Серологические тесты на вирусную гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ) были отрицательными, как и интерферон-гамма-релизный тест на туберкулез. Пептиды аспергилла, серологические тесты на шистосомиаз и сильгиодес, а также расширенный вирусный скрин (включая COVID и грипп) были отрицательными. Автоиммунные серологические тесты, включая антитела к ядру, извлекаемые ядерные антигены (ЭНА) и антитела к нейтрофилам цитоплазмы (АНКА), были безотчетными.Бронхоскопия была проведена, и получена бронхоальвеолярная жидкость (БАЖ) правого нижнего лёгкого. Дифференцированный счёт клеток показал 75% лимфоцитов и 5% эозинофилов, а также 12% нейтрофилов. При цитологическом исследовании не было выявлено злокачественных клеток, и культивирование, включая кислотоустойчивые бактерии, оказалось отрицательным. Подозревались дифференцированные формы: лекарственно-индуцированная пневмония, эозинофильная пневмония и организующая пневмония. На встрече мультидисциплинарной группы по болезнямInterstitialного лёгочного тканевого поражения (ИЛД) было решено прекратить антибиотики, и пациентку начали лечить преднизолоном в дозе 50 мг ежедневно с целью постепенного отмены на основе клинической реакции. Это привело к немедленному клиническому и биохимическому улучшению, а также к сокращению числа эосинофилов, 2.6 × 10 9 /L- 0.03 × 10 9 /L по одной дозе (рис. 3 ). Её выписали с... 6- недельный курс преднизолона и прекращение беременности. Периферальный эозинофиль на протяжении всего первого приема. Последующее обследование клиник первоначально показало улучшение ее клинического состояния, периферическое число эозинофилов и радиологические данные. Тем не менее, она пережила two дальнейшее повторение пневмонита по следующим причинам: 6 Месяцами, каждое из которых происходит вскоре после завершения ее курса преднизолона. Первое возвращение произошло 3 недели после завершения её 6-недельного постепенного снижения преднизолона. Она была доставлена в неотложную больницу с дыхательной недостаточностью при физической активности и апатией, количеством эозинофилов 0,26×10^9/л и рентгенографией грудной клетки, показывающей широкое правостороннее Consolidation (Рисунок 1B). Начато ежедневное назначение преднизолона 50 мг, что привело к хорошему клиническому ответу. Позже её выписали с планом постепенного снижения дозы на 3 месяца. Её инфильтраты улучшились на рентгенографии грудной клетки (Рисунок 1C).
Второе возвращение произошло 1 неделю после завершения 3-месячного постепенного снижения. Она снова была доставлена с ухудшением дыхательной недостаточности при физической активности и обнаружена с легкой эозинофилией 0,58×10^9/л. Рентген грудной клетки показывает нерегулярные опакности в левом нижнем доле, а КТ грудной клетки выявила консолидацию в левом нижнем доле и лингуле, а также грунтовые опакности в левом верхнем и нижнем долях (рисунки 1D и 2C,D). Преднизолон 50 мг в день был перезапущен, а затем был проведен 7-месячный план постепенного снижения дозы. В итоге достигнута ремиссия, при этом рентген грудной клетки и КТ грудной клетки, проведенные 6 месяцев после последнего обострения, показали полное разрешение консолидативных изменений (рисунки 1E и 2E,F). Диагноз натализумаб-индуцированной пневмонии оставался неустановленным из-за отсутствия натализумаба в качестве триггера для этих двух эпизодов.После 2 лет ремиссии она была перезапущена на натализумаб из-за постоянных симптомов РРМС и не переносимости альтернативных препаратов МС. Она оставалась в ремиссии еще 15 месяцев, прежде чем снова появилась одышка, сухой кашель и лихорадка. Начальные анализы крови показали эозинофилию 0,79 × 10 9 /L. Начальный рентген грудной клетки показал конфузные опакности в средней зоне левого полушария и в перихilarной области верхнего левого полушария (Рисунок 1F) и КТ грудной клетки показала консолидацию в левом нижнем лобе и изменения в виде зеркальной поверхности в левом верхнем лобе, лингуле и правом нижнем лобе (Рисунок 2G,H). Учитывая её предыдущую историю, её начали лечить преднизолоном, который устранил оба симптома и эозинофилию. Было предположено, что её дыхательные симптомы частично обусловлены обострением МС, вызвавшим дыхательную недостаточность диафрагмы; однако это было считано маловероятным, так как при проведении дыхательных тестов в период обострения показано нормальное максимальное вдохновение давление в 63 смH2O. Её выписали на постепенное снижение дозы преднизолона, и последующие наблюдения показали полное клиническое и рентгенологическое восстановление после постоянного прекращения натализумаба (Рисунок 1G).Обсуждение
Натализумаб — моноклональный антитело, которое связывается с α4-субъединицей α4β1 и α4β7 интегринов на лейкоцитах, тем самым предотвращая трансфигурацию лейкоцитов в центральную нервную систему и снижая воспаление, связанное с заболеваниями, такими как мультиплексная склероз [1]. Известные осложнения натализумаба включают гиперчувствительные реакции, гепатотоксичность, тромбоцитопению и прогрессирующее мультифокальное лейкоенцефалопатию [2].
