Case reports in neurology · 2025
Острая поздняя нейтропения у беременной пациентки с множественным склерозом после Оклелизумаба.
СтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Fealko Casey J, Rolon-Newton Morgan N, Aitken Marisa J L, Gitlin Scott D
Аннотация
ВВЕДЕНИЕ: < < Окрелизумаб > > является рекомбинантом, очеловеченным anti-CD20 Моноклональная антитела лечила множественный склероз. Запоздалая нейтроплания, абсолютное число нейтрофильов <1.5 × 109/L, развивающийся >4 Неделю спустя после последней наркодирекции известное неблагоприятное событие, связанное с anti-CD20 моноклонные антитела, включая ritoximab и ocrelizumab. ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СЛЕДУЮЩЕЙ СЛЕДУЮЩЕЙ ГРУППЫ: 27-year-old Женщина, разработавшая серьёзную нейтрализацию в течение третьего триместра беременности после лечения острелизумомb 6 Несколько месяцев назад.ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Неврологи должны знать об этом риске и рассмотреть вопрос о проведении дополнительного гематологического контроля за беременными пациентами, получившими лечение anti-CD20 В целях профилактики серьезных инфекций можно использовать такие методы лечения, как Г-КСФ.
Оригинал публикации
Severe Late-Onset Neutropenia in a Pregnant Patient with Multiple Sclerosis after Ocrelizumab.
INTRODUCTION: Ocrelizumab is a recombinant humanized anti-CD20 monoclonal antibody used to treat multiple sclerosis. Late-onset neutropenia, absolute neutrophil count <1.5 × 109/L that develops >4 weeks after last drug administration, is a known adverse event associated with anti-CD20 monoclonal antibodies, including rituximab and ocrelizumab.
CASE PRESENTATION: We present the case of a 27-year-old woman who developed severe late-onset neutropenia during her third trimester of pregnancy after treatment with ocrelizumab 6 months prior.
CONCLUSION: Neurologists should be aware of this risk and consider additional hematologic monitoring for pregnant patients who received anti-CD20 therapy as therapies such as G-CSF are available to help prevent serious infections.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Окрелизумаб является рекомбинантом, гуманизированным anti-CD20 моноклонные антитела, которые были утверждены в США для лечения первичных прогрессивных или повторных форм множественного склероза (MS) в марте 2017. К общим неблагоприятным явлениям относятся реакции верхних дыхательных путей и инфильтрационные реакции, однако полная негативная характеристика событий по-прежнему определяется с помощью постмаркетного наблюдения и отчетов о конкретных случаях. Поздняя нейтропения (ПН) — это состояние, определяемое как абсолютный подсчёт нейтрфилов (АПН) <1,5 × 10 9 /л, развивающееся более чем через 4 недели после последней терапии и предшествующее нормальному подсчёту нейтрфилов без других определяемых причин. ПН является известным побочным эффектом при применении антисерий CD20, включая ритуксимаб и окредизумаб. Здесь представлен случай 27-летней женщины, которая развала тяжелую ПН в третьем триместре беременности после лечения окредизумабом 6 месяцев ранее.
Отчёт о случае
Здоровая 20-летняя женщина была диагностирована с рецидивно-прекращающимся МС в декабре 2016 года после появления у неё двусторонней онемения нижних конечностей в отделении скорой помощи. MRI мозга и всего позвоночника выявил множество очагов с усилением, включая субкортические, глубокие и перивентрикулярные белые вещества, поражения правого кернеллярного полушария, дегенеративные очаги в верхней части шейного позвоночника и мультифокальные интрамедуллярные очаги в грудном отделе позвоночника. Учитывая стремительное начало и значительный объем поражения мозга и миелиновой оболочки у молодого возраста, в январе 2017 года ей начали лечение натализумабом.
