Journal of personalized medicine · 2025
Selective IgM Hypogammaglobulinemia and Multiple Sclerosis Treated with Natalizumab and Ofatumumab: A Case Report.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Crescenzo Francesco, Turazzini Michelangelo, Rossi Francesca
Аннотация
Background: B-cell-depleting drugs targeting the CD20 antigen have been increasingly implemented as an "exit strategy" from natalizumab for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients due to the increased risk of progressive multifocal leukoencephalopathy. Data on recently approved anti-CD20 drugs, such as ofatumumab serving as a natalizumab "exit strategy", are lacking. Furthermore, due to their immunosuppressive mechanism of action, prolonged use of these "highly effective" drugs is associated with the development of hypogammaglobulinemia and, consequently, a higher risk of infections. There are no guidelines for monitoring serum immunoglobulin levels in individuals undergoing "highly effective" multiple sclerosis treatment. Methods: We present a case of a 26-year-old male RRMS patient with selective IgM deficiency and multiple sclerosis initially treated with natalizumab and later ofatumumab. Results: The patient achieved "no evident disease activity "status while undergoing treatment with natalizumab and ofatumumab, but these therapies, especially ofatumumab, greatly impacted further drops in IgM levels. However, no significant decrease in IgG levels was observed, and no infectious events occurred. In addition, the patient did not show signs of disease activity while on ofatumumab, which also offered a more convenient mode of administration. Conclusions: Our experience points to the need to further explore benefit-risk ratios of highly effective treatments, even in cases with low immunoglobulin levels. However, closely monitoring immunoglobulin levels and conducting clinical follow-ups to ensure prompt recognition of potential infectious complications constitute approaches that have been thought of for such patients.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
1. Введение
Многофакторная демиелинизирующая нейродегенеративная хроническая воспалительная болезнь (МС) влияет на центральную нервную систему (СНС) и чаще встречается у молодых взрослых [ 1 ].
Современные методы лечения болезни МС (ДМТ) могут быть разделены на препараты средней и высокой эффективности [ 2 ]. Несколько исследований показали, что использование высокоэффективных ДМТ на ранней стадии снижает риск накопления необратимой клинической дисфункции [ 3 , 4 ]. Следовательно, их следует своевременно предлагать молодым пациентам, особенно в контексте долгосрочных неблагоприятных пропозиционных факторов (например, мужской пол; функциональное вовлечение нескольких систем; короткая интеррепликативная латентность в первые 2 года; высокая нагрузка на лезвия; наличие гадолиниум-усилляющих лезвий; наличие лезвий в мозговом стебле, кернелларе и спинном мозге; сохраняющаяся болезнь при применении DMT; и наличие церебральных и спинномозговых олигоклональных бандов).
Решение о выборе одного из различных DMT должен также основываться на личных предпочтениях, потребностях и образе жизни каждого пациента [ 5 ].За последние несколько лет моноклональные антитела, мишенью которых является антиген CD20 на B-клетках (ритуксимаб, окредизумаб, офатумумаб и ублитуксимаб), все чаще используются для лечения МС, обеспечивая высокую эффективность и благоприятный профиль пользы и риска [6]. Офатумумаб является первым одобренным подкожным и ежемесячно самовводимым антителом против CD20, который расширяет терапевтическую сценарию для МС и обеспечивает независимость и удобство каждого пациента [7].Помимо того, что он является фармакологическим вариантом для пациентов, страдающих НР с отрицательными прогнозными факторами, anti-CD20 В настоящее время ДМТ широко используются в качестве методов лечения и выведения из строя других высокоэффективных ДМР, особенно для пациентов, переходящих из родильных домов в связи с увеличением риска многофукальной лейкоэнцефалопатии (ПММ) [ 8 ]. Однако, учитывая их отличительные фармакологические свойства, anti-CD20 Вариант, как и в случае с лучшей стратегией < < Натенизумаб никэсит > > , является неопределенным, а данные о недавно утвержденных лекарствах (ofatumumab и ublituximab) отсутствуют.Кроме того, в силу их механизма действий, разрушающего клетки В, продолжительное использование anti-CD20 Моноклональные антитела могут вызывать гипогаммаглобулинемию и создавать повышенный риск инфицирования [ 9 ]. Тем не менее распространенность гипогаммаглобулинемии, как представляется, различается между различными группами населения. anti-CD20 наркотиков [ 10 ]
Для того чтобы лучше понять соотношение между выгодой и риском высокоэффективного лечения с атумумабом в качестве стратегии < < Натализумаб > > и < < Выход > > , мы представим случай пациента с частично избирательным дефицитом игМ, лечившегося от родовспоможения. one Год и позже с аутумабом.
2. Отчет о случае
В декабре 2020 года 26-летний мужчина с семейной историей материнского МС посетил нашу клинику с жалобами на диплопию. Первое нейрологическое обследование выявило экзотропию из-за пареза правого оculomotor нерва. Нет других сенсорно-моторных нарушений в других черепных нервов, конечностях или туловище; результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга были отрицательными, а результаты анализов крови, тестов на ревматологические заболевания и функции щитовидной железы находились в норме, хотя наблюдались низкие уровни сывороточного IgM (40 мг/дл, норма 50–300 мг/дл). В связи с диагностическим подозрением на идиопатическую (воспалительную) краниальную мононуропотию пациент получил высокодозированную пероральную стероидную терапию (преднисона). 1 мг/кг/сут.) ten дни, за которыми следует постепенное сворачивание с полным разрешением three недель. Последующее посещение 4 Через несколько недель после клинического начала заболевания было обнаружено полное разрешение, а вторая группа анализа крови подтвердила мягкую гипогаммаглобулинемию М. В марте 2021Пациент вернулся в нашу клинику, потому что у него были мультифокальные неврологические симптомы. Он страдал от ощущений дистальных штифтов и иголок, визуального размытия в правом глазу и рецидива диплопии. В предыдущие дни не сообщалось о лихорадке или симптомах, похожих на грипп. Мы получили свежую контрастно-усиленную МРТ мозга и спинного мозга, и результаты соответствовали дисмикелирующим поражениям, типичным для МС на уровне полушарий, оптического нерва, подтенторного отдела и спинного мозга. Результаты анализа спинно-мозговой жидкости были положительны по наличию олигоклональных полос. Следовательно, пациенту поставлен диагноз МС [ 11 ] (Расширенная шкала функционального статуса — EDSS 2). После курса высокодозированной инъекционной кортикоидной терапии пациент полностью восстановился (EDSS 0). Хотя у пациента положительный статус антител к вирусу Джон Куннингама (JCV) с индексом >1,5, уже было начато высокоэффективное ДМТ с натализумабом. После шести месяцев клинической стабильности режим дозирования был изменен с 4-недельного стандартного на 6-недельный расширенный для снижения риска ПМЛ [12].