Натализумаб-индуцированный пневмонит и периферическая гиперэозинофилия — редкие, но документированные осложнения этого лекарства. Единственное количество других отчетов о таких ассоциациях составляет три случая [3, 4, 5], как обобщено в таблице 1. Были предложены несколько гипотез для объяснения их патогенеза. Связывание натализумаба с интегринами α4β1 и α4β7 может приводить к повреждению эндотелия, что ведет к высвобождению IL-4 и IL-13, которые, в свою очередь, стимулируют выражение васкулярного клеточного адгезионного молекула (VCAM)-1 и привлекают еозинофилы в легкие [ 6 ]. Эти процессы могут инициировать иммунный ответ Т-клеток 2 (Th2), который вырабатывает IL-5, что в дальнейшем активирует существующие еозинофилы и улучшает их выживаемость [ 5 ]. Другие факторы, участвующие в патологическом процессе, включают IL-33, вазоэндотелиальный фактор роста (VEGF), лейкотриен B4 и периостин [ 6 ].Таблица 1. Обзор отчетов о случаях пневмонии, вызванной натализумабом, с периферической гиперэозинофилией. Наш случай Случай 1 [ 3 ] Случай 2 [ 4 ] Случай 3 [ 5 ] Возраст 57 лет 39 лет 41 год 39 лет Пол Женский Женский Женский Мужской Страна Австралия Япония Испания Великобритания Релевантная медицинская история МРС
МРС
Астма
МРС
Аллергический риноконъюнктивит
Гиперчувствительность к Dermatophagoides pteronyssinus
МРС
Кролик-заболевание
Курение Никогда не курит Никогда не курит Курит Курит Начало натализумаба Начало 2 года назад Начало 5 месяцев назад Начало 1 году назад Начало 6 месяцев назад Предыдущее лечение МРС Нет
Интерферон бета (остановлен из-за диагноза эозинофильной пневмонии, требующей стероидотерапии)
Финголимод (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МРС)
Интерферон (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МРС) Нет Максимальный эозинофильный счет 2.9 × 10 9 /L 5.2 × 10 9 /L 1.4 × 10 9 /L 2.87 × 10 9 /L Рентгеновские нахождения Консолидация, затрагивающая правый верхний и нижний лобы Билинейная патчевая консолидация, окружённая грунтовой гладкостью Билинейная диффузная ground‐glass attenuation в сочетании с интраклональными линиями и некоторыми бронхиэктазами Расширенная бронхокентрическая и периферическая ground glass опакификация с надклональной толщиной межлобковых перегородок BAL эозинофилы 5% 35% 12% Не указано Результат Восстановление после отмены натализумаба и преднизолона. Проявление заболевания после повторного введения натализумаба. Далее восстановление после отмены натализумаба и преднизолона. Восстановление при отмене натализумаба Восстановление при отмене натализумаба и ингаляционных кортикостероидов (без системных кортикостероидов) Восстановление при отмене натализумаба и преднизолона
Сводка отчетов о развитии пневмонии при натализумабе с периферической гиперэозинофилией.RRMS
Астма
RRMS
Аллергический риноконъюнктивит
Гиперчувствительность к Dermatophagoides pteronyssinus
RRMS
Халясный болезнь
Интерферон бета (остановлен из-за диагноза эозинофильной пневмонии, требующей стероидной терапии)
Финголимод (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МС)
На основании вышеуказанных гипотез можно предположить, что пациенты с предрасполагающими факторами в виде астмы или аллергий могут быть подвержены пневмониту, вызванному натализумабом, и периферической гиперэозинофилией, хотя в нашем случае не было предшествующей астмы. Из-за малого количества зафиксированных случаев трудно определить другие определенные факторы риска для этого состояния; однако определенные характеристики, такие как курение, личная история приема лекарств, вызывающих эозинофилию, и семейная история эозинофилии, были указаны как увеличивающие уязвимость к этим осложнениям [7, 8].
Диагностика натализумаб-индуцированной пневмонии и периферической гиперэозинофилии основывается на комбинации клинических признаков, лабораторных результатов и рентгенологических данных с соответствующей временной связью с воздействием натализумаба. Периферная гиперэозинофилия (свыше 2 × 10 9 /L), особенно в первые годы лечения, должна вызывать подозрение на эти осложнения [ 9 ]. Отчеты по рентгену грудной клетки включают в себя фокусированные консолидации, бронхоцентрические и периферические гладкие опакификации, утолщение межлобулярных перегородок и бронхит. Дифференциальные счета клеток бронхоальвеолярной аспирации могут показывать различный уровень эозинофилии. Важно отметить, что диагноз устанавливается исключением инфекций, других лекарственных осложнений и аутоиммунных заболеваний.Основным методом лечения при пневмоните, вызванном натализумабом, и периферической гиперэозинофилии является прекращение приема натализумаба и начало терапии кортикостероидами [ 10 ]. В некоторых случаях ингаляционные кортикостероиды и бронходилататоры также могут обеспечить симптоматическое облегчение. Критически важно контролировать клиническое, биохимическое и рентгенологическое состояние пациента для обеспечения разрешения пневмонита и периферической гиперэозинофилии.Это первый документированный случай рекрудесценции натализумаб-индуцированной пневмонии и периферической гиперэозинофилии, возникающей в двух отдельных случаях у одного пациента, что уникально удовлетворяет принципу повторного воздействия, сформулированному Наранго и др. в Шкале вероятности нежелательной реакции на лекарственные средства [11]. Это дальнейшее укрепляет доказательства редкого, но серьезного побочного эффекта натализумаба. Следовательно, мониторинг респираторных симптомов и периферической эозинофилии критичен для пациентов, получающих натализумаб, особенно тех, у кого есть атопическая предрасположенность или история лекарственной индуцированной пневмонии и эозинофилии. С увеличением использования натализумаба в клинической практике постмаркетинговый надзор и сбор аналогичных отчетов о случаях являются необходимыми для обеспечения безопасности этого лекарства.
В заключении, пневмонит и периферическая гиперэозинофилия являются редкими, но документированными осложнениями натализумаба. Настоящий отчет подчеркивает важность мониторинга респираторных симптомов и периферической эозинофилии у пациентов, получающих натализумаб, особенно у тех, у кого есть аллергическая предрасположенность или история лекарственного-induced пневмонита и эозинофилии.Авторы вклада
Gerardo Arwi, Louis Chhor и Vivek Malipatil внесли вклад в концепцию, сбор клинических данных, написание, окончательный обзор и редактирование рукописи.
Утверждение об этике
Авторы заявляют, что был получен соответствующий письменный информированный согласие для публикации данной рукописи и сопутствующих изображений.
Конфликты интересов
Авторы заявляют о отсутствии конфликтов интересов.
Сопровождающий редактор: Diego Castillo Villegas
Финансирование: Авторы не получили специфического финансирования для этой работы.
Сообщение о доступности данных
Данные, поддерживающие выводы этой работы, доступны по запросу от соответствующего автора. Данные не доступны в открытом доступе из-за ограничений конфиденциальности или этических норм.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные, подтверждающие результаты данного исследования, доступны по запросу у соответствующего автора. Данные не доступны в открытом доступе из-за ограничений конфиденциальности или этических норм.