В ноябре 2019 года произошла положительная сероконверсия на вирус Джек, поэтому натализумаб был прекращен, а окрелизумаб начат. Когда ее первая беременность была подтверждена, терапия с окрелизумабом была приостановлена и затем возобновлена после родов. Записи ограничены, но во время этого периода не было зафиксировано нарушений в количестве крови. Аналогично, орцелизумаб был приостановлен после подтверждения её второго беременности через трансвагинальную ультразвуковую диагностику 2 сентября 2023 года с оценкой гестационного возраста 5 недель 0 дней, при последней инфузии 26 января 2023 года.
В июле 2023 года стандартные анализы крови в третьем триместре демонстрировали тяжелую нейтропению с ANC 0.0 × 10 9 /L. ANC был нормальным на 5 месяцев ранее (3.7 × 10 9 /L). Её отправили в неотложную помощь для повторного CBC, который показал WBC 1.3 × 10 9 /L, стабильную анемию беременности с Hgb 11.4 г/дл, тромбоциты 187 × 10 9 /L и ANC 0.0 × 10 9 /L. При первом посещении она не имела симптомов. Гематологическая экспертиза была примечательной для нормального уровня витамина B12, фолата и меди. ANA, гепатит, ВИЧ, CMV, EBV и аутоиммунные нейтрофильные антитела были отрицательными. В связи с ее асимптомной презентацией был отложен фактор " гранулоцит " (G-CSF). В день больницы 2У неё появились охлаждения, нежная подмандибулярная лимфаданопатия и острый слизистой мукозит. Было рекомендовано использовать G-CSF. До инициирования G-CSF биопсия костного мозга выявила гипоклеточный костный мозг с гранулоцитическим остановкой и расширенными моноцитами. Цитогенетика и цитометрия потока были нормальными. После 3 Дозы G-CSF, ANC 3.4 × 10 9 /Л в день больницы 8И ее выписали. Еженедельно собирались данные о КБК после завершения операции 1 месяц и продемонстрировал разрешение нейтропенсии. Two через несколько месяцев после освобождения ANC был вновь нормальным в 5.4 × 10 9 /Л. Анализ антигена Даффи был положительным для Fy a и отрицательным для Fy b. Было установлено, что наиболее вероятной причиной необъяснимой нейтрализации является токсичность окролизумаба. Обсуждение истощения клеток В с anti-CD20 терапия является эффективной стратегией лечения MS, но она может привести к нежелательным побочным эффектам, таким, как гипогаммаглобулиномия и нейтроплания. В ходе клинических испытаний третьего этапа окролизумаба было отмечено почти полное истощение клеток В в пределах 2 недель [ 1 ]. Пациенты с высоким риском развития гипогамма глобулинемии включают тех, у кого низкие базовые уровни иммуноглобулинов и тех, кто ранее проходил более одного вида DMTs [ 2 ]. Расширенный интервал дозирования показал, что приводит к меньшему прогрессивному снижению IgG, IgA и IgM [ 2 ]. Растущее количество доказательств указывает на то, что LON является редким побочным эффектом орцелизумаба [ 3 – 10 ]. Хотя нейтропения была признанной побочной реакцией в клиническом испытании с плацебо для орцелизумаба, менее 1% пациентов в группе орцелизумаба имели количество нейтрофилов меньше 1.0 × 10 9 /L, и эти случаи не были связаны с инфекцией [ 11 ]. Однако систематический обзор 2022 года о нейтропении, сопутствующей лечению anti-CD20 в пациентах с МС, который включал и ритуксимаб, и окредизумаб, показал, что большинство пациентов с симптоматической тяжелой нейтропенией получали лечение антибиотиками и G-CSF [ 3 ]. Эта работа имела несколько ограничений, включая ретроспективный характер, малый размер выборки и отсутствие данных о немедленном мониторинге с полными кровяными показателями для определения начала нейтропении. Отдельный обзор данных о безопасности пациентов, лечившихся орцелизумабом, в системе отчетности о нежелательных реакциях FDA (FAERS) показал, что большинство нейтропенических событий (19 из 25) были отмечены как опасные для жизни или требующие госпитализации [12]. Неизвестно, какие факторы связаны с развитием будущей нейтропении [13].