При лечении натализумабом пациент не демонстрировал признаков трех клинических/изображений мер активности болезни (NEDA-3, то есть отсутствие клинического рецидива, новых МРТ-лизей или прогрессии нарушений функции) [13], и было зафиксировано еще небольшое снижение уровня сывороточных ИгМ (на 34 мг/дл, от 50 до 300 мг/дл).Его качество жизни и учеба на стадии магистра были удовлетворительными, поэтому через 12 месяцев после начала терапии натализумабом он поехал за рубеж, чтобы завершить магистерскую программу. Поскольку частая внутривенная инъекция натализумаба мешала планированию учебы и у пациента был высокий показатель антител к JCV, мы решили перейти на лечение с офатумумабом. В апреле 2022 года, через интервал в 6 недель после последней инъекции натализумаба, пациент начал курс офатумумаба. Пересечение МРТ на 3 месяца после начала терапии не показало признаков рецидива заболевания. Дальнейшего мониторинга показателя антител к JCV не проводилось.Пациент проходил лечение NEDA-3-состояния в течение этих трех лет при использовании офатумумаба, которое было высоко принято и хорошо переносимым. Единственная проблема заключалась в выраженной гипогамма-гаммаглобулиномией: в первый год применения офатумумаба уровень IgM еще больше снизился (18 мг/дл), что соответствовало критериям клинически значимой гипогамма-гаммаглобулиномии, формально определенной как значительное (<2-стандартное отклонение) снижение концентрации хотя бы одного из трех основных иммуноглобулиновых изоформ (IgG, IgA и IgM) [ 14 ]. Было также зафиксировано легкое снижение уровня IgG, но они остались в нормальном диапазоне (Рисунок 1).Из-за подозрения на наследственное гематологическое расстройство, а именно, общую вариабельную иммунодефицитную болезнь (CVID), мы также ретроспективно изучали гуморальный иммунологический профиль матери пациента, которая была 52 года и имела историю легкой гипогамма-глобулинемии IgM (49 мг/дл, норма 50–300 мг/дл).
Оба родителя сообщили о достаточном иммунном ответе на вакцины против гепатита B, менингита, муму и варикел-зостера, которые были введены до начала терапии DMT или диагностики МС. На данный момент ни один из них не испытывал инфекционных нежелательных событий.Далее проведенная гематологическая консультация исключила гипотезу заболевания CVID — гетерогенной генетической патологией, влияющей на иммунную систему и приводящей к гипогамма глобулинемии и повышенному риску повторных инфекций. Диагноз CVID требует наличия значительного снижения уровня IgG и слабой реакции на вакцины.
Однако мы решили продолжать лечение пациента офатумабом с регулярным клиническим и лабораторным мониторингом. За 3 года наблюдения не произошло ни одного инфекционного события.
3. Обсуждение
Этот простой клинический случай подчеркивает некоторые критически важные аспекты управления пациентами с МС. Наш отчет отражает случай селективной недостаточности IgM, первичного иммунологического нарушения, который имеет распространенность 0,37% в общей популяции [15], но также отмечается связью с развитием автоиммунных заболеваний [16]. Также распространенность CVID (0,3%) среди пациентов с МС выше, чем в общей популяции (0,01%) [17]. Однако наш случай не соответствует диагностическим критериям CVID [18].
В нашем случае обнаружение низких уровней IgM было найдено на начальном этапе «случайно». В этом отношении значение гуморального иммунологического состояния как части диагностических и терапевтических обследований для пациентов с МС в значительной мере обсуждается. Предыдущее исследование указывает на то, что МС может способствовать гипогамма глобулинемии [17, 19], гипотеза, которая не подтверждена в другом исследовании, также отмечая отсутствие согласия в отношении связи между этим заболеванием, DMTs, уровнями иммуноглобулинов на начальном этапе и риском будущих инфекций [20].
Что касается DMTs, недавнее исследование также показало, что, кроме платформенных терапий, умеренно и высокоэффективные DMTs в целом связаны с уменьшением уровня иммуноглобулинов, с тенденцией к снижению в течение курса лечения [17]. Конкретно для натализумаба Селтер и коллеги продемонстрировали снижение уровня сывороточного ИгМ на до 30% в течение первого года по сравнению с уровнем до начала лечения [21], что соответствует наблюдениям, полученным у наших пациентов.
Лечение офатумумабом в основном повлияло на дальнейшее снижение уровня ИгМ; уровни ИгG также уменьшились, но оставались в нормальных пределах. Этот препарат, вводимый подкожным способом, не вызывает значительного дефицита B-клеток, экспрессирующих IgG, в селезенке, в отличие от других терапий, основанных на анти-CD20, которые вводятся в венозную систему [ 22 ]
В фазовых клинических испытаниях ASCLEPIOS I/II (фаза III) [ 23 ], которые сравнивали эффективность и безопасность офатумаба с терифлуномидом как активным сравнением, пациенты с гипогамма глобулинемией IgM/IgG на начальном этапе были исключены. Кроме того, необходимый отбор (в соответствии с протоколами) 65 (3,3%) из общего числа 1969 пациентов, включенных в испытания ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS и ALITHIOS, у которых уровни IgM снизились на ≥10% ниже нижних пределов нормы, мог бы ограничить способность обнаруживать безопасность гипогамма глобулинемию [24].