Пневмонит и периферическая гиперэозинофилия являются редкими, но документированными осложнениями натализумаба. Мы сообщаем редкий случай рекруделесции натализумаб-индуцированного пневмонита и периферической гиперэозинофилии, что уникально удовлетворяет принципу повторного воздействия, описанному в шкале вероятности нежелательной реакции на лекарственные препараты Наранго. Это укрепляет доказательства редких, но серьезных побочных эффектов натализумаба, подчеркивая важность мониторинга респираторных симптомов и периферической эозинофилии у пациентов, получающих натализумаб, особенно тех, у кого есть склонность к атопическим заболеваниям или история индуцированного лекарством пневмонита и эозинофилии.Отчет о случае
57-летняя женщина была доставлена в отделение экстренной помощи с ухудшением сухого кашля, одышки и лихорадки в течение последних 4 дней. Ее прошлый медицинский исторический включает реверсивно-рекуперативный множественный склероз (RRMS), который сейчас лечится ежемесячными инъекциями натализумаба в течение последних 2 лет без предыдущих нежелательных реакций. Она никогда не курит. При осмотре ее жизненно важные показатели были нормальными с насыщением кислородом 96% в комнатном воздухе, и физический осмотр показал грубые хрипы в правой нижней зоне. Нет новых нейрологических нарушений. Начальные кровяные тесты показали количество белых кровяных клеток 16.8 × 10 9 /L, эозинофилию 2.08 × 10 9 /L, нейтрофилию 10.6 × 10 9 /L и уровень C-реактивного белка 303.5 mg/L. Рентген грудной клетки и компьютерная томография (КТ) грудной клетки показали Consolidation правого верхнего и нижнего лоба (Рисунки 1A и 2A,B). Для общей бактериальной пневмонии начата широкополосная антибиотикотерапия. Однако у неё сохранялись хронические респираторные симптомы и лихорадка, повышались воспалительные маркеры, включая эозинофилию, и на последовательных рентгенографиях грудной клетки за следующие 2 недели наблюдались консолидации.
(A) Рентген грудной клетки при первом введении демонстрирует широкое консолидирование правой доли лёгких. (B) Рентген, полученный в ходе первого обострения, показывает периферическое консолидирование правой доли лёгки. (C) Рентген, полученный после 3-месячного постепенного снижения преднизолона, демонстрирует разрешение предыдущих консолидаций. (D) Рентген, полученный во время второго обострения, показывает нерегулярные опаки в нижней доли левого лёгкого. (E) Рентген, полученный после 7-месячного постепенного снижения преднизолона, демонстрирует разрешение опаков. (F) Рентген, полученный через 2 года после обострения болезни, показывает конфузные опаки в средней зоне левого лёгкого и в перихilarной области верхней доли левого лёгкого. (G) Рентген, полученный 4 месяца позже при постепенном снижении преднизолона, демонстрирует разрешение опаков.
(A, B). Рентгенологическое исследование посредством компьютерной томографии (КТ) в аксиальном сечении при первом поступлении показывает Consolidation, затрагивающий правый верхний и нижний лоб. (C, D). Восстановление после 3-месячного постепенного снижения преднизолона демонстрируется consolidatoin в левом нижнем лобе и лингуле, а также сопутствующие гладкие гладкие опакности. (E, F). Полное разрешение consolidatoin после 7-месячного постепенного снижения преднизолона. (G, H). Восстановление пневмонии через 2 года, с consolidatoin в левом нижнем лобе и гладкими изменениями в левом верхнем лобе, лингуле и правом нижнем лобе.Полный септический обзор, включающий кровь, мочу и кал, а также КТ брюшной полости и таза, не выявил дополнительных источников инфекции. Серологические тесты на вирусную гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ) были отрицательными, как и интерферон-гамма-релизный тест на туберкулез. Пептиды аспергилла, серологические тесты на шистосомиаз и сильгиодес, а также расширенный вирусный скрин (включая COVID и грипп) были отрицательными. Автоиммунные серологические тесты, включая антитела к ядру, извлекаемые ядерные антигены (ЭНА) и антитела к нейтрофилам цитоплазмы (АНКА), были безотчетными.Бронхоскопия была проведена, и получена бронхоальвеолярная жидкость (БАЖ) правого нижнего лёгкого. Дифференцированный счёт клеток показал 75% лимфоцитов и 5% эозинофилов, а также 12% нейтрофилов. При цитологическом исследовании не было выявлено злокачественных клеток, и культивирование, включая кислотоустойчивые бактерии, оказалось отрицательным. Подозревались дифференцированные формы: лекарственно-индуцированная пневмония, эозинофильная пневмония и организующая пневмония. На встрече мультидисциплинарной группы по болезнямInterstitialного лёгочного тканевого поражения (ИЛД) было решено прекратить антибиотики, и пациентку начали лечить преднизолоном в дозе 50 мг ежедневно с целью постепенного отмены на основе клинической реакции. Это привело к немедленному клиническому и биохимическому улучшению, а также к сокращению числа эосинофилов, 2.6 × 10 9 /L- 0.03 × 10 9 /L по одной дозе (рис. 3 ). Её выписали с... 6- недельный курс преднизолона и прекращение беременности. Периферальный эозинофиль на протяжении всего первого приема. Последующее обследование клиник первоначально показало улучшение ее клинического состояния, периферическое число эозинофилов и радиологические данные. Тем не менее, она пережила two дальнейшее повторение пневмонита по следующим причинам: 6 Месяцами, каждое из которых происходит вскоре после завершения ее курса преднизолона. Первое возвращение произошло 3 недели после завершения её 6-недельного постепенного снижения преднизолона. Она была доставлена в неотложную больницу с дыхательной недостаточностью при физической активности и апатией, количеством эозинофилов 0,26×10^9/л и рентгенографией грудной клетки, показывающей широкое правостороннее Consolidation (Рисунок 1B). Начато ежедневное назначение преднизолона 50 мг, что привело к хорошему клиническому ответу. Позже её выписали с планом постепенного снижения дозы на 3 месяца. Её инфильтраты улучшились на рентгенографии грудной клетки (Рисунок 1C).
Второе возвращение произошло 1 неделю после завершения 3-месячного постепенного снижения. Она снова была доставлена с ухудшением дыхательной недостаточности при физической активности и обнаружена с легкой эозинофилией 0,58×10^9/л. Рентген грудной клетки показывает нерегулярные опакности в левом нижнем доле, а КТ грудной клетки выявила консолидацию в левом нижнем доле и лингуле, а также грунтовые опакности в левом верхнем и нижнем долях (рисунки 1D и 2C,D). Преднизолон 50 мг в день был перезапущен, а затем был проведен 7-месячный план постепенного снижения дозы. В итоге достигнута ремиссия, при этом рентген грудной клетки и КТ грудной клетки, проведенные 6 месяцев после последнего обострения, показали полное разрешение консолидативных изменений (рисунки 1E и 2E,F). Диагноз натализумаб-индуцированной пневмонии оставался неустановленным из-за отсутствия натализумаба в качестве триггера для этих двух эпизодов.После 2 лет ремиссии она была перезапущена на натализумаб из-за постоянных симптомов РРМС и не переносимости альтернативных препаратов МС. Она оставалась в ремиссии еще 15 месяцев, прежде чем снова появилась одышка, сухой кашель и лихорадка. Начальные анализы крови показали эозинофилию 0,79 × 10 9 /L. Начальный рентген грудной клетки показал конфузные опакности в средней зоне левого полушария и в перихilarной области верхнего левого полушария (Рисунок 1F) и КТ грудной клетки показала консолидацию в левом нижнем лобе и изменения в виде зеркальной поверхности в левом верхнем лобе, лингуле и правом нижнем лобе (Рисунок 2G,H). Учитывая её предыдущую историю, её начали лечить преднизолоном, который устранил оба симптома и эозинофилию. Было предположено, что её дыхательные симптомы частично обусловлены обострением МС, вызвавшим дыхательную недостаточность диафрагмы; однако это было считано маловероятным, так как при проведении дыхательных тестов в период обострения показано нормальное максимальное вдохновение давление в 63 смH2O. Её выписали на постепенное снижение дозы преднизолона, и последующие наблюдения показали полное клиническое и рентгенологическое восстановление после постоянного прекращения натализумаба (Рисунок 1G).Обсуждение
Натализумаб — моноклональный антитело, которое связывается с α4-субъединицей α4β1 и α4β7 интегринов на лейкоцитах, тем самым предотвращая трансфигурацию лейкоцитов в центральную нервную систему и снижая воспаление, связанное с заболеваниями, такими как мультиплексная склероз [1]. Известные осложнения натализумаба включают гиперчувствительные реакции, гепатотоксичность, тромбоцитопению и прогрессирующее мультифокальное лейкоенцефалопатию [2].