На данный момент единственное прямое исследование, изучавшее LON после терапии анти-CD20 для воспалительных заболеваний центральной нервной системы, показало, что такая нейтропения была редкой, асимптоматической и кратковременной [4]. Однако данное исследование было ограничено кратким периодом наблюдения и недооценкой долгосрочной частоты этого, возможно, опасного для жизни побочного эффекта. Ретроспективное исследование, посвященное Incidence и факторам риска серьезных инфекций у пациентов, получающих орцелизумаб по сравнению с ритуксимабом, показало, что количество нейтропении между ритуксимабом и орцелизумабом не различалось, но орцелизумаб имел меньшее количество иммуногенных и иммунодепрессивных рисков [14]. Необходимы более крупные прямые исследования для определения распространенности и последствий LON.
Неясно, представляет ли беременность дополнительный риск серьезного LON [15]. В отсутствие крупных пропорциональных исследований возможно рационально проводить дополнительный гематологический мониторинг пациентов, которые беременны при использовании окредизумаба. Вмешательства, такие как G-CSF, безопасная и хорошо переносимая терапия во время беременности [16], могут помочь предотвратить серьезные бактериальные инфекции.
Заключение
Это первый отчет о случае пациента, который развил серьезную LON при беременности под окредизумабом. Нейрологи должны быть информированы об этом возможном риске и рекомендовать своим пациентам посетить медицинское учреждение при возникновении инфекционных симптомов. Хотя крупные пропорциональные исследования всё ещё необходимы для определения истинной распространенности и клинической значимости орцелизумаб-ассоциированной ЛОН, беременные пациенты могут требовать дополнительного гематологического мониторинга, так как существует возможность применения интервенций, таких как Г-СФ, для предотвращения серьезных инфекций.
Благодарность
Мы искренне благодарим доктора Эндрю Ромео за его обзор и помощь в редактировании этого рукописи.
Утверждение этики
Этот ретроспективный обзор данных пациентов не требовал одобрения ИРБ или других этических разрешений в соответствии с местными/национальными руководствами. Письменное информированное согласие было получено от пациента для публикации этого отчета о случае.Статус конфликта интересов
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Источники финансирования
Это исследование не получило конкретного гранта от любого фонда в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Вклад авторов
C.J.F. написал первоначальный текст. M.N.R.-N., M.J.L.A. и S.D.G. внесли вклад и переписали текст.
Отчёт о случае
Здоровая 20-летняя женщина была диагностирована с рецидивно-прекращающимся МС в декабре 2016 года после появления у неё двусторонней онемения нижних конечностей в отделении скорой помощи. MRI мозга и всего позвоночника выявил множество очагов с усилением, включая субкортические, глубокие и перивентрикулярные белые вещества, поражения правого кернеллярного полушария, дегенеративные очаги в верхней части шейного позвоночника и мультифокальные интрамедуллярные очаги в грудном отделе позвоночника. Учитывая стремительное начало и значительный объем поражения мозга и миелиновой оболочки у молодого возраста, в январе 2017 года ей начали лечение натализумабом.
В ноябре 2019 года произошла положительная сероконверсия на вирус Джек, поэтому натализумаб был прекращен, а окрелизумаб начат. Когда ее первая беременность была подтверждена, терапия с окрелизумабом была приостановлена и затем возобновлена после родов. Записи ограничены, но во время этого периода не было зафиксировано нарушений в количестве крови. Аналогично, орцелизумаб был приостановлен после подтверждения её второго беременности через трансвагинальную ультразвуковую диагностику 2 сентября 2023 года с оценкой гестационного возраста 5 недель 0 дней, при последней инфузии 26 января 2023 года.