В целом, предыдущие данные о безопасности анти-CD20 демонстрируют, что гипогамма глобулинемия IgG связана с значительным риском инфекции, а не с низкими уровнями IgM [25]. Кроме того, анализ данных из 4-летнего расширения исследования ALITHIOS показал отсутствие ассоциаций между снижением уровня Ig и риском инфекции [26], в условиях, как это было продемонстрировано в исследованиях ASCLEPIOS, высокой эффективностью офатумаба, приводящей к снижению ежегодной частоты рецидивов и прогрессии нарушений функции более чем на 50% и более чем на 30% соответственно к 6 месяцам [23]. Кроме того, сеть мета-анализа показала, что офатумаб не отличается от наиболее эффективных DMTs в этом отношении, таких как альметузумаб, окрелизумаб и натализумаб [27].Хотя анализ подгруппы из 57 пациентов, переходящих с натализумаба на офатумаб в испытаниях ASCLEPIOS, отсутствует, растущие данные из реальных исследований указывают на то, что ТМС, удаляющие B-клетки, являются предпочтительной «стратегией выхода» для пациентов с повышенным риском развития PML, связанного с натализумабом, благодаря оптимальному соотношению эффективности и безопасности этих терапий в предотвращении рецидива заболевания и возникновения PML [ 28 ]. Оптимальный интервал перехода был определен как 4–8 недель [ 29 ], как это реализовано у нашего пациента.Недавнее прозрачное сравнительное многоцентровое исследование, сравнивающее атумумаб и орелизумаб, дало интересные результаты, демонстрируя потенциальную превосходство в плане контроля заболевания у пациентов, перешедших с натализумаба на орелизумаб. Тем не менее, анализ подгруппы на основе «периода вымытия» для той же выборки показал отсутствие значимых различий между двумя лекарствами [ 30 ]. Эти предварительные данные могут помочь клиницистам дальнейшее адаптировать лечение анти-CD20, даже если это требует прекращения терапии натализумабом, в соответствии с потребностями конкретного пациента, особенно для тех, у кого динамичный образ жизни, для которых фатумумаб был отмечен как обеспечивающий независимость от инъекций и, для пациентов, получающих лечение на дому, приводит к положительному восприятию заболевания и субъективному улучшению качества жизни, что также подтверждено недавним наблюдательным реальным исследованием [ 31 ].
4. Выводы
Мы считаем, что обмен реальными случаями вроде этого может помочь нам лучше понять соотношение выгоды и рисков для высокоэффективных DMTs, даже для аномалий в уровнях сывороточных иммуноглобулинов и отсутствия клинической корреляции. Аналогично, наш опыт показывает полезное влияние применения «быстрого переключения» с натализумаба для предотвращения рецидива заболевания и подчеркивает роль IgG как наиболее важного иммуноглобулина для защиты от иммунной реакции, особенно при лечении препаратами, направленными на B-клетки, использование которых также может привести к снижению уровня IgM без влияния на безопасность.На данный момент нет согласованных рекомендаций по мониторингу уровня иммуноглобулинов в крови при использовании терапевтических средств, модифицирующих течение болезни. Для пациентов с асимптоматической гипогамма-глобулинемией IgM и/или IgG рекомендуется активный мониторинг, лабораторное наблюдение (например, каждые 6 месяцев) и внедрение многоаспектной клинической оценки [ 32 ].
Однако необходимы дополнительные перспективные реальные исследования для определения наиболее точной характеристики пациента для фатумумаба и оценки долгосрочного влияния лечения на безопасность.
Многофакторная демиелинизирующая нейродегенеративная хроническая воспалительная болезнь (МС) влияет на центральную нервную систему (СНС) и чаще встречается у молодых взрослых [ 1 ].
Современные методы лечения болезни МС (ДМТ) могут быть разделены на препараты средней и высокой эффективности [ 2 ]. Несколько исследований показали, что использование высокоэффективных ДМТ на ранней стадии снижает риск накопления необратимой клинической дисфункции [ 3 , 4 ]. Следовательно, их следует своевременно предлагать молодым пациентам, особенно в контексте долгосрочных неблагоприятных пропозиционных факторов (например, мужской пол; функциональное вовлечение нескольких систем; короткая интеррепликативная латентность в первые 2 года; высокая нагрузка на лезвия; наличие гадолиниум-усилляющих лезвий; наличие лезвий в мозговом стебле, кернелларе и спинном мозге; сохраняющаяся болезнь при применении DMT; и наличие церебральных и спинномозговых олигоклональных бандов).
Решение о выборе одного из различных DMT должен также основываться на личных предпочтениях, потребностях и образе жизни каждого пациента [ 5 ].За последние несколько лет моноклональные антитела, мишенью которых является антиген CD20 на B-клетках (ритуксимаб, окредизумаб, офатумумаб и ублитуксимаб), все чаще используются для лечения МС, обеспечивая высокую эффективность и благоприятный профиль пользы и риска [6]. Офатумумаб является первым одобренным подкожным и ежемесячно самовводимым антителом против CD20, который расширяет терапевтическую сценарию для МС и обеспечивает независимость и удобство каждого пациента [7].Помимо того, что он является фармакологическим вариантом для пациентов, страдающих НР с отрицательными прогнозными факторами, anti-CD20 В настоящее время ДМТ широко используются в качестве методов лечения и выведения из строя других высокоэффективных ДМР, особенно для пациентов, переходящих из родильных домов в связи с увеличением риска многофукальной лейкоэнцефалопатии (ПММ) [ 8 ]. Однако, учитывая их отличительные фармакологические свойства, anti-CD20 Вариант, как и в случае с лучшей стратегией < < Натенизумаб никэсит > > , является неопределенным, а данные о недавно утвержденных лекарствах (ofatumumab и ublituximab) отсутствуют.Кроме того, в силу их механизма действий, разрушающего клетки В, продолжительное использование anti-CD20 Моноклональные антитела могут вызывать гипогаммаглобулинемию и создавать повышенный риск инфицирования [ 9 ]. Тем не менее распространенность гипогаммаглобулинемии, как представляется, различается между различными группами населения. anti-CD20 наркотиков [ 10 ]
Для того чтобы лучше понять соотношение между выгодой и риском высокоэффективного лечения с атумумабом в качестве стратегии < < Натализумаб > > и < < Выход > > , мы представим случай пациента с частично избирательным дефицитом игМ, лечившегося от родовспоможения. one Год и позже с аутумабом.
2. Отчет о случае
В декабре 2020 года 26-летний мужчина с семейной историей материнского МС посетил нашу клинику с жалобами на диплопию. Первое нейрологическое обследование выявило экзотропию из-за пареза правого оculomotor нерва. Нет других сенсорно-моторных нарушений в других черепных нервов, конечностях или туловище; результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга были отрицательными, а результаты анализов крови, тестов на ревматологические заболевания и функции щитовидной железы находились в норме, хотя наблюдались низкие уровни сывороточного IgM (40 мг/дл, норма 50–300 мг/дл). В связи с диагностическим подозрением на идиопатическую (воспалительную) краниальную мононуропотию пациент получил высокодозированную пероральную стероидную терапию (преднисона). 1 мг/кг/сут.) ten дни, за которыми следует постепенное сворачивание с полным разрешением three недель. Последующее посещение 4 Через несколько недель после клинического начала заболевания было обнаружено полное разрешение, а вторая группа анализа крови подтвердила мягкую гипогаммаглобулинемию М. В марте 2021Пациент вернулся в нашу клинику, потому что у него были мультифокальные неврологические симптомы. Он страдал от ощущений дистальных штифтов и иголок, визуального размытия в правом глазу и рецидива диплопии. В предыдущие дни не сообщалось о лихорадке или симптомах, похожих на грипп. Мы получили свежую контрастно-усиленную МРТ мозга и спинного мозга, и результаты соответствовали дисмикелирующим поражениям, типичным для МС на уровне полушарий, оптического нерва, подтенторного отдела и спинного мозга. Результаты анализа спинно-мозговой жидкости были положительны по наличию олигоклональных полос. Следовательно, пациенту поставлен диагноз МС [ 11 ] (Расширенная шкала функционального статуса — EDSS 2). После курса высокодозированной инъекционной кортикоидной терапии пациент полностью восстановился (EDSS 0). Хотя у пациента положительный статус антител к вирусу Джон Куннингама (JCV) с индексом >1,5, уже было начато высокоэффективное ДМТ с натализумабом. После шести месяцев клинической стабильности режим дозирования был изменен с 4-недельного стандартного на 6-недельный расширенный для снижения риска ПМЛ [12].