Натализумаб-индуцированный пневмонит и периферическая гиперэозинофилия — редкие, но документированные осложнения этого лекарства. Единственное количество других отчетов о таких ассоциациях составляет три случая [3, 4, 5], как обобщено в таблице 1. Были предложены несколько гипотез для объяснения их патогенеза. Связывание натализумаба с интегринами α4β1 и α4β7 может приводить к повреждению эндотелия, что ведет к высвобождению IL-4 и IL-13, которые, в свою очередь, стимулируют выражение васкулярного клеточного адгезионного молекула (VCAM)-1 и привлекают еозинофилы в легкие [ 6 ]. Эти процессы могут инициировать иммунный ответ Т-клеток 2 (Th2), который вырабатывает IL-5, что в дальнейшем активирует существующие еозинофилы и улучшает их выживаемость [ 5 ]. Другие факторы, участвующие в патологическом процессе, включают IL-33, вазоэндотелиальный фактор роста (VEGF), лейкотриен B4 и периостин [ 6 ].Таблица 1. Обзор отчетов о случаях пневмонии, вызванной натализумабом, с периферической гиперэозинофилией. Наш случай Случай 1 [ 3 ] Случай 2 [ 4 ] Случай 3 [ 5 ] Возраст 57 лет 39 лет 41 год 39 лет Пол Женский Женский Женский Мужской Страна Австралия Япония Испания Великобритания Релевантная медицинская история МРС
МРС
Астма
МРС
Аллергический риноконъюнктивит
Гиперчувствительность к Dermatophagoides pteronyssinus
МРС
Кролик-заболевание
Курение Никогда не курит Никогда не курит Курит Курит Начало натализумаба Начало 2 года назад Начало 5 месяцев назад Начало 1 году назад Начало 6 месяцев назад Предыдущее лечение МРС Нет
Интерферон бета (остановлен из-за диагноза эозинофильной пневмонии, требующей стероидотерапии)
Финголимод (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МРС)
Интерферон (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МРС) Нет Максимальный эозинофильный счет 2.9 × 10 9 /L 5.2 × 10 9 /L 1.4 × 10 9 /L 2.87 × 10 9 /L Рентгеновские нахождения Консолидация, затрагивающая правый верхний и нижний лобы Билинейная патчевая консолидация, окружённая грунтовой гладкостью Билинейная диффузная ground‐glass attenuation в сочетании с интраклональными линиями и некоторыми бронхиэктазами Расширенная бронхокентрическая и периферическая ground glass опакификация с надклональной толщиной межлобковых перегородок BAL эозинофилы 5% 35% 12% Не указано Результат Восстановление после отмены натализумаба и преднизолона. Проявление заболевания после повторного введения натализумаба. Далее восстановление после отмены натализумаба и преднизолона. Восстановление при отмене натализумаба Восстановление при отмене натализумаба и ингаляционных кортикостероидов (без системных кортикостероидов) Восстановление при отмене натализумаба и преднизолона
Сводка отчетов о развитии пневмонии при натализумабе с периферической гиперэозинофилией.RRMS
Астма
RRMS
Аллергический риноконъюнктивит
Гиперчувствительность к Dermatophagoides pteronyssinus
RRMS
Халясный болезнь
Интерферон бета (остановлен из-за диагноза эозинофильной пневмонии, требующей стероидной терапии)
Финголимод (изменен на натализумаб из-за постоянной активности МС)
На основании вышеуказанных гипотез можно предположить, что пациенты с предрасполагающими факторами в виде астмы или аллергий могут быть подвержены пневмониту, вызванному натализумабом, и периферической гиперэозинофилией, хотя в нашем случае не было предшествующей астмы. Из-за малого количества зафиксированных случаев трудно определить другие определенные факторы риска для этого состояния; однако определенные характеристики, такие как курение, личная история приема лекарств, вызывающих эозинофилию, и семейная история эозинофилии, были указаны как увеличивающие уязвимость к этим осложнениям [7, 8].
Диагностика натализумаб-индуцированной пневмонии и периферической гиперэозинофилии основывается на комбинации клинических признаков, лабораторных результатов и рентгенологических данных с соответствующей временной связью с воздействием натализумаба. Периферная гиперэозинофилия (свыше 2 × 10 9 /L), особенно в первые годы лечения, должна вызывать подозрение на эти осложнения [ 9 ]. Отчеты по рентгену грудной клетки включают в себя фокусированные консолидации, бронхоцентрические и периферические гладкие опакификации, утолщение межлобулярных перегородок и бронхит. Дифференциальные счета клеток бронхоальвеолярной аспирации могут показывать различный уровень эозинофилии. Важно отметить, что диагноз устанавливается исключением инфекций, других лекарственных осложнений и аутоиммунных заболеваний.Основным методом лечения при пневмоните, вызванном натализумабом, и периферической гиперэозинофилии является прекращение приема натализумаба и начало терапии кортикостероидами [ 10 ]. В некоторых случаях ингаляционные кортикостероиды и бронходилататоры также могут обеспечить симптоматическое облегчение. Критически важно контролировать клиническое, биохимическое и рентгенологическое состояние пациента для обеспечения разрешения пневмонита и периферической гиперэозинофилии.Это первый документированный случай рекрудесценции натализумаб-индуцированной пневмонии и периферической гиперэозинофилии, возникающей в двух отдельных случаях у одного пациента, что уникально удовлетворяет принципу повторного воздействия, сформулированному Наранго и др. в Шкале вероятности нежелательной реакции на лекарственные средства [11]. Это дальнейшее укрепляет доказательства редкого, но серьезного побочного эффекта натализумаба. Следовательно, мониторинг респираторных симптомов и периферической эозинофилии критичен для пациентов, получающих натализумаб, особенно тех, у кого есть атопическая предрасположенность или история лекарственной индуцированной пневмонии и эозинофилии. С увеличением использования натализумаба в клинической практике постмаркетинговый надзор и сбор аналогичных отчетов о случаях являются необходимыми для обеспечения безопасности этого лекарства.