В июле 2023 года стандартные анализы крови в третьем триместре демонстрировали тяжелую нейтропению с ANC 0.0 × 10 9 /L. ANC был нормальным на 5 месяцев ранее (3.7 × 10 9 /L). Её отправили в неотложную помощь для повторного CBC, который показал WBC 1.3 × 10 9 /L, стабильную анемию беременности с Hgb 11.4 г/дл, тромбоциты 187 × 10 9 /L и ANC 0.0 × 10 9 /L. При первом посещении она не имела симптомов. Гематологическая экспертиза была примечательной для нормального уровня витамина B12, фолата и меди. ANA, гепатит, ВИЧ, CMV, EBV и аутоиммунные нейтрофильные антитела были отрицательными. В связи с ее асимптомной презентацией был отложен фактор " гранулоцит " (G-CSF). В день больницы 2У неё появились охлаждения, нежная подмандибулярная лимфаданопатия и острый слизистой мукозит. Было рекомендовано использовать G-CSF. До инициирования G-CSF биопсия костного мозга выявила гипоклеточный костный мозг с гранулоцитическим остановкой и расширенными моноцитами. Цитогенетика и цитометрия потока были нормальными. После 3 Дозы G-CSF, ANC 3.4 × 10 9 /Л в день больницы 8И ее выписали. Еженедельно собирались данные о КБК после завершения операции 1 месяц и продемонстрировал разрешение нейтропенсии. Two через несколько месяцев после освобождения ANC был вновь нормальным в 5.4 × 10 9 /Л. Анализ антигена Даффи был положительным для Fy a и отрицательным для Fy b. Было установлено, что наиболее вероятной причиной необъяснимой нейтрализации является токсичность окролизумаба. Обсуждение истощения клеток В с anti-CD20 терапия является эффективной стратегией лечения MS, но она может привести к нежелательным побочным эффектам, таким, как гипогаммаглобулиномия и нейтроплания. В ходе клинических испытаний третьего этапа окролизумаба было отмечено почти полное истощение клеток В в пределах 2 недель [ 1 ]. Пациенты с высоким риском развития гипогамма глобулинемии включают тех, у кого низкие базовые уровни иммуноглобулинов и тех, кто ранее проходил более одного вида DMTs [ 2 ]. Расширенный интервал дозирования показал, что приводит к меньшему прогрессивному снижению IgG, IgA и IgM [ 2 ]. Растущее количество доказательств указывает на то, что LON является редким побочным эффектом орцелизумаба [ 3 – 10 ]. Хотя нейтропения была признанной побочной реакцией в клиническом испытании с плацебо для орцелизумаба, менее 1% пациентов в группе орцелизумаба имели количество нейтрофилов меньше 1.0 × 10 9 /L, и эти случаи не были связаны с инфекцией [ 11 ]. Однако систематический обзор 2022 года о нейтропении, сопутствующей лечению anti-CD20 в пациентах с МС, который включал и ритуксимаб, и окредизумаб, показал, что большинство пациентов с симптоматической тяжелой нейтропенией получали лечение антибиотиками и G-CSF [ 3 ]. Эта работа имела несколько ограничений, включая ретроспективный характер, малый размер выборки и отсутствие данных о немедленном мониторинге с полными кровяными показателями для определения начала нейтропении. Отдельный обзор данных о безопасности пациентов, лечившихся орцелизумабом, в системе отчетности о нежелательных реакциях FDA (FAERS) показал, что большинство нейтропенических событий (19 из 25) были отмечены как опасные для жизни или требующие госпитализации [12]. Неизвестно, какие факторы связаны с развитием будущей нейтропении [13].