При лечении натализумабом пациент не демонстрировал признаков трех клинических/изображений мер активности болезни (NEDA-3, то есть отсутствие клинического рецидива, новых МРТ-лизей или прогрессии нарушений функции) [13], и было зафиксировано еще небольшое снижение уровня сывороточных ИгМ (на 34 мг/дл, от 50 до 300 мг/дл).Его качество жизни и учеба на стадии магистра были удовлетворительными, поэтому через 12 месяцев после начала терапии натализумабом он поехал за рубеж, чтобы завершить магистерскую программу. Поскольку частая внутривенная инъекция натализумаба мешала планированию учебы и у пациента был высокий показатель антител к JCV, мы решили перейти на лечение с офатумумабом. В апреле 2022 года, через интервал в 6 недель после последней инъекции натализумаба, пациент начал курс офатумумаба. Пересечение МРТ на 3 месяца после начала терапии не показало признаков рецидива заболевания. Дальнейшего мониторинга показателя антител к JCV не проводилось.Пациент проходил лечение NEDA-3-состояния в течение этих трех лет при использовании офатумумаба, которое было высоко принято и хорошо переносимым. Единственная проблема заключалась в выраженной гипогамма-гаммаглобулиномией: в первый год применения офатумумаба уровень IgM еще больше снизился (18 мг/дл), что соответствовало критериям клинически значимой гипогамма-гаммаглобулиномии, формально определенной как значительное (<2-стандартное отклонение) снижение концентрации хотя бы одного из трех основных иммуноглобулиновых изоформ (IgG, IgA и IgM) [ 14 ]. Было также зафиксировано легкое снижение уровня IgG, но они остались в нормальном диапазоне (Рисунок 1).Из-за подозрения на наследственное гематологическое расстройство, а именно, общую вариабельную иммунодефицитную болезнь (CVID), мы также ретроспективно изучали гуморальный иммунологический профиль матери пациента, которая была 52 года и имела историю легкой гипогамма-глобулинемии IgM (49 мг/дл, норма 50–300 мг/дл).
Оба родителя сообщили о достаточном иммунном ответе на вакцины против гепатита B, менингита, муму и варикел-зостера, которые были введены до начала терапии DMT или диагностики МС. На данный момент ни один из них не испытывал инфекционных нежелательных событий.Далее проведенная гематологическая консультация исключила гипотезу заболевания CVID — гетерогенной генетической патологией, влияющей на иммунную систему и приводящей к гипогамма глобулинемии и повышенному риску повторных инфекций. Диагноз CVID требует наличия значительного снижения уровня IgG и слабой реакции на вакцины.
Однако мы решили продолжать лечение пациента офатумабом с регулярным клиническим и лабораторным мониторингом. За 3 года наблюдения не произошло ни одного инфекционного события.
3. Обсуждение
Этот простой клинический случай подчеркивает некоторые критически важные аспекты управления пациентами с МС. Наш отчет отражает случай селективной недостаточности IgM, первичного иммунологического нарушения, который имеет распространенность 0,37% в общей популяции [15], но также отмечается связью с развитием автоиммунных заболеваний [16]. Также распространенность CVID (0,3%) среди пациентов с МС выше, чем в общей популяции (0,01%) [17]. Однако наш случай не соответствует диагностическим критериям CVID [18].
В нашем случае обнаружение низких уровней IgM было найдено на начальном этапе «случайно». В этом отношении значение гуморального иммунологического состояния как части диагностических и терапевтических обследований для пациентов с МС в значительной мере обсуждается. Предыдущее исследование указывает на то, что МС может способствовать гипогамма глобулинемии [17, 19], гипотеза, которая не подтверждена в другом исследовании, также отмечая отсутствие согласия в отношении связи между этим заболеванием, DMTs, уровнями иммуноглобулинов на начальном этапе и риском будущих инфекций [20].
Что касается DMTs, недавнее исследование также показало, что, кроме платформенных терапий, умеренно и высокоэффективные DMTs в целом связаны с уменьшением уровня иммуноглобулинов, с тенденцией к снижению в течение курса лечения [17]. Конкретно для натализумаба Селтер и коллеги продемонстрировали снижение уровня сывороточного ИгМ на до 30% в течение первого года по сравнению с уровнем до начала лечения [21], что соответствует наблюдениям, полученным у наших пациентов.
Лечение офатумумабом в основном повлияло на дальнейшее снижение уровня ИгМ; уровни ИгG также уменьшились, но оставались в нормальных пределах. Этот препарат, вводимый подкожным способом, не вызывает значительного дефицита B-клеток, экспрессирующих IgG, в селезенке, в отличие от других терапий, основанных на анти-CD20, которые вводятся в венозную систему [ 22 ]
В фазовых клинических испытаниях ASCLEPIOS I/II (фаза III) [ 23 ], которые сравнивали эффективность и безопасность офатумаба с терифлуномидом как активным сравнением, пациенты с гипогамма глобулинемией IgM/IgG на начальном этапе были исключены. Кроме того, необходимый отбор (в соответствии с протоколами) 65 (3,3%) из общего числа 1969 пациентов, включенных в испытания ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS и ALITHIOS, у которых уровни IgM снизились на ≥10% ниже нижних пределов нормы, мог бы ограничить способность обнаруживать безопасность гипогамма глобулинемию [24].