В заключении, пневмонит и периферическая гиперэозинофилия являются редкими, но документированными осложнениями натализумаба. Настоящий отчет подчеркивает важность мониторинга респираторных симптомов и периферической эозинофилии у пациентов, получающих натализумаб, особенно у тех, у кого есть аллергическая предрасположенность или история лекарственного-induced пневмонита и эозинофилии.Авторы вклада
Gerardo Arwi, Louis Chhor и Vivek Malipatil внесли вклад в концепцию, сбор клинических данных, написание, окончательный обзор и редактирование рукописи.
Утверждение об этике
Авторы заявляют, что был получен соответствующий письменный информированный согласие для публикации данной рукописи и сопутствующих изображений.
Конфликты интересов
Авторы заявляют о отсутствии конфликтов интересов.
Сопровождающий редактор: Diego Castillo Villegas
Финансирование: Авторы не получили специфического финансирования для этой работы.
Сообщение о доступности данных
Данные, поддерживающие выводы этой работы, доступны по запросу от соответствующего автора. Данные не доступны в открытом доступе из-за ограничений конфиденциальности или этических норм.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные, подтверждающие результаты данного исследования, доступны по запросу у соответствующего автора. Данные не доступны в открытом доступе из-за ограничений конфиденциальности или этических норм.
Читать найденный полный текст
This is an open access article under the terms of the http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ License, which permits use, distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Introduction
Pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of natalizumab. We report a rare case of recrudescence of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia, thereby uniquely satisfying the re‐exposure principle outlined by the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale. This strengthens the evidence of rare but serious side effects of natalizumab, emphasising the importance of monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or a history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia.
Case Report
A 57‐year‐old female presented to the emergency department with worsening dry cough, shortness of breath, and fever over the past 4 days. Her past medical history includes relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS) currently being treated with monthly natalizumab infusions for the past 2 years without prior adverse reactions. She is a never‐smoker. On examination, her vital signs were normal with an oxygen saturation of 96% on room air, and physical examination revealed coarse crepitations in the right lower zone. There were no new neurological findings. Initial blood tests revealed a white cell count of 16.8 × 10 9 /L, eosinophilia of 2.08 × 10 9 /L, neutrophilia of 10.6 × 10 9 /L, and a C‐reactive protein of 303.5 mg/L. Chest radiographs and computed tomography (CT) scan of the chest showed consolidation of the right upper and lower lobes (Figures 1A and 2A,B ). Broad‐spectrum antibiotics were initiated for community‐acquired bacterial pneumonia. However, she exhibited persistent respiratory symptoms and fever, raised inflammatory markers including eosinophilia, and consolidation on serial chest radiographs over the next 2 weeks.
(A) Chest radiograph on initial admission demonstrating widespread consolidation throughout the right lung. (B) Radiograph obtained during the first recurrence revealing peripheral consolidation in the right lung. (C) Radiograph obtained after 3‐month prednisolone taper, showing resolution of the previous consolidation. (D) Radiograph obtained during the second recurrence showing irregular opacities in the left lower lobe. (E) Radiograph obtained after a 7‐month prednisolone taper, demonstrating resolution of the opacities. (F) Radiograph obtained during a recrudescence of disease 2 years later showing confluent opacities in the left mid‐zone and perihilar region of the left upper zone. (G) Radiograph obtained 4 months later during prednisolone tapering, showing resolution of opacities.
(A, B). Chest computed tomography (CT) scan axial cuts on initial admission, showing consolidation affecting the right upper and lower lobes. (C, D). Recurrence after 3‐month prednisolone taper demonstrated by consolidation in the left lower lobe and lingula, with associated ground‐glass opacities. (E, F). Complete resolution of consolidation following a 7‐month prednisolone taper. (G, H). Recrudescence of pneumonitis 2 years later, with consolidation in the left lower lobe and ground‐glass changes in the left upper lobe, lingula, and right lower lobe.
A comprehensive septic workup including blood, urine, and stool cultures, as well as CT abdomen and pelvis, did not reveal additional sources of infection. Viral hepatitis, HIV, cytomegalovirus (CMV) and Epstein–Barr Virus (EBV) serology, and tuberculosis interferon gamma‐release assay were negative. Aspergillus precipitins, schistosomiasis and strongyloides serologies, as well as extended viral screen (including COVID and influenza) were negative. Autoimmune serology including anti‐nuclear antibodies, extractable nuclear antigen (ENA) antibodies and anti‐neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) were unremarkable.
Bronchoscopy was performed and a bronchoalveolar lavage (BAL) of the right lower lobe was obtained. Cell count differential revealed 75% lymphocytes and 5% eosinophils, and 12% neutrophils. No malignant cells were identified on cytology, and cultures including acid‐fast bacilli were negative. Differentials of drug‐induced pneumonitis, eosinophilic pneumonia, and organising pneumonia were suspected. Upon discussion at an interstitial lung disease (ILD) multi‐disciplinary meeting (MDM), her antibiotics were discontinued, and she was commenced on prednisolone 50 mg daily with a view to wean based on clinical response. This resulted in immediate clinical and biochemical improvement, with a reduction in eosinophilia from 2.6 × 10 9 /L to 0.03 × 10 9 /L following a single dose (Figure 3 ). She was discharged with a 6‐week tapering course of prednisolone and discontinuation of natalizumab.
Peripheral eosinophil count throughout first admission.
Subsequent clinic reviews initially showed improvement in her clinical status, peripheral eosinophil count, and radiological findings. However, she experienced two further recurrences of pneumonitis over the following 6 months, each occurring shortly after completion of her tapering prednisolone course. The first recurrence occurred 3 weeks after the completion of her 6‐week prednisolone taper. She presented to the emergency department with exertional dyspnoea and lethargy, an eosinophil count of 0.26 × 10 9 /L, and a chest radiograph showing widespread right‐sided consolidation (Figure 1B ). Prednisolone 50 mg daily was initiated, resulting in a good clinical response. She was subsequently discharged with a 3‐month tapering plan. Her infiltrates had improved on CXR (Figure 1C ).