На данный момент единственное прямое исследование, изучавшее LON после терапии анти-CD20 для воспалительных заболеваний центральной нервной системы, показало, что такая нейтропения была редкой, асимптоматической и кратковременной [4]. Однако данное исследование было ограничено кратким периодом наблюдения и недооценкой долгосрочной частоты этого, возможно, опасного для жизни побочного эффекта. Ретроспективное исследование, посвященное Incidence и факторам риска серьезных инфекций у пациентов, получающих орцелизумаб по сравнению с ритуксимабом, показало, что количество нейтропении между ритуксимабом и орцелизумабом не различалось, но орцелизумаб имел меньшее количество иммуногенных и иммунодепрессивных рисков [14]. Необходимы более крупные прямые исследования для определения распространенности и последствий LON.
Неясно, представляет ли беременность дополнительный риск серьезного LON [15]. В отсутствие крупных пропорциональных исследований возможно рационально проводить дополнительный гематологический мониторинг пациентов, которые беременны при использовании окредизумаба. Вмешательства, такие как G-CSF, безопасная и хорошо переносимая терапия во время беременности [16], могут помочь предотвратить серьезные бактериальные инфекции.
Заключение
Это первый отчет о случае пациента, который развил серьезную LON при беременности под окредизумабом. Нейрологи должны быть информированы об этом возможном риске и рекомендовать своим пациентам посетить медицинское учреждение при возникновении инфекционных симптомов. Хотя крупные пропорциональные исследования всё ещё необходимы для определения истинной распространенности и клинической значимости орцелизумаб-ассоциированной ЛОН, беременные пациенты могут требовать дополнительного гематологического мониторинга, так как существует возможность применения интервенций, таких как Г-СФ, для предотвращения серьезных инфекций.
Благодарность
Мы искренне благодарим доктора Эндрю Ромео за его обзор и помощь в редактировании этого рукописи.
Утверждение этики
Этот ретроспективный обзор данных пациентов не требовал одобрения ИРБ или других этических разрешений в соответствии с местными/национальными руководствами. Письменное информированное согласие было получено от пациента для публикации этого отчета о случае.Статус конфликта интересов
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Источники финансирования
Это исследование не получило конкретного гранта от любого фонда в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Вклад авторов
C.J.F. написал первоначальный текст. M.N.R.-N., M.J.L.A. и S.D.G. внесли вклад и переписали текст.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ This article is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC) ( http://www.karger.com/Services/OpenAccessLicense ). Usage and distribution for commercial purposes requires written permission.
Introduction
Ocrelizumab is a recombinant humanized anti-CD20 monoclonal antibody that was approved in the USA for the treatment of primary progressive or relapsing forms of multiple sclerosis (MS) in March 2017. Common adverse events include upper respiratory reactions and infusion reactions, but the full adverse event profile is still being determined through post-marketing surveillance and case reports. Late-onset neutropenia (LON), defined as an absolute neutrophil count (ANC) <1.5 × 10 9 /L that develops >4 weeks after last drug administration and is preceded by a normal neutrophil count without other identifiable causes, is a known adverse event associated with anti-CD20 therapy, including both rituximab and ocrelizumab. Here, we present the case of a 27-year-old woman who developed severe LON during her third trimester of pregnancy after treatment with ocrelizumab 6 months prior.
Case Report
A previously healthy 20-year-old woman was diagnosed with relapsing-remitting MS in December 2016 after presenting to the ER with bilateral lower extremity numbness. MRI brain and total spine were notable for multiple enhancing lesions including subcortical, deep, periventricular white matter lesions, right cerebellar hemisphere lesions, upper cervical spine demyelinating lesions, and multifocal thoracic intramedullary cord lesions. Given the fulminant onset and significant lesion burden throughout her brain and cord at her young age, she was initially treated with natalizumab in January 2017.
Due to positive JC virus seroconversion in November 2019, natalizumab was discontinued and ocrelizumab started. When her first pregnancy was confirmed, therapy with ocrelizumab was paused and subsequently resumed postpartum. Records are limited, but there were no blood count derangements noted during this period. Similarly, ocrelizumab was paused after confirmation of her second pregnancy via transvaginal ultrasound on September 2, 2023 with estimated gestational age of 5 weeks 0 days with her last infusion on January 26, 2023.