В целом, предыдущие данные о безопасности анти-CD20 демонстрируют, что гипогамма глобулинемия IgG связана с значительным риском инфекции, а не с низкими уровнями IgM [25]. Кроме того, анализ данных из 4-летнего расширения исследования ALITHIOS показал отсутствие ассоциаций между снижением уровня Ig и риском инфекции [26], в условиях, как это было продемонстрировано в исследованиях ASCLEPIOS, высокой эффективностью офатумаба, приводящей к снижению ежегодной частоты рецидивов и прогрессии нарушений функции более чем на 50% и более чем на 30% соответственно к 6 месяцам [23]. Кроме того, сеть мета-анализа показала, что офатумаб не отличается от наиболее эффективных DMTs в этом отношении, таких как альметузумаб, окрелизумаб и натализумаб [27].Хотя анализ подгруппы из 57 пациентов, переходящих с натализумаба на офатумаб в испытаниях ASCLEPIOS, отсутствует, растущие данные из реальных исследований указывают на то, что ТМС, удаляющие B-клетки, являются предпочтительной «стратегией выхода» для пациентов с повышенным риском развития PML, связанного с натализумабом, благодаря оптимальному соотношению эффективности и безопасности этих терапий в предотвращении рецидива заболевания и возникновения PML [ 28 ]. Оптимальный интервал перехода был определен как 4–8 недель [ 29 ], как это реализовано у нашего пациента.Недавнее прозрачное сравнительное многоцентровое исследование, сравнивающее атумумаб и орелизумаб, дало интересные результаты, демонстрируя потенциальную превосходство в плане контроля заболевания у пациентов, перешедших с натализумаба на орелизумаб. Тем не менее, анализ подгруппы на основе «периода вымытия» для той же выборки показал отсутствие значимых различий между двумя лекарствами [ 30 ]. Эти предварительные данные могут помочь клиницистам дальнейшее адаптировать лечение анти-CD20, даже если это требует прекращения терапии натализумабом, в соответствии с потребностями конкретного пациента, особенно для тех, у кого динамичный образ жизни, для которых фатумумаб был отмечен как обеспечивающий независимость от инъекций и, для пациентов, получающих лечение на дому, приводит к положительному восприятию заболевания и субъективному улучшению качества жизни, что также подтверждено недавним наблюдательным реальным исследованием [ 31 ].
4. Выводы
Мы считаем, что обмен реальными случаями вроде этого может помочь нам лучше понять соотношение выгоды и рисков для высокоэффективных DMTs, даже для аномалий в уровнях сывороточных иммуноглобулинов и отсутствия клинической корреляции. Аналогично, наш опыт показывает полезное влияние применения «быстрого переключения» с натализумаба для предотвращения рецидива заболевания и подчеркивает роль IgG как наиболее важного иммуноглобулина для защиты от иммунной реакции, особенно при лечении препаратами, направленными на B-клетки, использование которых также может привести к снижению уровня IgM без влияния на безопасность.На данный момент нет согласованных рекомендаций по мониторингу уровня иммуноглобулинов в крови при использовании терапевтических средств, модифицирующих течение болезни. Для пациентов с асимптоматической гипогамма-глобулинемией IgM и/или IgG рекомендуется активный мониторинг, лабораторное наблюдение (например, каждые 6 месяцев) и внедрение многоаспектной клинической оценки [ 32 ].
Однако необходимы дополнительные перспективные реальные исследования для определения наиболее точной характеристики пациента для фатумумаба и оценки долгосрочного влияния лечения на безопасность.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).
1. Background
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, demyelinating, neurodegenerative disease that affects the central nervous system (CNS) and is more common in young adults [ 1 ].
Many specific disease-modifying therapies (DMTs) are currently available for MS. They are commonly distinguished as moderately or highly effective DMTs [ 2 ]. Several studies have shown that early use of highly effective DMTs reduces the risk of accumulation of irreversible clinical disability [ 3 , 4 ]. Therefore, they should be promptly proposed to young patients, especially in the context of long-term unfavorable prognostic factors (e.g., male sex; functional multisystem involvement; short inter-relapse latency in the first 2 years; high lesion load; the presence of gadolinium-enhancing lesions; the presence of brainstem, cerebellar, and spinal cord lesions; persistent disease activity while undergoing DMT; and the presence of cerebrospinal oligoclonal bands).
The decision to employ which of the different DMTS should also be based on each patient’s drug administration preferences, needs, and lifestyles [ 5 ].
Over the last few years, monoclonal antibody therapies targeting the CD20 antigen on B-cells (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, and ublituximab) have been increasingly employed in treating MS, providing high efficacy and a favorable benefit–risk profile [ 6 ]. Ofatumumab is the first approved subcutaneously and monthly self-injected anti-CD20 drug to expand the therapeutic scenario for MS to intensive treatment of this disease and ensure each patient’s independence and convenience [ 7 ].
Beyond being a pharmacological option for MS patients with negative predictive factors, anti-CD20 DMTs are currently widely used as treatment-switch strategies with respect to other highly DMTs, particularly for patients shifting from natalizumab because of an increased progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) risk [ 8 ]. However, considering their distinct pharmacological properties, the best anti-CD20 option, as with the best natalizumab “exit strategy”, is uncertain, and data on recently approved drugs (ofatumumab and ublituximab) are lacking.
Furthermore, due to their B-cell-depleting mechanism of action, the prolonged use of anti-CD20 monoclonal antibodies could induce hypogammaglobulinemia and pose a higher risk of infection [ 9 ]. Nevertheless, the prevalence of hypogammaglobulinemia appears to differ among the various anti-CD20 drugs [ 10 ]
To better understand the benefit–risk ratio of highly effective treatment with ofatumumab as a natalizumab-exit strategy, we present a case of an MS patient with partial selective IgM deficiency treated with natalizumab for one year and later with ofatumumab.
2. Case Report
In December 2020, a 26-year-old man with a family history of maternal MS presented to our clinic complaining of diplopia. The first neurological evaluation revealed external ophthalmoplegia due to right oculomotor nerve paresis. No other sensorimotor abnormalities in other cranial nerves, limbs, or trunks were observed; the brain magnetic resonance imaging (MRI) results were negative, and the results of blood analysis, screening tests for rheumatologic disease, and thyroid function test were within normal limits, although low serum IgM levels were observed (40 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL). Because of a diagnostic suspicion of idiopathic (inflammatory) cranial mononeuropathy, the patient received high-dose oral steroid therapy (prednisone 1 mg/kg/day) for ten days, followed by gradual tapering, with complete resolution in three weeks. The follow-up visit 4 weeks after the clinical onset showed a complete resolution of the disorder, and a second confirmatory blood analysis panel confirmed mild hypogammaglobulinemia M.