The second recurrence occurred 1 week after completing the 3‐month taper. She presented again with worsening exertional dyspnoea and was found to have mild eosinophilia of 0.58 × 10 9 /L. Chest radiograph shows irregular opacities in the left lower lobe and CT chest revealed consolidation in the left lower lobe and lingula, as well as ground‐glass opacities in the left upper and lower lobes (Figures 1D and 2C,D ). Prednisolone 50 mg daily was reinitiated, followed by a 7‐month tapering regimen. She ultimately achieved remission, with chest radiograph and CT chest performed 6 months after the last recurrence showing complete resolution of the consolidative changes (Figures 1E and 2E,F ). The diagnosis of natalizumab‐induced pneumonitis remained uncertain, given the absence of natalizumab as a trigger for these two episodes.
After 2 years of remission, she was reinitiated on natalizumab due to persistent symptoms of RRMS and intolerance of alternate MS agents. She remained in remission for a further 15 months before presenting again with shortness of breath, dry cough, and fever. Initial blood tests revealed eosinophilia of 0.79 × 10 9 /L. Initial chest radiograph shows confluent opacities in the left mid‐zone and perihilar region of the left upper zone (Figure 1F ) and CT chest showed consolidation in the left lower lobe and ground‐glass changes in the left upper lobe, lingula, and right lower lobe (Figure 2G,H ). Given her previous history, she was commenced on a course of prednisolone, which resolved both her symptoms and eosinophilia. There was suspicion that her respiratory symptoms were partly contributed by a flare of her MS causing diaphragmatic dysfunction; however, this was deemed unlikely as a respiratory function tests performed during the acute episode showed normal maximal inspiratory pressure of 63 cmH 2 O. She was discharged on a tapering course of prednisolone, and subsequent follow‐ups revealed complete recovery clinically and radiographically after permanent discontinuation of natalizumab (Figure 1G ).
Discussion
Natalizumab is a monoclonal antibody that binds to the α4 subunit of α4β1 and α4β7 integrins on leukocytes, thereby preventing leukocyte trafficking into the central nervous system and reducing inflammation associated with conditions such as multiple sclerosis [ 1 ]. Recognised complications of natalizumab include hypersensitivity reactions, hepatotoxicity, thrombocytopenia, and progressive multifocal leukoencephalopathy [ 2 ].
Natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of this medication. There are only three other reported cases of these associations [ 3 , 4 , 5 ], as summarised in Table 1 . Several hypotheses have been proposed to explain their pathogenesis. Binding of natalizumab to α4β1 and α4β7 integrins may induce endothelial injury, leading to the release of IL‐4 and IL‐13, which in turn promote the expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM)‐1 and recruit eosinophils into the lung [ 6 ]. These can then trigger a T helper 2 (Th2) cells immune response that produces IL‐5, which subsequently primes the existing eosinophils and enhances their survival [ 5 ]. Other factors implicated in the pathological process include IL‐33, vascular endothelial growth factor (VEGF), leukotriene B4, and periostin [ 6 ].
TABLE 1 Summary of reported cases of natalizumab‐induced pneumonitis with peripheral hypereosinophilia. Our case Case 1 [ 3 ] Case 2 [ 4 ] Case 3 [ 5 ] Age 57 years 39 years 41 years 39 years Sex Female Female Female Male Country Australia Japan Spain UK Relevant medical history RRMS
RRMS
Asthma
RRMS
Allergic rhinoconjunctivitis
Dermatophagoides pteronyssinus hypersensitivity
RRMS
Crohn's disease
Smoking history Never smoker Never smoker Smoker Smoker Natalizumab commencement Commenced 2 years prior Commenced 5 months prior Commenced 1 year prior Commenced 6 months prior Prior MS treatment None
Interferon beta (discontinued due to diagnoses of eosinophilic pneumonia needing steroid treatment)
Fingolimod (changed to natalizumab due to persistent MS activity)
Interferon (changed to natalizumab due to persistent MS activity) None Peak eosinophil count 2.9 × 10 9 /L 5.2 × 10 9 /L 1.4 × 10 9 /L 2.87 × 10 9 /L CT findings Consolidation affecting the right upper and lower lobes Bilateral patchy consolidation surrounded by ground‐glass opacity Bilateral diffuse ground‐glass attenuation in association with intralobular lines and some bronchiectasis Extensive bronchocentric and peripheral ground glass opacification with superimposed interlobular septal thickening BAL eosinophil percentage 5% 35% 12% Not reported Outcome Recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone. Recrudescence of disease after re‐introduction of natalizumab. Subsequent recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone. Recovery with natalizumab withdrawal Recovery with natalizumab withdrawal and inhaled corticosteroid (without systemic corticosteroid) Recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone
Summary of reported cases of natalizumab‐induced pneumonitis with peripheral hypereosinophilia.
RRMS
Asthma
RRMS
Allergic rhinoconjunctivitis
Dermatophagoides pteronyssinus hypersensitivity
RRMS
Crohn's disease
Interferon beta (discontinued due to diagnoses of eosinophilic pneumonia needing steroid treatment)
Fingolimod (changed to natalizumab due to persistent MS activity)
Extrapolating from the above hypotheses, patients with underlying asthma or allergies may be predisposed to natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia, though our case did not have pre‐existing asthma. Due to the scarcity of documented cases, it is difficult to ascertain other definitive risk factors for this condition; however, certain characteristics, such as cigarette smoking, personal history of drug‐induced eosinophilia, and family history of eosinophilia, have been stipulated to increase susceptibility to these complications [ 7 , 8 ].
Diagnosis of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia is based on a combination of clinical features, laboratory results, and radiological findings, with an appropriate temporal relationship with natalizumab exposure. Peripheral hypereosinophilia (above 2 × 10 9 /L), particularly within the first year of treatment, should raise suspicion for these complications [ 9 ]. Reported CT chest findings include patchy consolidations, broncho‐centric and peripheral ground‐glass opacifications, interlobular septal thickening, and bronchiectasis. Bronchoalveolar lavage cell‐count differentials may show variable levels of eosinophilia. Importantly, the diagnosis is made by excluding infections, other drug‐induced complications, and autoimmune disorders.
Mainstay treatment for natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia involves discontinuation of natalizumab and initiation of corticosteroid therapy [ 10 ]. In some cases, inhaled corticosteroids and bronchodilators may also provide symptomatic relief. It is crucial to monitor the patient's clinical, biochemical, and radiological status to ensure resolution of pneumonitis and peripheral hypereosinophilia.