In July 2023, routine third trimester blood work demonstrated severe neutropenia with ANC of 0.0 × 10 9 /L. ANC was normal 5 months earlier (3.7 × 10 9 /L). She was sent to the ER for a repeat CBC which showed WBC 1.3 × 10 9 /L, stable anemia of pregnancy with Hgb 11.4 g/dL, platelets 187 × 10 9 /L, and ANC of 0.0 × 10 9 /L. Upon initial presentation, she was asymptomatic. Hematologic workup was notable for normal vitamin B12, folate, and copper levels. ANA, hepatitis panel, HIV, CMV, EBV, and autoimmune neutrophil antibody were all negative. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) was deferred given her asymptomatic presentation.
On hospital day 2, she developed chills, tender right submandibular lymphadenopathy, and severe mucositis. G-CSF was recommended. Prior to initiation of G-CSF, bone marrow biopsy showed hypocellular bone marrow with granulocytic maturation arrest and expanded monocytes. Cytogenetics and flow cytometry were normal. After 3 doses of G-CSF, ANC improved to 3.4 × 10 9 /L on hospital day 8, and she was discharged. Post-discharge CBCs were collected weekly for 1 month and demonstrated resolution of neutropenia. Two months after discharge, ANC was again normal at 5.4 × 10 9 /L. Duffy antigen testing was positive for Fy a and negative for Fy b . It was determined that ocrelizumab toxicity was the most likely cause of her unexplained neutropenia.
Discussion
B-cell depletion with anti-CD20 therapy is an effective treatment strategy for MS, but it can lead to unwanted side effects such as hypogammaglobulinemia and neutropenia. In the ocrelizumab phase III clinical trials, near-complete depletion of B cells was observed within 2 weeks [ 1 ]. Patients at higher risk of development of hypogammaglobulinemia include those with lower baseline immunoglobulin levels and those who have trialed more DMTs in the past [ 2 ]. Extended interval dosing has been shown to lead to less of a progressive decline in IgG, IgA, and IgM [ 2 ]. There is growing evidence that LON is a rare adverse event of ocrelizumab [ 3 – 10 ]. While neutropenia was a recognized adverse reaction in the placebo-controlled clinical trial for ocrelizumab, less than 1% of the patients in the ocrelizumab group had neutrophil counts less than 1.0 × 10 9 /L, and these were not associated with infection [ 11 ]. However, a 2022 systematic review of neutropenia complicating anti-CD20 treatment in patients with MS, which included both rituximab and ocrelizumab, found that most patients with symptomatic severe neutropenia were treated with both antibiotics and G-CSF [ 3 ]. This study had several limitations including retrospective nature, small sample size, and lack of data regarding immediate monitoring with full blood counts to determine onset of neutropenia. A separate review of safety data of patients treated with ocrelizumab from the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS) found most neutropenic events (19/25) were listed as life-threatening or requiring hospitalization [ 12 ]. It is not known what factors are associated with the development of future neutropenia [ 13 ].
Currently, the only prospective study examining LON following anti-CD20 therapy for inflammatory disorders of the central nervous system found that such neutropenia was rare, asymptomatic, and short-lasting [ 4 ]. However, this study was limited by short duration of follow-up and underestimation of the long-term frequency of this possibly life-threatening adverse event. A retrospective study examining the incidence and risk factors of serious infections in patients receiving ocrelizumab versus rituximab showed there was no difference in neutropenia between rituximab and ocrelizumab, but that ocrelizumab had fewer immunogenic and immunosuppressive risks [ 14 ]. Larger prospective studies are needed to determine the prevalence and consequences of LON.