In March 2021, the patient returned to our clinic because he was experiencing multifocal neurological symptoms. He suffered from sensations of distal leg pins and needles, visual blurring in the right eye, and the recurrence of diplopia. No fever or flu-like symptoms were reported in the previous days. We obtained a fresh contrast-enhanced MRI of the brain and spinal cord, and the results were consistent with demyelinating lesions typical of MS at hemispheric, optic nerve, infratentorial, and spinal cord levels. The results of cerebrospinal fluid analysis were positive for oligoclonal bands. Therefore, the patient was diagnosed with MS [ 11 ] (Expanded Disability Status Scale—EDSS 2). The patient made a complete recovery following acute treatment with high-dose intravenous steroids (EDSS 0). Although the patient’s anti-John Cunningham virus (JCV) antibody status was positive, with an index >1.5, a highly effective DMT with natalizumab was initiated early. After six months of clinical stability, the treatment was transitioned from a 4-week standard interval dosing regime to a 6-week extended dosing regime to mitigate the risk of PML [ 12 ].
While undergoing natalizumab treatment, the patient showed no evidence of the three clinical/imaging measures of disease activity (NEDA-3 i.e., no clinical relapse, new MRI lesions, or disability progression) [ 13 ], and a further slight reduction in serum IgM levels was observed (34 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL).
His quality of life and graduate studies were pleasing and satisfactory, so he went abroad to complete his postgraduate program 12 months after starting natalizumab. Since frequent natalizumab intravenous administration interfered with his study planning and he had a high JCV antibodies index, we decided to switch the treatment to ofatumumab. In April 2022, after a 6-week interval between the last administration of natalizumab, the patient started a course of ofatumumab. Re-baseline MRI at 3 months did not show signs of disease reactivation. No further monitoring of the anti-JCV index was carried out.
The patient sustained NEDA-3-status treatment in these three years while undergoing ofatumumab, which was highly accepted and well-tolerated. The only cause of concern was marked IgM hypogammaglobulinemia: during the first year of ofatumumab, the IgM value dropped further (18 mg/dL), satisfying the criteria for clinically relevant hypogammaglobulinemia, formally defined as significant (<2-standard-deviation-decreased serum concentrations of at least one of the three main immunoglobulin isotypes, i.e., IgG, IgA, and IgM) [ 14 ]. A slight decrease in IgG levels was also recorded, but they were still within the normal range ( Figure 1 ).
Because of a suspicion of an inherited haematological disorder, namely, common variable immunodeficiency (CVID), we also retrospectively investigated the humoral immunological profile of the patient’s mother, who was 52 years old and also had a history of mild IgM hypogammaglobulinemia (49 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL).
Both mother and son reported having an adequate immune response to hepatitis B, measles–mumps–rubella, and varicella-zoster vaccines administered before starting the DMTs or being diagnosed with MS. So far, neither of them has experienced infectious adverse events.
A subsequent hematological consultation ruled out the hypothesis of affliction with CVID, a heterogeneous genetic disorder that affects the immune system and leads to hypogammaglobulinemia and increased susceptibility to recurrent infections, the diagnosis of which requires at least a marked drop in IgG levels and a poor response to vaccines.
However, we decided to continue treating the patient with ofatumumab with routine clinical and laboratory monitoring. No infectious events have occurred over 3 years of follow-up.
3. Discussion
This simple clinical case highlights some critical aspects of managing MS patients. Our report reflects a case of selective IgM deficiency, a primary immunological disorder with a prevalence of 0.37% in the general population [ 15 ], but it is also reported to be associated with the development of autoimmune diseases [ 16 ]. Also, the prevalence of CVID (0.3%) among MS patients is higher than in the general population (0.01%) [ 17 ]. However, our case does not meet the diagnostic criteria for CVID [ 18 ].
In our case, the evidence of low IgM levels was found at baseline “serendipitously”. In this regard, the value of humoral immunological status as a part of diagnostic and therapeutic workups for MS patients is largely debated. A previous study suggests that MS may contribute to hypogammaglobulinemia [ 17 , 19 ], a hypothesis not confirmed in another study, which also reported a lack of consistency regarding the relationship between this disease, DMTs, immunoglobulin levels at baseline, and the risk of future infection [ 20 ].
Concerning DMTs, one recent study also showed that except for platform therapies, moderately and highly effective DMTs are generally associated with reduced immunoglobulin levels, with a declining trend over the course of treatment [ 17 ]. Specifically for natalizumab, Selter et al. demonstrated a reduction of up to 30% of serum IgM levels during the first year compared with the level before treatment initiation [ 21 ], in line with what we observed for our patients.
Ofatumumab treatment mostly impacted further IgM reduction; IgG levels also decreased but remained within normal limits. This drug, administered subcutaneously, does not induce a significant depletion of IgG-expressing B cells in the spleen, unlike other anti-CD20 therapies administered intravenously [ 22 ]
In ASCLEPIOS I/II phase-III randomized controlled trials [ 23 ], which compared the efficacy and safety of ofatumumab, with teriflunomide as an active comparator, patients with IgM/IgG hypogammaglobulinemia at baseline were excluded. In addition, the required drop-out (according to protocols) of 65 (3.3%) of the total enrolled 1969 patients in the ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS, and ALITHIOS trials whose IgM levels have dropped ≥10% below the lower limits of normal could have limited the ability to detect hypogammaglobulinemia safety-related issues [ 24 ].
Overall, previous data on the safety of anti-CD20 have demonstrated that IgG hypogammaglobulinemia is linked with a significant risk of infection rather than low IgM levels [ 25 ]. In addition, data analysis from the ALITHIOS 4-year extension study revealed no associations between decreased Ig levels and the risk of infection [ 26 ] in the presence, as demonstrated in the ASCLEPIOS trials, of a high efficacy of ofatumumab leading to both >50% and >30% reductions in annualized relapse rates and disability progression at 6 months, respectively [ 23 ]. Furthermore, a network meta-analysis showed that ofatumumab is not different from the most highly effective DMTs in this regard, such as alemtuzumab, ocrelizumab, and natalizumab [ 27 ].
Although subgroup analysis of 57 patients transitioning from natalizumab to ofatumumab in the ASCLEPIOS trials is lacking, growing evidence from real-world studies suggests that B-cell-depleting DMTs are the preferred “exit strategy” for patients with an increased risk of developing natalizumab-associated PML due to these therapies’ optimal efficacy–safety balance in terms of preventing rebound disease activity and PML occurrence [ 28 ]. The optimal transition interval has been determined to be 4–8 weeks [ 29 ], as implemented for our patient.