This is the first documented case of recrudescence of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia occurring in two separate instances in the same patient, thereby uniquely satisfying the re‐exposure principle outlined by Naranjo et al. in the Adverse Drug Reaction Probability Scale [ 11 ]. This further strengthens the evidence of a rare but serious side effect of natalizumab. Henceforth, monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia is critical in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia. As the use of natalizumab increases in clinical practice, post‐marketing surveillance and collection of similar case reports are essential to ensure the safety of this medication.
In conclusion, pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of natalizumab. This report highlights the importance of monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia.
Author Contributions
Gerardo Arwi, Louis Chhor, and Vivek Malipatil contributed to the concept, clinical data collection, drafting, final review, and editing of the manuscript.
Ethics Statement
The authors declare that appropriate written informed consent was obtained for the publication of this manuscript and accompanying images.
Conflicts of Interest
The authors declare no conflicts of interest.
Associate Editor: Diego Castillo Villegas
Funding: The authors received no specific funding for this work.
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions.
References
Associated Data
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions.
Pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of natalizumab. We report a rare case of recrudescence of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia, thereby uniquely satisfying the re‐exposure principle outlined by the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale. This strengthens the evidence of rare but serious side effects of natalizumab, emphasising the importance of monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or a history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia.
Case Report
A 57‐year‐old female presented to the emergency department with worsening dry cough, shortness of breath, and fever over the past 4 days. Her past medical history includes relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS) currently being treated with monthly natalizumab infusions for the past 2 years without prior adverse reactions. She is a never‐smoker. On examination, her vital signs were normal with an oxygen saturation of 96% on room air, and physical examination revealed coarse crepitations in the right lower zone. There were no new neurological findings. Initial blood tests revealed a white cell count of 16.8 × 10 9 /L, eosinophilia of 2.08 × 10 9 /L, neutrophilia of 10.6 × 10 9 /L, and a C‐reactive protein of 303.5 mg/L. Chest radiographs and computed tomography (CT) scan of the chest showed consolidation of the right upper and lower lobes (Figures 1A and 2A,B ). Broad‐spectrum antibiotics were initiated for community‐acquired bacterial pneumonia. However, she exhibited persistent respiratory symptoms and fever, raised inflammatory markers including eosinophilia, and consolidation on serial chest radiographs over the next 2 weeks.
(A) Chest radiograph on initial admission demonstrating widespread consolidation throughout the right lung. (B) Radiograph obtained during the first recurrence revealing peripheral consolidation in the right lung. (C) Radiograph obtained after 3‐month prednisolone taper, showing resolution of the previous consolidation. (D) Radiograph obtained during the second recurrence showing irregular opacities in the left lower lobe. (E) Radiograph obtained after a 7‐month prednisolone taper, demonstrating resolution of the opacities. (F) Radiograph obtained during a recrudescence of disease 2 years later showing confluent opacities in the left mid‐zone and perihilar region of the left upper zone. (G) Radiograph obtained 4 months later during prednisolone tapering, showing resolution of opacities.
(A, B). Chest computed tomography (CT) scan axial cuts on initial admission, showing consolidation affecting the right upper and lower lobes. (C, D). Recurrence after 3‐month prednisolone taper demonstrated by consolidation in the left lower lobe and lingula, with associated ground‐glass opacities. (E, F). Complete resolution of consolidation following a 7‐month prednisolone taper. (G, H). Recrudescence of pneumonitis 2 years later, with consolidation in the left lower lobe and ground‐glass changes in the left upper lobe, lingula, and right lower lobe.
A comprehensive septic workup including blood, urine, and stool cultures, as well as CT abdomen and pelvis, did not reveal additional sources of infection. Viral hepatitis, HIV, cytomegalovirus (CMV) and Epstein–Barr Virus (EBV) serology, and tuberculosis interferon gamma‐release assay were negative. Aspergillus precipitins, schistosomiasis and strongyloides serologies, as well as extended viral screen (including COVID and influenza) were negative. Autoimmune serology including anti‐nuclear antibodies, extractable nuclear antigen (ENA) antibodies and anti‐neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) were unremarkable.
Bronchoscopy was performed and a bronchoalveolar lavage (BAL) of the right lower lobe was obtained. Cell count differential revealed 75% lymphocytes and 5% eosinophils, and 12% neutrophils. No malignant cells were identified on cytology, and cultures including acid‐fast bacilli were negative. Differentials of drug‐induced pneumonitis, eosinophilic pneumonia, and organising pneumonia were suspected. Upon discussion at an interstitial lung disease (ILD) multi‐disciplinary meeting (MDM), her antibiotics were discontinued, and she was commenced on prednisolone 50 mg daily with a view to wean based on clinical response. This resulted in immediate clinical and biochemical improvement, with a reduction in eosinophilia from 2.6 × 10 9 /L to 0.03 × 10 9 /L following a single dose (Figure 3 ). She was discharged with a 6‐week tapering course of prednisolone and discontinuation of natalizumab.
Peripheral eosinophil count throughout first admission.
Subsequent clinic reviews initially showed improvement in her clinical status, peripheral eosinophil count, and radiological findings. However, she experienced two further recurrences of pneumonitis over the following 6 months, each occurring shortly after completion of her tapering prednisolone course. The first recurrence occurred 3 weeks after the completion of her 6‐week prednisolone taper. She presented to the emergency department with exertional dyspnoea and lethargy, an eosinophil count of 0.26 × 10 9 /L, and a chest radiograph showing widespread right‐sided consolidation (Figure 1B ). Prednisolone 50 mg daily was initiated, resulting in a good clinical response. She was subsequently discharged with a 3‐month tapering plan. Her infiltrates had improved on CXR (Figure 1C ).
The second recurrence occurred 1 week after completing the 3‐month taper. She presented again with worsening exertional dyspnoea and was found to have mild eosinophilia of 0.58 × 10 9 /L. Chest radiograph shows irregular opacities in the left lower lobe and CT chest revealed consolidation in the left lower lobe and lingula, as well as ground‐glass opacities in the left upper and lower lobes (Figures 1D and 2C,D ). Prednisolone 50 mg daily was reinitiated, followed by a 7‐month tapering regimen. She ultimately achieved remission, with chest radiograph and CT chest performed 6 months after the last recurrence showing complete resolution of the consolidative changes (Figures 1E and 2E,F ). The diagnosis of natalizumab‐induced pneumonitis remained uncertain, given the absence of natalizumab as a trigger for these two episodes.