It is unclear if pregnancy confers an additional risk of severe LON [ 15 ]. In the absence of larger prospective studies, it may be reasonable to perform additional hematologic monitoring for patients who become pregnant while on ocrelizumab. Interventions such as G-CSF, a safe and well-tolerated therapy in pregnancy [ 16 ], may help prevent major bacterial infections.
Conclusion
This is the first reported case of a patient who developed severe LON on ocrelizumab while pregnant. Neurologists should be aware of this possible risk and counsel their patients on the need to present to medical attention if infectious symptoms arise. While larger prospective studies are still needed to determine the true prevalence and clinical relevance of ocrelizumab-associated LON, pregnant patients may warrant additional hematologic monitoring as interventions such as G-CSF are available to help prevent major infections.
Acknowledgment
We sincerely thank Dr. Andrew Romeo for his review and assistance in editing this manuscript.
Statement of Ethics
This retrospective review of patient data did not require IRB or other ethical approval in accordance with local/national guidelines. Written informed consent was obtained from the patient to publish this case report.
Conflict of Interest Statement
The authors declare that there is no conflict of interest.
Funding Sources
This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.
Author Contributions
C.J.F. drafted the initial manuscript. M.N.R.-N., M.J.L.A., and S.D.G. contributed to and revised the manuscript.
Ocrelizumab is a recombinant humanized anti-CD20 monoclonal antibody that was approved in the USA for the treatment of primary progressive or relapsing forms of multiple sclerosis (MS) in March 2017. Common adverse events include upper respiratory reactions and infusion reactions, but the full adverse event profile is still being determined through post-marketing surveillance and case reports. Late-onset neutropenia (LON), defined as an absolute neutrophil count (ANC) <1.5 × 10 9 /L that develops >4 weeks after last drug administration and is preceded by a normal neutrophil count without other identifiable causes, is a known adverse event associated with anti-CD20 therapy, including both rituximab and ocrelizumab. Here, we present the case of a 27-year-old woman who developed severe LON during her third trimester of pregnancy after treatment with ocrelizumab 6 months prior.
Case Report
A previously healthy 20-year-old woman was diagnosed with relapsing-remitting MS in December 2016 after presenting to the ER with bilateral lower extremity numbness. MRI brain and total spine were notable for multiple enhancing lesions including subcortical, deep, periventricular white matter lesions, right cerebellar hemisphere lesions, upper cervical spine demyelinating lesions, and multifocal thoracic intramedullary cord lesions. Given the fulminant onset and significant lesion burden throughout her brain and cord at her young age, she was initially treated with natalizumab in January 2017.
Due to positive JC virus seroconversion in November 2019, natalizumab was discontinued and ocrelizumab started. When her first pregnancy was confirmed, therapy with ocrelizumab was paused and subsequently resumed postpartum. Records are limited, but there were no blood count derangements noted during this period. Similarly, ocrelizumab was paused after confirmation of her second pregnancy via transvaginal ultrasound on September 2, 2023 with estimated gestational age of 5 weeks 0 days with her last infusion on January 26, 2023.
In July 2023, routine third trimester blood work demonstrated severe neutropenia with ANC of 0.0 × 10 9 /L. ANC was normal 5 months earlier (3.7 × 10 9 /L). She was sent to the ER for a repeat CBC which showed WBC 1.3 × 10 9 /L, stable anemia of pregnancy with Hgb 11.4 g/dL, platelets 187 × 10 9 /L, and ANC of 0.0 × 10 9 /L. Upon initial presentation, she was asymptomatic. Hematologic workup was notable for normal vitamin B12, folate, and copper levels. ANA, hepatitis panel, HIV, CMV, EBV, and autoimmune neutrophil antibody were all negative. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) was deferred given her asymptomatic presentation.
On hospital day 2, she developed chills, tender right submandibular lymphadenopathy, and severe mucositis. G-CSF was recommended. Prior to initiation of G-CSF, bone marrow biopsy showed hypocellular bone marrow with granulocytic maturation arrest and expanded monocytes. Cytogenetics and flow cytometry were normal. After 3 doses of G-CSF, ANC improved to 3.4 × 10 9 /L on hospital day 8, and she was discharged. Post-discharge CBCs were collected weekly for 1 month and demonstrated resolution of neutropenia. Two months after discharge, ANC was again normal at 5.4 × 10 9 /L. Duffy antigen testing was positive for Fy a and negative for Fy b . It was determined that ocrelizumab toxicity was the most likely cause of her unexplained neutropenia.
Discussion
B-cell depletion with anti-CD20 therapy is an effective treatment strategy for MS, but it can lead to unwanted side effects such as hypogammaglobulinemia and neutropenia. In the ocrelizumab phase III clinical trials, near-complete depletion of B cells was observed within 2 weeks [ 1 ]. Patients at higher risk of development of hypogammaglobulinemia include those with lower baseline immunoglobulin levels and those who have trialed more DMTs in the past [ 2 ]. Extended interval dosing has been shown to lead to less of a progressive decline in IgG, IgA, and IgM [ 2 ]. There is growing evidence that LON is a rare adverse event of ocrelizumab [ 3 – 10 ]. While neutropenia was a recognized adverse reaction in the placebo-controlled clinical trial for ocrelizumab, less than 1% of the patients in the ocrelizumab group had neutrophil counts less than 1.0 × 10 9 /L, and these were not associated with infection [ 11 ]. However, a 2022 systematic review of neutropenia complicating anti-CD20 treatment in patients with MS, which included both rituximab and ocrelizumab, found that most patients with symptomatic severe neutropenia were treated with both antibiotics and G-CSF [ 3 ]. This study had several limitations including retrospective nature, small sample size, and lack of data regarding immediate monitoring with full blood counts to determine onset of neutropenia. A separate review of safety data of patients treated with ocrelizumab from the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS) found most neutropenic events (19/25) were listed as life-threatening or requiring hospitalization [ 12 ]. It is not known what factors are associated with the development of future neutropenia [ 13 ].
Currently, the only prospective study examining LON following anti-CD20 therapy for inflammatory disorders of the central nervous system found that such neutropenia was rare, asymptomatic, and short-lasting [ 4 ]. However, this study was limited by short duration of follow-up and underestimation of the long-term frequency of this possibly life-threatening adverse event. A retrospective study examining the incidence and risk factors of serious infections in patients receiving ocrelizumab versus rituximab showed there was no difference in neutropenia between rituximab and ocrelizumab, but that ocrelizumab had fewer immunogenic and immunosuppressive risks [ 14 ]. Larger prospective studies are needed to determine the prevalence and consequences of LON.
It is unclear if pregnancy confers an additional risk of severe LON [ 15 ]. In the absence of larger prospective studies, it may be reasonable to perform additional hematologic monitoring for patients who become pregnant while on ocrelizumab. Interventions such as G-CSF, a safe and well-tolerated therapy in pregnancy [ 16 ], may help prevent major bacterial infections.
Conclusion
This is the first reported case of a patient who developed severe LON on ocrelizumab while pregnant. Neurologists should be aware of this possible risk and counsel their patients on the need to present to medical attention if infectious symptoms arise. While larger prospective studies are still needed to determine the true prevalence and clinical relevance of ocrelizumab-associated LON, pregnant patients may warrant additional hematologic monitoring as interventions such as G-CSF are available to help prevent major infections.
Acknowledgment
We sincerely thank Dr. Andrew Romeo for his review and assistance in editing this manuscript.
Statement of Ethics
This retrospective review of patient data did not require IRB or other ethical approval in accordance with local/national guidelines. Written informed consent was obtained from the patient to publish this case report.
Conflict of Interest Statement
The authors declare that there is no conflict of interest.
Funding Sources
This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.
Author Contributions
C.J.F. drafted the initial manuscript. M.N.R.-N., M.J.L.A., and S.D.G. contributed to and revised the manuscript.