A recent prospective comparative multicenter study comparing ofatumumab and ocrelizumab produced intriguing results, showing potential superiority in terms of disease control for patients who switched from natalizumab to ocrelizumab. Nevertheless, the subgroup analysis based on the “washout period” for the same cohort showed no significant differences between the two treatments [ 30 ]. These preliminary data can help clinicians to continue to tailor anti-CD20 treatment further, even if it requires stopping natalizumab therapy, to a given patient’s needs, particularly for those with dynamic lifestyles, for whom ofatumumab was reported to ensure independence from infusion and, for an outpatient, lead to a positive perception of their disease and a subjective improvement in their quality of life, as also demonstrated in a recent observational real-world study [ 31 ].
4. Conclusions
We believe sharing real-world cases like this can help us better understand the benefit–risk ratio of highly effective DMTs, even for abnormalities in serum immunoglobulin values and no clinical correlations. Likewise, our experience reveals the beneficial impact of employing a “rapid switch” from natalizumab to avoid disease reactivation and points out the role of IgG as the most important immunoglobulin for protective immunity, especially while undergoing treatment with B-cell-targeting drugs, whose use can also lead to a reduction in IgM levels without impacting safety.
No consensus guidelines for monitoring serum immunoglobulin levels during disease-modifying treatments are currently available. For patients with asymptomatic IgM and/or IgG hypogammaglobulinemia, active surveillance, along with laboratory monitoring (e.g., every 6 months) and implementing a multidisciplinary clinical evaluation, is recommended [ 32 ].
However, further prospective real-world studies are needed to help identify the most accurate patient profile for ofatumumab and evaluate the treatment’s longer-term impact on safety performance.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, demyelinating, neurodegenerative disease that affects the central nervous system (CNS) and is more common in young adults [ 1 ].
Many specific disease-modifying therapies (DMTs) are currently available for MS. They are commonly distinguished as moderately or highly effective DMTs [ 2 ]. Several studies have shown that early use of highly effective DMTs reduces the risk of accumulation of irreversible clinical disability [ 3 , 4 ]. Therefore, they should be promptly proposed to young patients, especially in the context of long-term unfavorable prognostic factors (e.g., male sex; functional multisystem involvement; short inter-relapse latency in the first 2 years; high lesion load; the presence of gadolinium-enhancing lesions; the presence of brainstem, cerebellar, and spinal cord lesions; persistent disease activity while undergoing DMT; and the presence of cerebrospinal oligoclonal bands).
The decision to employ which of the different DMTS should also be based on each patient’s drug administration preferences, needs, and lifestyles [ 5 ].
Over the last few years, monoclonal antibody therapies targeting the CD20 antigen on B-cells (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, and ublituximab) have been increasingly employed in treating MS, providing high efficacy and a favorable benefit–risk profile [ 6 ]. Ofatumumab is the first approved subcutaneously and monthly self-injected anti-CD20 drug to expand the therapeutic scenario for MS to intensive treatment of this disease and ensure each patient’s independence and convenience [ 7 ].
Beyond being a pharmacological option for MS patients with negative predictive factors, anti-CD20 DMTs are currently widely used as treatment-switch strategies with respect to other highly DMTs, particularly for patients shifting from natalizumab because of an increased progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) risk [ 8 ]. However, considering their distinct pharmacological properties, the best anti-CD20 option, as with the best natalizumab “exit strategy”, is uncertain, and data on recently approved drugs (ofatumumab and ublituximab) are lacking.
Furthermore, due to their B-cell-depleting mechanism of action, the prolonged use of anti-CD20 monoclonal antibodies could induce hypogammaglobulinemia and pose a higher risk of infection [ 9 ]. Nevertheless, the prevalence of hypogammaglobulinemia appears to differ among the various anti-CD20 drugs [ 10 ]
To better understand the benefit–risk ratio of highly effective treatment with ofatumumab as a natalizumab-exit strategy, we present a case of an MS patient with partial selective IgM deficiency treated with natalizumab for one year and later with ofatumumab.
2. Case Report
In December 2020, a 26-year-old man with a family history of maternal MS presented to our clinic complaining of diplopia. The first neurological evaluation revealed external ophthalmoplegia due to right oculomotor nerve paresis. No other sensorimotor abnormalities in other cranial nerves, limbs, or trunks were observed; the brain magnetic resonance imaging (MRI) results were negative, and the results of blood analysis, screening tests for rheumatologic disease, and thyroid function test were within normal limits, although low serum IgM levels were observed (40 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL). Because of a diagnostic suspicion of idiopathic (inflammatory) cranial mononeuropathy, the patient received high-dose oral steroid therapy (prednisone 1 mg/kg/day) for ten days, followed by gradual tapering, with complete resolution in three weeks. The follow-up visit 4 weeks after the clinical onset showed a complete resolution of the disorder, and a second confirmatory blood analysis panel confirmed mild hypogammaglobulinemia M.
In March 2021, the patient returned to our clinic because he was experiencing multifocal neurological symptoms. He suffered from sensations of distal leg pins and needles, visual blurring in the right eye, and the recurrence of diplopia. No fever or flu-like symptoms were reported in the previous days. We obtained a fresh contrast-enhanced MRI of the brain and spinal cord, and the results were consistent with demyelinating lesions typical of MS at hemispheric, optic nerve, infratentorial, and spinal cord levels. The results of cerebrospinal fluid analysis were positive for oligoclonal bands. Therefore, the patient was diagnosed with MS [ 11 ] (Expanded Disability Status Scale—EDSS 2). The patient made a complete recovery following acute treatment with high-dose intravenous steroids (EDSS 0). Although the patient’s anti-John Cunningham virus (JCV) antibody status was positive, with an index >1.5, a highly effective DMT with natalizumab was initiated early. After six months of clinical stability, the treatment was transitioned from a 4-week standard interval dosing regime to a 6-week extended dosing regime to mitigate the risk of PML [ 12 ].
While undergoing natalizumab treatment, the patient showed no evidence of the three clinical/imaging measures of disease activity (NEDA-3 i.e., no clinical relapse, new MRI lesions, or disability progression) [ 13 ], and a further slight reduction in serum IgM levels was observed (34 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL).
His quality of life and graduate studies were pleasing and satisfactory, so he went abroad to complete his postgraduate program 12 months after starting natalizumab. Since frequent natalizumab intravenous administration interfered with his study planning and he had a high JCV antibodies index, we decided to switch the treatment to ofatumumab. In April 2022, after a 6-week interval between the last administration of natalizumab, the patient started a course of ofatumumab. Re-baseline MRI at 3 months did not show signs of disease reactivation. No further monitoring of the anti-JCV index was carried out.
The patient sustained NEDA-3-status treatment in these three years while undergoing ofatumumab, which was highly accepted and well-tolerated. The only cause of concern was marked IgM hypogammaglobulinemia: during the first year of ofatumumab, the IgM value dropped further (18 mg/dL), satisfying the criteria for clinically relevant hypogammaglobulinemia, formally defined as significant (<2-standard-deviation-decreased serum concentrations of at least one of the three main immunoglobulin isotypes, i.e., IgG, IgA, and IgM) [ 14 ]. A slight decrease in IgG levels was also recorded, but they were still within the normal range ( Figure 1 ).
Because of a suspicion of an inherited haematological disorder, namely, common variable immunodeficiency (CVID), we also retrospectively investigated the humoral immunological profile of the patient’s mother, who was 52 years old and also had a history of mild IgM hypogammaglobulinemia (49 mg/dL l.n. 50–300 mg/dL).
Both mother and son reported having an adequate immune response to hepatitis B, measles–mumps–rubella, and varicella-zoster vaccines administered before starting the DMTs or being diagnosed with MS. So far, neither of them has experienced infectious adverse events.
A subsequent hematological consultation ruled out the hypothesis of affliction with CVID, a heterogeneous genetic disorder that affects the immune system and leads to hypogammaglobulinemia and increased susceptibility to recurrent infections, the diagnosis of which requires at least a marked drop in IgG levels and a poor response to vaccines.
However, we decided to continue treating the patient with ofatumumab with routine clinical and laboratory monitoring. No infectious events have occurred over 3 years of follow-up.
3. Discussion
This simple clinical case highlights some critical aspects of managing MS patients. Our report reflects a case of selective IgM deficiency, a primary immunological disorder with a prevalence of 0.37% in the general population [ 15 ], but it is also reported to be associated with the development of autoimmune diseases [ 16 ]. Also, the prevalence of CVID (0.3%) among MS patients is higher than in the general population (0.01%) [ 17 ]. However, our case does not meet the diagnostic criteria for CVID [ 18 ].
In our case, the evidence of low IgM levels was found at baseline “serendipitously”. In this regard, the value of humoral immunological status as a part of diagnostic and therapeutic workups for MS patients is largely debated. A previous study suggests that MS may contribute to hypogammaglobulinemia [ 17 , 19 ], a hypothesis not confirmed in another study, which also reported a lack of consistency regarding the relationship between this disease, DMTs, immunoglobulin levels at baseline, and the risk of future infection [ 20 ].
Concerning DMTs, one recent study also showed that except for platform therapies, moderately and highly effective DMTs are generally associated with reduced immunoglobulin levels, with a declining trend over the course of treatment [ 17 ]. Specifically for natalizumab, Selter et al. demonstrated a reduction of up to 30% of serum IgM levels during the first year compared with the level before treatment initiation [ 21 ], in line with what we observed for our patients.
Ofatumumab treatment mostly impacted further IgM reduction; IgG levels also decreased but remained within normal limits. This drug, administered subcutaneously, does not induce a significant depletion of IgG-expressing B cells in the spleen, unlike other anti-CD20 therapies administered intravenously [ 22 ]
In ASCLEPIOS I/II phase-III randomized controlled trials [ 23 ], which compared the efficacy and safety of ofatumumab, with teriflunomide as an active comparator, patients with IgM/IgG hypogammaglobulinemia at baseline were excluded. In addition, the required drop-out (according to protocols) of 65 (3.3%) of the total enrolled 1969 patients in the ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS, and ALITHIOS trials whose IgM levels have dropped ≥10% below the lower limits of normal could have limited the ability to detect hypogammaglobulinemia safety-related issues [ 24 ].
Overall, previous data on the safety of anti-CD20 have demonstrated that IgG hypogammaglobulinemia is linked with a significant risk of infection rather than low IgM levels [ 25 ]. In addition, data analysis from the ALITHIOS 4-year extension study revealed no associations between decreased Ig levels and the risk of infection [ 26 ] in the presence, as demonstrated in the ASCLEPIOS trials, of a high efficacy of ofatumumab leading to both >50% and >30% reductions in annualized relapse rates and disability progression at 6 months, respectively [ 23 ]. Furthermore, a network meta-analysis showed that ofatumumab is not different from the most highly effective DMTs in this regard, such as alemtuzumab, ocrelizumab, and natalizumab [ 27 ].
Although subgroup analysis of 57 patients transitioning from natalizumab to ofatumumab in the ASCLEPIOS trials is lacking, growing evidence from real-world studies suggests that B-cell-depleting DMTs are the preferred “exit strategy” for patients with an increased risk of developing natalizumab-associated PML due to these therapies’ optimal efficacy–safety balance in terms of preventing rebound disease activity and PML occurrence [ 28 ]. The optimal transition interval has been determined to be 4–8 weeks [ 29 ], as implemented for our patient.
A recent prospective comparative multicenter study comparing ofatumumab and ocrelizumab produced intriguing results, showing potential superiority in terms of disease control for patients who switched from natalizumab to ocrelizumab. Nevertheless, the subgroup analysis based on the “washout period” for the same cohort showed no significant differences between the two treatments [ 30 ]. These preliminary data can help clinicians to continue to tailor anti-CD20 treatment further, even if it requires stopping natalizumab therapy, to a given patient’s needs, particularly for those with dynamic lifestyles, for whom ofatumumab was reported to ensure independence from infusion and, for an outpatient, lead to a positive perception of their disease and a subjective improvement in their quality of life, as also demonstrated in a recent observational real-world study [ 31 ].
4. Conclusions
We believe sharing real-world cases like this can help us better understand the benefit–risk ratio of highly effective DMTs, even for abnormalities in serum immunoglobulin values and no clinical correlations. Likewise, our experience reveals the beneficial impact of employing a “rapid switch” from natalizumab to avoid disease reactivation and points out the role of IgG as the most important immunoglobulin for protective immunity, especially while undergoing treatment with B-cell-targeting drugs, whose use can also lead to a reduction in IgM levels without impacting safety.
No consensus guidelines for monitoring serum immunoglobulin levels during disease-modifying treatments are currently available. For patients with asymptomatic IgM and/or IgG hypogammaglobulinemia, active surveillance, along with laboratory monitoring (e.g., every 6 months) and implementing a multidisciplinary clinical evaluation, is recommended [ 32 ].
However, further prospective real-world studies are needed to help identify the most accurate patient profile for ofatumumab and evaluate the treatment’s longer-term impact on safety performance.