After 2 years of remission, she was reinitiated on natalizumab due to persistent symptoms of RRMS and intolerance of alternate MS agents. She remained in remission for a further 15 months before presenting again with shortness of breath, dry cough, and fever. Initial blood tests revealed eosinophilia of 0.79 × 10 9 /L. Initial chest radiograph shows confluent opacities in the left mid‐zone and perihilar region of the left upper zone (Figure 1F ) and CT chest showed consolidation in the left lower lobe and ground‐glass changes in the left upper lobe, lingula, and right lower lobe (Figure 2G,H ). Given her previous history, she was commenced on a course of prednisolone, which resolved both her symptoms and eosinophilia. There was suspicion that her respiratory symptoms were partly contributed by a flare of her MS causing diaphragmatic dysfunction; however, this was deemed unlikely as a respiratory function tests performed during the acute episode showed normal maximal inspiratory pressure of 63 cmH 2 O. She was discharged on a tapering course of prednisolone, and subsequent follow‐ups revealed complete recovery clinically and radiographically after permanent discontinuation of natalizumab (Figure 1G ).
Discussion
Natalizumab is a monoclonal antibody that binds to the α4 subunit of α4β1 and α4β7 integrins on leukocytes, thereby preventing leukocyte trafficking into the central nervous system and reducing inflammation associated with conditions such as multiple sclerosis [ 1 ]. Recognised complications of natalizumab include hypersensitivity reactions, hepatotoxicity, thrombocytopenia, and progressive multifocal leukoencephalopathy [ 2 ].
Natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of this medication. There are only three other reported cases of these associations [ 3 , 4 , 5 ], as summarised in Table 1 . Several hypotheses have been proposed to explain their pathogenesis. Binding of natalizumab to α4β1 and α4β7 integrins may induce endothelial injury, leading to the release of IL‐4 and IL‐13, which in turn promote the expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM)‐1 and recruit eosinophils into the lung [ 6 ]. These can then trigger a T helper 2 (Th2) cells immune response that produces IL‐5, which subsequently primes the existing eosinophils and enhances their survival [ 5 ]. Other factors implicated in the pathological process include IL‐33, vascular endothelial growth factor (VEGF), leukotriene B4, and periostin [ 6 ].
TABLE 1 Summary of reported cases of natalizumab‐induced pneumonitis with peripheral hypereosinophilia. Our case Case 1 [ 3 ] Case 2 [ 4 ] Case 3 [ 5 ] Age 57 years 39 years 41 years 39 years Sex Female Female Female Male Country Australia Japan Spain UK Relevant medical history RRMS
RRMS
Asthma
RRMS
Allergic rhinoconjunctivitis
Dermatophagoides pteronyssinus hypersensitivity
RRMS
Crohn's disease
Smoking history Never smoker Never smoker Smoker Smoker Natalizumab commencement Commenced 2 years prior Commenced 5 months prior Commenced 1 year prior Commenced 6 months prior Prior MS treatment None
Interferon beta (discontinued due to diagnoses of eosinophilic pneumonia needing steroid treatment)
Fingolimod (changed to natalizumab due to persistent MS activity)
Interferon (changed to natalizumab due to persistent MS activity) None Peak eosinophil count 2.9 × 10 9 /L 5.2 × 10 9 /L 1.4 × 10 9 /L 2.87 × 10 9 /L CT findings Consolidation affecting the right upper and lower lobes Bilateral patchy consolidation surrounded by ground‐glass opacity Bilateral diffuse ground‐glass attenuation in association with intralobular lines and some bronchiectasis Extensive bronchocentric and peripheral ground glass opacification with superimposed interlobular septal thickening BAL eosinophil percentage 5% 35% 12% Not reported Outcome Recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone. Recrudescence of disease after re‐introduction of natalizumab. Subsequent recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone. Recovery with natalizumab withdrawal Recovery with natalizumab withdrawal and inhaled corticosteroid (without systemic corticosteroid) Recovery with natalizumab withdrawal and prednisolone
Summary of reported cases of natalizumab‐induced pneumonitis with peripheral hypereosinophilia.
RRMS
Asthma
RRMS
Allergic rhinoconjunctivitis
Dermatophagoides pteronyssinus hypersensitivity
RRMS
Crohn's disease
Interferon beta (discontinued due to diagnoses of eosinophilic pneumonia needing steroid treatment)
Fingolimod (changed to natalizumab due to persistent MS activity)
Extrapolating from the above hypotheses, patients with underlying asthma or allergies may be predisposed to natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia, though our case did not have pre‐existing asthma. Due to the scarcity of documented cases, it is difficult to ascertain other definitive risk factors for this condition; however, certain characteristics, such as cigarette smoking, personal history of drug‐induced eosinophilia, and family history of eosinophilia, have been stipulated to increase susceptibility to these complications [ 7 , 8 ].
Diagnosis of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia is based on a combination of clinical features, laboratory results, and radiological findings, with an appropriate temporal relationship with natalizumab exposure. Peripheral hypereosinophilia (above 2 × 10 9 /L), particularly within the first year of treatment, should raise suspicion for these complications [ 9 ]. Reported CT chest findings include patchy consolidations, broncho‐centric and peripheral ground‐glass opacifications, interlobular septal thickening, and bronchiectasis. Bronchoalveolar lavage cell‐count differentials may show variable levels of eosinophilia. Importantly, the diagnosis is made by excluding infections, other drug‐induced complications, and autoimmune disorders.
Mainstay treatment for natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia involves discontinuation of natalizumab and initiation of corticosteroid therapy [ 10 ]. In some cases, inhaled corticosteroids and bronchodilators may also provide symptomatic relief. It is crucial to monitor the patient's clinical, biochemical, and radiological status to ensure resolution of pneumonitis and peripheral hypereosinophilia.
This is the first documented case of recrudescence of natalizumab‐induced pneumonitis and peripheral hypereosinophilia occurring in two separate instances in the same patient, thereby uniquely satisfying the re‐exposure principle outlined by Naranjo et al. in the Adverse Drug Reaction Probability Scale [ 11 ]. This further strengthens the evidence of a rare but serious side effect of natalizumab. Henceforth, monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia is critical in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia. As the use of natalizumab increases in clinical practice, post‐marketing surveillance and collection of similar case reports are essential to ensure the safety of this medication.
In conclusion, pneumonitis and peripheral hypereosinophilia are rare but documented complications of natalizumab. This report highlights the importance of monitoring for respiratory symptoms and peripheral eosinophilia in patients receiving natalizumab, particularly those with an underlying atopic predisposition or history of drug‐induced pneumonitis and eosinophilia.
Author Contributions
Gerardo Arwi, Louis Chhor, and Vivek Malipatil contributed to the concept, clinical data collection, drafting, final review, and editing of the manuscript.
Ethics Statement
The authors declare that appropriate written informed consent was obtained for the publication of this manuscript and accompanying images.
Conflicts of Interest
The authors declare no conflicts of interest.
Associate Editor: Diego Castillo Villegas
Funding: The authors received no specific funding for this work.
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions.
References
Associated Data
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions.