JAMA network open · 2025
Непризнательность Fasciculus Lission Barden и Тревога в мультиклерозе.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Baller Erica B, Luo Audrey C, Schindler Matthew K, Cooper Elena C, Pecsok Margaret K, Cieslak Matthew C, Martin Melissa Lynne, Bar-Or Amit, Elahi Ameena, Perrone Christopher M, Spangler Bailey C, Satterthwaite Theodore D, Shinohara Russell T
Аннотация
ВАЖНОСТЬ: Множественный склероз (MS) представляет собой иммунопосредованное неврологическое расстройство, которое затрагивает 2.4 million людей во всем мире и 60% испытывать тревогу. ЦЕЛЬ: Изучение вопроса о том, связано ли беспокойство в MS с поражением белого вещества в неининатном фаскилу (UF). УЧАСТНИКИ И УЧАСТНИКИ: Это было ретроспективное тематическое исследование участников в возрасте 18 :: в течение нескольких лет или старше специалистом по НР диагностировал наличие НР и опознал его по электронной медицинской карте в одной из специализированных медицинских клиник одного центра в Пенсильвании. Участники получили информацию о качестве исследований 3-Tesla Нейроимизация магнитного резонанса как часть клинической помощи MS с января 6, 2010, по февраль 14, 2018. После исключения участников, имеющих низкое качество изображения, участники были стратифицированы 3 - естественный баланс по возрасту и полу:1) MS без беспокойства,2) MS с лёгким беспокойством и ()3) MS с глубокой тревогой. Анализы проводились с июня 1 по сентябрь 30, 2024. ПРАКТИЧЕСКИЙ диагноз и аксиолитическое лекарство.ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И МЕРЫ: Основные результаты состояли в том, имеют ли больные с серьезной тревогой бóльшую нагрузку на UF, чем те, которые не испытывают беспокойства, и связана ли повышенная степень тревожности с бóльшим бременем UF. Были использованы общие модели добавления присадок, при этом бремя повреждений (например, доля пораженных брошюр) в UF в качестве конечного показателя и пол, возрастный диапазон и общий объем мозга в качестве ковариантов.Результаты: 372 :: пациенты с MS (среднего возраста [SD]), 47.7 [Подлинный текст на английском языке]11.4] лет; 296 [Подлинный текст на английском языке]80%] самка), после стратификации фенотипа, 99 (В тыс.27%У него не было никакого беспокойства (возраста). 49.4 [Подлинный текст на английском языке]11.7] лет; 74 [Подлинный текст на английском языке]75%] женского пола), 249 (В тыс.67%) имели мягкую тревогу (среднего возраста [SD], 47.1 [Подлинный текст на английском языке]11.1] лет; 203 [Подлинный текст на английском языке]82%] женского пола) и 24 (В тыс.6%У него был серьёзный страх (возраст [SD], 47.0 [Подлинный текст на английском языке]12.2] лет; 19 [Подлинный текст на английском языке]79%] женского пола). У пациентов, страдающих серьезной тревогой, нагрузка UF была выше по сравнению с отсутствием тревоги (T = 2.01 [Р = .047]; Kohen f2, 0.19 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.08-0.52]) Кроме того, более высокое среднее бремя UF было связано с более серьезной тревогой (T = 2.09 [Р = .04]; Kohen f2, 0.10 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.05-0.21])ВЫВОДЫ И СООТВЕТСТВИЕ. В будущем необходимо провести исследования по увязке нагрузки на белые частицы в UF с прогнозами лечения.
Оригинал публикации
Uncinate Fasciculus Lesion Burden and Anxiety in Multiple Sclerosis.
IMPORTANCE: Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated neurological disorder that affects 2.4 million people worldwide, and up to 60% experience anxiety.
OBJECTIVE: To investigate whether anxiety in MS is associated with white matter lesion burden in the uncinate fasciculus (UF).
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: This was a retrospective case-control study of participants aged 18 years or older diagnosed with MS by an MS specialist and identified from the electronic medical record at a single-center academic medical specialty MS clinic in Pennsylvania. Participants received research-quality 3-Tesla magnetic resonance neuroimaging as part of MS clinical care from January 6, 2010, to February 14, 2018. After excluding participants with poor image quality, participants were stratified into 3 groups naturally balanced in age and sex: (1) MS without anxiety, (2) MS with mild anxiety, and (3) MS with severe anxiety. Analyses were performed from June 1 to September 30, 2024.
EXPOSURE: Anxiety diagnosis and anxiolytic medication.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Main outcomes were whether patients with severe anxiety had greater lesion burden in the UF than those without anxiety and whether higher anxiety severity was associated with greater UF lesion burden. Generalized additive models were used, with the burden of lesions (eg, proportion of fascicle impacted) within the UF as the outcome measure and sex, spline of age, and total brain volume as covariates.
RESULTS: Among 372 patients with MS (mean [SD] age, 47.7 [11.4] years; 296 [80%] female), after anxiety phenotype stratification, 99 (27%) had no anxiety (mean [SD] age, 49.4 [11.7] years; 74 [75%] female), 249 (67%) had mild anxiety (mean [SD] age, 47.1 [11.1] years; 203 [82%] female), and 24 (6%) had severe anxiety (mean [SD] age, 47.0 [12.2] years; 19 [79%] female). UF burden was higher in patients with severe anxiety compared with no anxiety (T = 2.01 [P = .047]; Cohen f2, 0.19 [95% CI, 0.08-0.52]). Additionally, higher mean UF burden was associated with higher severity of anxiety (T = 2.09 [P = .04]; Cohen f2, 0.10 [95% CI, 0.05-0.21]).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this case-control study of UF lesion burden and anxiety in MS, overall lesion burden in the UF was associated with the presence and severity of anxiety. Future studies linking white matter lesion burden in the UF with treatment prognosis are warranted.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Множественный склероз (MS) - это иммунопосредованное неврологическое расстройство, которое затрагивает 2.4 million люди по всему миру. 1 , 2 , 3 Уровень беспокойства в MS: 3 в два раза выше, чем среди населения в целом, 60% - лиц, страдающих симптомами тревоги в течение всей их жизни. 4 Несмотря на то, что беспокойство в РС связано со значительной инвалидностью, в том числе с ухудшением физического функционирования и качества жизни, 4 , 5 , 6 Механизмы беспокойства в MS не вполне понятны. 5 Несколько исследований, которые пытались соотнести нейроинфламму и патологию белой материи с тревогой в MS, не выявили надежного биомаркера, который напрямую связывает симптомы тревоги с патологией мозга, что заставляет некоторых ученых предполагать, что беспокойство является следствием жизни с непредсказуемой болезнью. 7 , 8 , 9 , 10 Однако 40% У тех, у кого есть MS, нет беспокойства, что говорит о том, что нейронная патофизиология может привести к болезням. В этом исследовании мы оценили, связаны ли поражения белого вещества, связывающие зоны мозга, известные как часть циркуляции тревоги, с тревогой у пациентов с МС.Преклинические исследования у мышей и приматов последовательно демонстрируют важность коры орбитофронтальной (OFC) и амгдалы в циркуитах стресса и тревоги. 11 , 12 , 13 , 14 У людей нейроимaging исследования также показали сходные результаты. 15 , 16 По всем тревожным расстройствам пациенты с тревогой показывают низкую активность OFC и высокую активность амгдалы в функциональной магнитно-резонансной томографии (MRI). 17 , 18 , 19 Исследование тревоги у МС также выявило аномалии в состоянии покоя активности префронтальной коры и амгдалы. 20 Преобладающая гипотеза заключается в том, что OFC обеспечивает верхнестоящее управление амгдалой в здоровом состоянии мозга, а нарушение этой связи приводит к повышению активности амгдалы, увеличению реакции на страх и последующей активации симпатической нервной системы. 18 , 21 OFC и амгдала структурно связаны через неунывательный фасцикул (UF), и эта структурная связь сохраняется у разных видов. 22 , 23 Хотя Патологические изменения в UF теоретически могут привести к декуплингованию OFC и амигдалы и вызвать тревогу, однако в человеческих исследованиях невозможно проводить прямую лезионную обработку UF для проверки этой гипотезы.
Ученые пытались решить эту проблему, используя диффузную томографию для изучения вариабельности белого вещества между людьми с тревогой и без нее, но результаты были несогласованными. Хотя некоторые исследования описали ассоциации между тревожными расстройствами и уменьшением дроби анизотропии в фасциках, соединяющих переднюю и заднюю цингулярную кору, амигдалу и префронтальную кору, 17 , 24 , 25 , 26 другие не выявили эти ассоциации. 27 Кроме того, почти все исследования исключали участников с заболеваниями мозга и поэтому не могут быть обобщены на МС. Чтобы улучшить понимание нейроанатомической уязвимости к тревоге в МС и лучше охарактеризовать патофизиологию тревоги, необходимы исследования с большими выборками, которые изучают ассоциацию расположения и объема плевральных поражений МС с тревогой.В данном исследовании мы оценили связь между тревожностью и объёмом белого вещества в области UF у больных с МС в большой выборке пациентов, которые получали исследовательскую структурную томографию как часть регулярного лечения. Мы предположили, что пациенты с МС с тяжёлой тревожной фенотипом будут иметь более высокий объём белого вещества в области UF, чем сравнительная группа без тревожности, и что степень тревожности будет ассоциироваться с ухудшением состояния UF у больных с МС.Методы
Участники
В этом ретроспективном кейс-контрольном исследовании участники с МС были идентифицированы из электронных медицинских записей (ЭМР) через Центр данных и анализа данных Университета Пенсильвании, включая демографические данные; диагнозы по Международной классификации болезней и связанных с ними проблем здравоохранения, 10-е издание (ICD-10) 28; лекарства; и формы вопросника здоровья пациента на 2 и 9 вопросов (PHQ-2 и PHQ-9). 29 Институциональный этический комитет Университета Пенсильвании одобрил это исследование и отменил требование о добровольном согласии из-за ретроспективной природы анализа. Исследование соответствовало руководству по отчёту о наблюдательных исследованиях в эпидемиологии «Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)».
Раса была включена, так как МС исторически считалась преимущественно влияющей на белых лиц и может быть недо диагностированной у лиц других рас. Пациенты самостоятельно указывали свою расу; категории были: американский индеец или алaskan натив, азиат, чёрный или афроамериканец, восточно индийский, латиноамериканский чёрный, латиноамериканский белый, нави-нави или другие папуасы, белый и другой.Диагностика МС
Участники старше 18 лет были включены, если они получили диагноз МС по ICD-10 (G35) от специалиста в Центре МС и связанных заболеваний Пенсильвании и прошли МРТ 3 Теслы (3T) по протоколу МС Университета Пенсильвании 30 с 6 января 2010 г. по 14 февраля 2018 г. Поскольку ни один из нынешних биомаркеров не проводит надежного различия между подтипами MS, все подтипы MS рассматривались вместе. 31
Хорошо известно, что в медицинских кругах наблюдается недостаточное диагностирование и недостаточное лечение заболеваний, что создает проблемы для улавливания фенотипов тревоги из ЭМС. 32 , 33 , 34 Мы разработали метод стратификации тревоги, интегрирующий данные 3 поля: ICD-10 Диагноз, рецепты на лекарства и рейтинг PHQ (рис. 1 ). Схема исследования Population Peropulation Fenotyping MS указывает на множественный склероз; PHQ-2, 2- Вопросник по вопросам здоровья пациентов; PHQ-9, 9- Вопросник по вопросам здоровья пациентов.Участники с МС были разделены на 3 группы: (1) МС без тревожности, (2) МС с легкой тревожностью и (3) МС с тяжелой тревожностью. МС без тревожности включали лиц, у которых отсутствовали психиатрические диагнозы, не принимали психиатрические лекарства и не имели симптомов согласно PHQ-2 или PHQ-9 (балл = 0). Для классификации МС с легкой или тяжелой анксиозностью мы сделали 2 предположения, основанные на известном поведении врачей при недостаточном кодировании. 35 , 36 , 37 Мы предположили, что наличие либо диагноза анксиозности (код ICD-10 F40*) либо анксиолитического лекарства (eTable 1 в Supplement 1) указывает на некоторую нагрузку симптомов анксиозности (МС с легкой анксиозностью), в то время как наличие обоих диагноза анксиозности и анксиолитического лекарства предполагалось, что психопатология была тяжелой достаточно, чтобы быть диагностированной и лечебно подвергнутой (МС с тяжелой анксиозностью). 38 Участники без психиатрических диагнозов или лекарств были исключены из группы без анксиозности, если не было доступны баллы PHQ-2 или PHQ-9 для подтверждения отсутствия психопатологии. Для всех анализов мы определили диагноз тревожности как сравнение между МС без тревожности и МС с тяжелой тревожностью, а степень тревожности — как параметрическое сравнение по всем 3 группам (без тревожности, легкая тревожность и тяжелая тревожность).
Проверка валидности PROMIS
Учитывая необходимые предположения для групповой стратификации, мы следующим шагом проверили, удачно ли наша стратификация диагноза и степени тревожности отражает фенотипическую вариацию в функционировании. Для этого мы оценили различия между группами по баллам системы измерения показателей пациента (PROMIS) в подмножестве пациентов, которая была проверена в МС. 39 , 40 PROMIS оценивает текущую степень симптомов в 10 областях, включая психическое здоровье и настроение, эмоциональные проблемы, качество жизни, физическое здоровье, удовлетворенность социальными активностями, выполнение социальных активностей, выполнение физических активностей, усталость, общее физическое нарушение и общее психическое нарушение. Поскольку PROMIS не использовался для классификации тревожности, он служил независимым показателем нашего алгоритма фенотипирования. Для пациентов с несколькими баллами PROMIS использовался балл, наиболее близкий к их МРТ.
Далее мы рассчитали 2 обобщенных показателя: балл физической функциональности (среднее значение баллов PROMIS по физическому здоровью, выполнению физических действий, усталости и общему физическому нарушению) и балл эмоциональной функциональности (среднее значение баллов PROMIS по психическому здоровью и настроению, эмоциональным проблемам, качеству жизни, удовлетворенности социальными активностями, выполнению социальных активностей и общему психическому нарушению). Качество жизни было включено в эмоциональную функциональность, учитывая предыдущие работы, которые показали, что оно лучше коррелирует с психиатрическими, чем физическими нарушениями. 41 , 42 , 43 , 44 Наконец, мы проверили, различаются ли наши фенотипы тревожности, полученные из ЭМР, в отношении физической и эмоциональной функциональности.Приобретение и обработка изображений 3T МРТ были получены в рамках обычной медицинской помощи с использованием протокола о качестве исследований, включая 3-dimensional (3D) T1-weighted (время повторения [TR] = 1.9 секунды, время для эхо [TE] = 2.48 миллисекунды, время инверсии [TI] = 900 миллисекунды, угол щелкания [FA] = 9°, время приобретения = 4::18, 176 Сагиттальные кусочки и разрешение = 1 мм 3 ) и 3D T2-weighted Рекуперация инверсии в жидком состоянии (ФЛЕЙР) (TR = 5 секунды, ТЕ = 398 миллисекунды, TI = 1.8 секунды, FA = 120°, время приобретения = 5::02, 160 Сагиттальные кусочки и разрешение = 1 мм 3 ). Фотографии обрабатывались с использованием высокоэффективного трубопровода, о котором говорилось выше. 30 Короче говоря, T1-weighted и снимки FLAIR N4-bias исправленные, 45 экстрацеребральные воксели были удалены из T1-weighted изображения с разделкой черепа с использованием нескольких атласов, 46 T1-weighted снимки и соответствующие им маски для мозга были зарегистрированы по соответствующему снимку FLAIR и вырезаны черепом FLAIR и приведены в соответствие T1-weighted С помощью WhiteStripe была нормализована сила изображения. 47 T1-weighted Изображения были разделены с функциональным магнитным резонансом, имитирующим автоматизированный инструмент сегментации мозга, и общий объем мозга был рассчитан путем суммирования объемов серых и белых веществ. 48 , 49 МРТ обычно приобретаются внутри 6 месяцев представления в клинику MS. Для участников с несколькими снимками использовался их первый клинический МРТ.
Автоматизированная сегментация лезвий и фильтрация стримлайнов
Мы провели полностью автоматизированную сегментацию лезвий с использованием метода анализа межмодальных сегментаций (MIMoSA), чтобы получить бинарные карты белого вещества в собственном пространстве участника. 50 Качество обработанных изображений и сегментаций оценивался специалистом (M.L.M.) с многолетним опытом в исследовании МС.Для оценки ассоциации белого вещества с диагнозом и степенью тревожности мы провели фильтрацию стримлингов в DSI Studio. 51 , 52 , 53 , 54 Сначала мы идентифицировали OFC и амигдалу как ключевые мозговые регионы, связанные с тревожностью и стрессом на основе предклинических и гуманной нейровизуализации (Рисунок 2A). 16 , 18 , 21 UF, который структурно соединяет OFC и амигдалу, был извлечен из стандартного атласа (Рисунок 2B). 52 Далее индивидуальные карты поражений были нормализованы в пространство шаблона канонического UF (Монреальский нейрологический институт 2009b Асимметричный шаблон) 55 с использованием преобразования на основе T1-взвешенного, рассчитанного antsRegistration (Рисунок 2C). 56 , 57 Для обеих правой и левой UF стримлинги, пересекающие поражения в любом месте их траектории, были рассмотрены как поврежденные и изолированы от остальной части фасцикулы, а средний объем стримлингов левой и правой стороны был рассчитан (Рисунок 2D). Затем мы создали обобщенную меру нагрузки болезни UF, разделив средний объем поврежденных UF-стримлингов на средний объем стримлингов в каноническом правом и левом UF (Рисунок 2E).Анализной путь Uncinate Fasciculus (UF)
A, Орбитофронтальная кора (OFC) и амигдала были идентифицированы как ключевые области мозга, связанные с циркуляцией стресса и тревожности на основе предклинических и гуманной нейроимAGING-исследований. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 B, UF, который структурно соединяет OFC и амигдалу, был извлечен из стандартного атласа. 52 C, После автоматической сегментации белого вещества с помощью метода интермодального сегментирования, лезвия были нормализованы в пространстве шаблона канонического UF. D, Для правой и левой UF стримлины, пересекающие лезвия в любом месте их траектории, были считаны как поврежденные и изолированы от остальной части фасцикула. E, Объем поражения определялся как средний объем, занимаемый поврежденными стримлингами в UF, деленный на средний объем стримлингов в каноническом правом и левом UF.
Статистический анализ
Все анализы проводились с 1 июня по 30 сентября 2024 года с использованием R, версия 2024.12.0 (R Project for Statistical Computing). Демографические данные, включая возраст, пол, расу, баллы PHQ-2 и данные PROMIS, сравнивались между аномалиями тревожности с помощью тестов анализа вариаций для непрерывных данных (возраст, баллы PHQ-2) и тестов χ 2 для категориальных переменных (пол, раса). Для проверки связей между подтипами тревоги и зонами эмоционального и физического функционирования ПРОМИС сначала были использованы тесты Shapiro-Wilk для подтверждения нормальности, а затем были использованы тесты после специальной t. Множественные сопоставления были учтены путем контроля за коэффициентом ложного обнаружения (ФДР) (Q) < 0.05). Мы использовали общие модели присадок (GAMS) (мгкв пакет в R, версия) 1.8-42) 58 - проверка на наличие связей между средним бременем UF и диагностикой тревожности (тяжелая тревога против беспокойства без беспокойства), а также связей между бременем UF и остротой тревоги, контролируя при этом линейные и нелинейные возрастные последствия. Ковариаты включали в себя секс, общий объем мозга и возрастную грань. Статистическое значение было определено на 2-sided Р < .05 для обеих гипотетических моделей. Для всех анализов чувствительности мы использовали GAM для проверки связей между конечными показателями и психопатологией, соварения на предмет секса, общего объема мозга и нелинейных последствий возраста и контроля за FDR (Q) < 0.05). Для нашего главного анализа мы выбрали UF в качестве брошюры, представляющей интерес, учитывая ее структурные связи между OFC и Amygdala, которые являются частью известной цепи тревоги. Однако существуют и другие структурные связи между префронтальной корой и височной долей, которые функционально связаны, но поддерживают различные когнитивные процессы. Например, форнекс соединяет префронтальную кору и гиппокамп и участвует в памяти. 59 Чтобы проверить, были ли наши результаты специфичны для повреждения белого вещества в аноxicной сети, мы оценили, связаны ли диагноз и степень тревожности с средним бременем форнекса.Депрессия часто сопутствует тревожности в здоровой популяции и присутствует у до 50% пациентов с МС. 30 , 60 Для проверки того, является ли объем поражений в области UF специфичным для степени тревожности или связан с общими симптомами как депрессии, так и тревожности, мы разделили кохорту на те, у кого есть депрессия (МС с депрессией) и тех, у кого нет психотравматических симптомов (МС без депрессии), используя ранее описанную протокол фенотипирования. 30 Затем мы проверили, связан ли объем UF с диагнозом депрессии.Поскольку возможна связь между общим объемом поражения и тревожностью, мы проверили, связаны ли диагноз и степень тревожности с общим объемом поражения. Чтобы убедиться, что эта связь специфична для тревожности, мы также проверили, связаны ли общие объемы поражения с депрессией. Информация о коде и инструкции по воспроизведению анализа доступны в eMethods в Дополнении 1.
Результаты
Из 372 включенных пациентов средний возраст (SD) составил 47,7 (11,4) лет; 296 (80%) были женского пола, а 76 (20%) — мужского пола. Два пациента (1%) были азиатского происхождения; 76 (20%) — черные или афроамериканцы; 266 (72%) — белые; 18 (5%) — другие расы; 9 (2%) — неизвестная раса; и 1 пациент (<1%) отказался от ответа. Стратификация фенотипа тревожности привела к группам, которые были сбалансированы по возрасту и полу: МС без тревожности (99 [27%]; средний возраст [SD], 49,4 [11,7] лет; 74 [75%] женщины и 25 [25%] мужчин), МС с легкой тревожностью (249 [67%]; средний возраст [SD], 47,1 [11,1] лет; 203 (82%) женщины и 46 [18%] мужчин) и МС с тяжелой тревожностью (24 [6%]; средний возраст [SD], 47,0 [12,2] лет; 19 [79%] женщин и 5 [21%] мужчин) (Таблица). Средняя (SD) PHQ-2 счёт был 0.00 (В тыс.0.00) в группе без беспокойства, 0.57 (В тыс.1.16) в группе с легкой тревогой, и 1.16 (В тыс.1.54) в группе с глубокой тревогой. Seven ЗАПЛАНИРОВАННЫЕ ЗАСЕДАНИЯ 372 Участники2%) были прописаны стероиды или интерферон, что может привести к психологическим неблагоприятным последствиям. Таблица. Участники а Характеристические участники b Р значение e MS без беспокойства (n = 99) MS с легкой тревогой (n = 249) c MS с серьезной тревогой (n = 24) d Диагностическая тревога, строгость тревоги, средний (SD), у 49.4 (В тыс.11.7) 47.1 (В тыс.11.1) 47.0 (В тыс.12.2) .36 .22 Пол 74 (В тыс.75) 203 (В тыс.82) 19 (В тыс.79) .85 .37 Мужской 25 (В тыс.25) 46 (В тыс.18) 5 (В тыс.21) Раса f Азия 2 (В тыс.2) 0 0 .07 <.001 Черный или афроамериканский 19 (В тыс.19) 54 (В тыс.22) 3 (В тыс.13) Белый 68 (В тыс.69) 180 (В тыс.72) 18 (В тыс.75) Прочие 10 (В тыс.10) 7 (В тыс.3) 1 (В тыс.4) Отклонен от ответа 0 0 1 (В тыс.4) Неизвестно 0 8 (В тыс.3) 1 (В тыс.4) PHQ-2 средний балл (SD) 0.00 (В тыс.0.00) 0.57 (В тыс.1.16) 1.16 (В тыс.1.54) <.001 <.001 Сокращения: MS, множественный склероз; PHQ-2, 2- Вопросник по вопросам здоровья пациентов. Все демографические переменные были взяты из дискретных полей в электронной медицинской карте. b Данные представлены как число (процентная доля) участников, если не указано иное. c Диагностическая тревога или аксиолитические препараты. d Диагностическая тревога и аксиолитические препараты. e P. значения отражают результаты тестов анализа дисперсии для непрерывных данных (возраст, балл PHQ-2) и тесты χ 2 для категориальных переменных (пол, раса). Значения P для сравнения демографических различий между диагнозом тревожности (МС без тревожности против МС с тяжелой тревожностью) и степени тревожности (МС без тревожности, МС с умеренной тревожностью и МС с тяжелой тревожностью) приведены.
Раса была отмечена пациентами. «Другое» — опция, которую пациенты могли выбрать.
Демографические данные участников a
Сокращения: МС — мультиплексная склероз; PHQ-2 — 2-вопросовый вопросник здоровья пациента.
Все демографические переменные были извлечены из дискретных полей в электронной медицинской записи.Если не указано иное, данные представляются как число (процентная доля) участников. Тревожный диагноз или аксиолитическое лекарство. Тревожный диагноз и аксиолитическое лекарство. Значения P отражают результаты анализа результатов испытаний на отклонение в отношении непрерывных данных (возраст, PHQ-2 баллы) и Δ 2 - тесты на категорические переменные (пол, раса). Показываются значения P, сравнивающие демографические различия между диагнозом тревоги (MS без беспокойства и MS с серьезной тревогой) и остротой тревоги (MS без беспокойства, MS с легкой тревогой и MS с серьезной тревогой). О расе сообщали пациенты. никчемные пациенты могли выбрать вариант.Ассоциация тревожности с физической и эмоциональной функцией
Некоторые участники завершили шкалы PROMIS (eTable 2 в Дополнение 1). В 8 из 10 областей пациенты с МС и серьезной тревожностью имели худшую функцию, чем те, у кого отсутствует тревожность, и более серьезная степень тревожности коррелировала параметрически с худшей функцией. Далее мы сравнили ассоциацию диагноза тревожности и степени тревожности с обобщенными баллами физической и эмоциональной функции (Рисунок 3). Более высокая степень тревоги была связана с худшим функционированием как физических, так и эмоциональных сфер с более значительным эффектом в эмоциональных функциональных областях (T = -4.2 [ Р < .001]; Коэн f 2 , 0.28 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.07-0.67]) не только в сфере физического функционирования (Т = -2.5 [Р = .02]; Коэн f 2 , 0.10 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.00-0.33]) Информационные системы измерения результатов (ПРОМИС) и < < Тревога > > 10 - области, которые были преобразованы в физическое функционирование и эмоциональный сводный балл. Строки ошибок отражают SE среднего.После этого t-тесты показали, что по сравнению с МС без тревожности, МС с тяжелой тревожностью была связана с худшими эмоциональными функциями (T = 3.7 [P = .02 для FDR]; коэффициент Кеннау, −1.87) (eTable 3 в Дополнении 1), но не с худшими физическими функциями (T = 2.0 [P = .08 для FDR]). Участники с МС с легкой тревожностью и МС с тяжелой тревожностью имели худшие эмоциональные функции по сравнению с физическими функциями в парных t-тестах (тяжелая тревожность: T = 2.88 [P = .047 для FDR]; коэффициент Кеннау, −0.69; легкая тревожность: T = 2.97 [P = .02 для FDR]; коэффициент Кеннау, −0.38), в то время как у пациентов с МС без тревожности не было значимых различий (T = 0.68 [P = .51 для FDR]). Эти выводы свидетельствуют о том, что симптомы серьезной тревоги могут быть отделены от психологических последствий физических ограничений. Затем мы изучили связь между тревогой и UF-повреждением. Диагноз тревоги (тяжелый или нулевой) был связан с повреждением UF (T = 2.01 [Р = .047]; Коэн f 2 , 0.19 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.08-0.52]) (рис. 4 ). Кроме того, мы обнаружили параметрическую связь, в которой большее бремя поражения UF было связано с худшей степенью тревожности (T = 2.09 [Р = .04]; Коэн f 2 , 0.10 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.05-0.21])Связь объема поражения несвязного фасцикула (UF) с тяжестью анокси
Горизонтальная черта внутри коробок указывает медиану; нижний и верхний концы коробок — первый и третий квартили; и шары — наименьшие и наибольшие данные точки, находящиеся в пределах 1,5 × IQR от первого и третьего квартилей. MS означает мультиплексную склероз.Конкретность ассоциации тревожности с нагрузкой UF на оба фасцикулярные и психиатрические фенотипы
Чтобы подтвердить, что ассоциация между тревожностью и нагрузкой UF является специфической, сначала мы проверили, связана ли диагностика тревожности или её степень с повреждением форникс, и ни один из анализов не дал значимых результатов (диагностика тревожности: T = 0,67 [P = .50 для FDR]; степень тревожности: T = 0,96 [P = .41 для F.ДР]). Далее мы сравнили нагрузку поражения UF у пациентов с МС без депрессии (99 из 306 [32%]) и с депрессией (207 из 306 [68%]). Опять же, значимой ассоциации не было (T = -1,7 [P = .15 для FDR]).Кроме того, мы проверили на наличие связей между диагнозом тревоги, остротой тревоги и диагностикой депрессии с общим объемом повреждений. Все 3 модели продемонстрировали наличие значительных связей (диагностика беспокойства: T = 3.07 [Р = .005 для FDR]; острота тревоги: T = 3.22 [Р = .005 для FDR]; диагностика депрессии: T = -3.20 [Р = .005 ), предполагая, что общий объем повреждений связан с общей психопатологией. В этом исследовании мы разработали метод фенотификации EMR для выявления групп тревожных заболеваний среди пациентов с MS и вычислили косвенный показатель диагноза и серьезности тревожных заболеваний. Мы обнаружили, что тревожность у пациентов с МС связана с нагрузкой на поражения UF. Конкретно, у лиц с тяжелой тревожностью был более высокий объем поражений UF, чем у лиц без тревожности. Мы также обнаружили параметрическую связь, в которой более высокая степень тяжести тревожности была связана с большей нагрузкой UF. Эта связь была специфичной для UF, а не для других белых волокон префронтальной коры и временных областей, и была специфичной для тревожности, а не присутствовала в депрессии.Предыдущие исследования, включенные в систематический обзор, были направлены на то, чтобы разъединить связь между симптомами тревоги и MS. 4 One Обычно гипотеза состоит в том, что беспокойство является естественным психологическим последствием жизни с прогрессивным неврологическим расстройством и связанной с этим инвалидностью в физическом и социальном функционировании. 9 Другие считают, что только невропатология MS может лечь в основу чувства тревоги. 4 Однако исследования по определению того, как место или объем повреждений связаны с тревогой, дали непоследовательные результаты. 7 В 1 предварительное обучение в 48 Люди с MS, тревога связана с повреждением белой материи в форнике. 61 В другом исследовании не было обнаружено каких-либо ассоциаций. 9 Мы попытались устранить эти пробелы путем использования большой выборки участников, имеющих качественную исследовательскую съемку, и осуществления автоматизированной сегментации белых частиц для сокращения затрат и времени, связанных с анализом изображений. Оценивая объём поражений, а не их расположение или объём, мы выявили значимую связь между тревожностью и поражениями UF. Кроме того, наши результаты PROMIS показали, что физическая функциональность может быть отделена от эмоциональной функциональности в группе с МС и тяжёлой тревожностью.Наше исследование добавляет в растущую литературу, демонстрирующую, что психопатология при МС связана с повреждением структурных путей, поддерживающих функциональные цепи, полученные из медицински здоровых популяций. 30 , 62 , 63 Наша группа ранее использовала картографирование сети белого вещества для демонстрации того, что депрессия при МС связана с повреждениями фасцикулов, поддерживающих функциональную сеть депрессии, полученную из нормативных данных костомы. 30 В текущем исследовании мы показали, что повреждения UF, структурной связи между областями мозга, участвующими в стресс-кругах, связаны с тревожностью. Также мы показали, что общая степень поражения связана с общими психопатологиями и не специфична для тревожности, что указывает на то, что как глобальные, так и уровня цепочки повреждения могут способствовать тревожности. Необходимы перспективные исследования, оценивающие, связано ли количество поражения UF с результатами лечения.
Общая применимость и масштабируемость
Чтобы улучшить масштабируемость, мы ввели фреймворк фенотипизации ЭМР для оценки степени тяжести симптомов тревожности, который использовал известные практики кодирования врачей и не требовал перспективной сборки данных. Однако использование ЭМР для психиатрической фенотипизации имеет свои ограничения. 64 В медицинских популяциях тревожность часто недиагностируется 34 , 65 ; поэтому код ICD-10 для расстройства тревожности, вероятно, указывает на наличие симптомов тревожности, в то время как его отсутствие не подтверждает, что человек психиатрически асимптоматичен. 33 Многие лекарства, используемые для лечения тревожности, также одобрены для лечения депрессии, что создает сложности при определении фенотипов тревожности без перспективных оценок. 38 , 60 , 66
Мы попытались устранить эти ограничения, объединив диагнозы ICD-10 и лекарства для разделения групп тревожности и включив экран ментального состояния для определения сравнительных групп психиатрически здоровых. Это требовало предположений о том, как тяжесть тревожности влияет на диагностическое и назначающее поведение практикующих, которые мы не могли проверить в нашем исследовании. Хотя возможно, что группа с серьезным тревожным состоянием представляет собой пациентов с минимальным количеством симптомов тревожности, получивших адекватное лечение, наши результаты PROMIS показали, что наша фенотипизация зафиксировала ожидаемые паттерны, описанные в пропорционально полученных образцах, где худшее тревожное состояние было связано с худшим функционированием. 67 Мы не можем исключить возможность, что сопутствующие симптомы, включая боль или депрессию, повлияли на назначение лекарственных средств у пациентов с МС, у которых был легкий или серьезный тревожный синдром, хотя средний балл PHQ-2 во всех группах тревожности был меньше 3, порога положительного скрининга депрессии. 68 Фенотипизация с использованием многоуровневого EMR с внешней валидацией может быть перспективной для исследований EMR в других психических заболеваниях, медицинских популяциях и системах здравоохранения.Ограничения
Наше исследование имеет несколько ограничений. Наш анализ основывался на истории анонсии стресса в течение всей жизни, а не на уровне стресса в момент МРТ. Мы попытались смягчить эту проблему, проверив группы тяжести стресса с помощью PROMIS и связав их с наиболее близким МРТ пациента, но они не отражают психиатрические диагнозы, и образец был малым. Оценки расширенного статуса нарушений функций (Expanded Disability Status Scale), мера физической недостаточности, которая собирается в клинических испытаниях на МС, но не является частью обычного лечения, 69 , 70 не были доступны для участников нашего исследования, хотя PROMIS оценивают физическую недостаточность. Прозрачные исследования, которые объединяют оценку психиатрических симптомов с оценкой нарушений функции МС и связывают их с объемом поражения, были бы информативными.
Мы оценили UF в наших анализах тревожности на основе его анатомических связей с OFC и амгдала, хотя вариабельность UF также связана с языком 71, 72 и памятью. 23 Мы также обнаружили, что тревожность связана с общим объемом поражения. Хотя наши анализы чувствительности указывают на то, что связь между UF и тревожностью может быть специфической, учитывая коллинеарность объема поражения UF и общего объема поражения, мы не смогли разграничить два этих показателя. Исследования, связывающие объём поражений с пропорционально собранными нейрохудожественными и аноксией оценками, требуются. 73 Наш анализ оценивал структурные поражения независимо от активности поражений. Будут необходимы будущие исследования, сравнивающие новые поражения и аноксию.
Выводы
В данном кейс-контрольном исследовании мы изучали связь между объёмом поражений UF и аноксией в МС. Мы разработали многоступенчатый метод фенотипизации на основе ЭМР для определения групп аноксией. Мы показали, что более высокий объём поражений UF ассоциировался с диагнозом аноксией, а ухудшение тяжести аноксией ассоциировалось с большей нагрузкой UF. Этот подход обещает помочь понять как тревожность в МС, так и роль аномалий в белом веществе как механизма тревожности в более широком смысле.
Ученые пытались решить эту проблему, используя диффузную томографию для изучения вариабельности белого вещества между людьми с тревогой и без нее, но результаты были несогласованными. Хотя некоторые исследования описали ассоциации между тревожными расстройствами и уменьшением дроби анизотропии в фасциках, соединяющих переднюю и заднюю цингулярную кору, амигдалу и префронтальную кору, 17 , 24 , 25 , 26 другие не выявили эти ассоциации. 27 Кроме того, почти все исследования исключали участников с заболеваниями мозга и поэтому не могут быть обобщены на МС. Чтобы улучшить понимание нейроанатомической уязвимости к тревоге в МС и лучше охарактеризовать патофизиологию тревоги, необходимы исследования с большими выборками, которые изучают ассоциацию расположения и объема плевральных поражений МС с тревогой.В данном исследовании мы оценили связь между тревожностью и объёмом белого вещества в области UF у больных с МС в большой выборке пациентов, которые получали исследовательскую структурную томографию как часть регулярного лечения. Мы предположили, что пациенты с МС с тяжёлой тревожной фенотипом будут иметь более высокий объём белого вещества в области UF, чем сравнительная группа без тревожности, и что степень тревожности будет ассоциироваться с ухудшением состояния UF у больных с МС.Методы
Участники
В этом ретроспективном кейс-контрольном исследовании участники с МС были идентифицированы из электронных медицинских записей (ЭМР) через Центр данных и анализа данных Университета Пенсильвании, включая демографические данные; диагнозы по Международной классификации болезней и связанных с ними проблем здравоохранения, 10-е издание (ICD-10) 28; лекарства; и формы вопросника здоровья пациента на 2 и 9 вопросов (PHQ-2 и PHQ-9). 29 Институциональный этический комитет Университета Пенсильвании одобрил это исследование и отменил требование о добровольном согласии из-за ретроспективной природы анализа. Исследование соответствовало руководству по отчёту о наблюдательных исследованиях в эпидемиологии «Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)».
Раса была включена, так как МС исторически считалась преимущественно влияющей на белых лиц и может быть недо диагностированной у лиц других рас. Пациенты самостоятельно указывали свою расу; категории были: американский индеец или алaskan натив, азиат, чёрный или афроамериканец, восточно индийский, латиноамериканский чёрный, латиноамериканский белый, нави-нави или другие папуасы, белый и другой.Диагностика МС
Участники старше 18 лет были включены, если они получили диагноз МС по ICD-10 (G35) от специалиста в Центре МС и связанных заболеваний Пенсильвании и прошли МРТ 3 Теслы (3T) по протоколу МС Университета Пенсильвании 30 с 6 января 2010 г. по 14 февраля 2018 г. Поскольку ни один из нынешних биомаркеров не проводит надежного различия между подтипами MS, все подтипы MS рассматривались вместе. 31
Хорошо известно, что в медицинских кругах наблюдается недостаточное диагностирование и недостаточное лечение заболеваний, что создает проблемы для улавливания фенотипов тревоги из ЭМС. 32 , 33 , 34 Мы разработали метод стратификации тревоги, интегрирующий данные 3 поля: ICD-10 Диагноз, рецепты на лекарства и рейтинг PHQ (рис. 1 ). Схема исследования Population Peropulation Fenotyping MS указывает на множественный склероз; PHQ-2, 2- Вопросник по вопросам здоровья пациентов; PHQ-9, 9- Вопросник по вопросам здоровья пациентов.Участники с МС были разделены на 3 группы: (1) МС без тревожности, (2) МС с легкой тревожностью и (3) МС с тяжелой тревожностью. МС без тревожности включали лиц, у которых отсутствовали психиатрические диагнозы, не принимали психиатрические лекарства и не имели симптомов согласно PHQ-2 или PHQ-9 (балл = 0). Для классификации МС с легкой или тяжелой анксиозностью мы сделали 2 предположения, основанные на известном поведении врачей при недостаточном кодировании. 35 , 36 , 37 Мы предположили, что наличие либо диагноза анксиозности (код ICD-10 F40*) либо анксиолитического лекарства (eTable 1 в Supplement 1) указывает на некоторую нагрузку симптомов анксиозности (МС с легкой анксиозностью), в то время как наличие обоих диагноза анксиозности и анксиолитического лекарства предполагалось, что психопатология была тяжелой достаточно, чтобы быть диагностированной и лечебно подвергнутой (МС с тяжелой анксиозностью). 38 Участники без психиатрических диагнозов или лекарств были исключены из группы без анксиозности, если не было доступны баллы PHQ-2 или PHQ-9 для подтверждения отсутствия психопатологии. Для всех анализов мы определили диагноз тревожности как сравнение между МС без тревожности и МС с тяжелой тревожностью, а степень тревожности — как параметрическое сравнение по всем 3 группам (без тревожности, легкая тревожность и тяжелая тревожность).
Проверка валидности PROMIS
Учитывая необходимые предположения для групповой стратификации, мы следующим шагом проверили, удачно ли наша стратификация диагноза и степени тревожности отражает фенотипическую вариацию в функционировании. Для этого мы оценили различия между группами по баллам системы измерения показателей пациента (PROMIS) в подмножестве пациентов, которая была проверена в МС. 39 , 40 PROMIS оценивает текущую степень симптомов в 10 областях, включая психическое здоровье и настроение, эмоциональные проблемы, качество жизни, физическое здоровье, удовлетворенность социальными активностями, выполнение социальных активностей, выполнение физических активностей, усталость, общее физическое нарушение и общее психическое нарушение. Поскольку PROMIS не использовался для классификации тревожности, он служил независимым показателем нашего алгоритма фенотипирования. Для пациентов с несколькими баллами PROMIS использовался балл, наиболее близкий к их МРТ.
Далее мы рассчитали 2 обобщенных показателя: балл физической функциональности (среднее значение баллов PROMIS по физическому здоровью, выполнению физических действий, усталости и общему физическому нарушению) и балл эмоциональной функциональности (среднее значение баллов PROMIS по психическому здоровью и настроению, эмоциональным проблемам, качеству жизни, удовлетворенности социальными активностями, выполнению социальных активностей и общему психическому нарушению). Качество жизни было включено в эмоциональную функциональность, учитывая предыдущие работы, которые показали, что оно лучше коррелирует с психиатрическими, чем физическими нарушениями. 41 , 42 , 43 , 44 Наконец, мы проверили, различаются ли наши фенотипы тревожности, полученные из ЭМР, в отношении физической и эмоциональной функциональности.Приобретение и обработка изображений 3T МРТ были получены в рамках обычной медицинской помощи с использованием протокола о качестве исследований, включая 3-dimensional (3D) T1-weighted (время повторения [TR] = 1.9 секунды, время для эхо [TE] = 2.48 миллисекунды, время инверсии [TI] = 900 миллисекунды, угол щелкания [FA] = 9°, время приобретения = 4::18, 176 Сагиттальные кусочки и разрешение = 1 мм 3 ) и 3D T2-weighted Рекуперация инверсии в жидком состоянии (ФЛЕЙР) (TR = 5 секунды, ТЕ = 398 миллисекунды, TI = 1.8 секунды, FA = 120°, время приобретения = 5::02, 160 Сагиттальные кусочки и разрешение = 1 мм 3 ). Фотографии обрабатывались с использованием высокоэффективного трубопровода, о котором говорилось выше. 30 Короче говоря, T1-weighted и снимки FLAIR N4-bias исправленные, 45 экстрацеребральные воксели были удалены из T1-weighted изображения с разделкой черепа с использованием нескольких атласов, 46 T1-weighted снимки и соответствующие им маски для мозга были зарегистрированы по соответствующему снимку FLAIR и вырезаны черепом FLAIR и приведены в соответствие T1-weighted С помощью WhiteStripe была нормализована сила изображения. 47 T1-weighted Изображения были разделены с функциональным магнитным резонансом, имитирующим автоматизированный инструмент сегментации мозга, и общий объем мозга был рассчитан путем суммирования объемов серых и белых веществ. 48 , 49 МРТ обычно приобретаются внутри 6 месяцев представления в клинику MS. Для участников с несколькими снимками использовался их первый клинический МРТ.
Автоматизированная сегментация лезвий и фильтрация стримлайнов
Мы провели полностью автоматизированную сегментацию лезвий с использованием метода анализа межмодальных сегментаций (MIMoSA), чтобы получить бинарные карты белого вещества в собственном пространстве участника. 50 Качество обработанных изображений и сегментаций оценивался специалистом (M.L.M.) с многолетним опытом в исследовании МС.Для оценки ассоциации белого вещества с диагнозом и степенью тревожности мы провели фильтрацию стримлингов в DSI Studio. 51 , 52 , 53 , 54 Сначала мы идентифицировали OFC и амигдалу как ключевые мозговые регионы, связанные с тревожностью и стрессом на основе предклинических и гуманной нейровизуализации (Рисунок 2A). 16 , 18 , 21 UF, который структурно соединяет OFC и амигдалу, был извлечен из стандартного атласа (Рисунок 2B). 52 Далее индивидуальные карты поражений были нормализованы в пространство шаблона канонического UF (Монреальский нейрологический институт 2009b Асимметричный шаблон) 55 с использованием преобразования на основе T1-взвешенного, рассчитанного antsRegistration (Рисунок 2C). 56 , 57 Для обеих правой и левой UF стримлинги, пересекающие поражения в любом месте их траектории, были рассмотрены как поврежденные и изолированы от остальной части фасцикулы, а средний объем стримлингов левой и правой стороны был рассчитан (Рисунок 2D). Затем мы создали обобщенную меру нагрузки болезни UF, разделив средний объем поврежденных UF-стримлингов на средний объем стримлингов в каноническом правом и левом UF (Рисунок 2E).Анализной путь Uncinate Fasciculus (UF)
A, Орбитофронтальная кора (OFC) и амигдала были идентифицированы как ключевые области мозга, связанные с циркуляцией стресса и тревожности на основе предклинических и гуманной нейроимAGING-исследований. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 B, UF, который структурно соединяет OFC и амигдалу, был извлечен из стандартного атласа. 52 C, После автоматической сегментации белого вещества с помощью метода интермодального сегментирования, лезвия были нормализованы в пространстве шаблона канонического UF. D, Для правой и левой UF стримлины, пересекающие лезвия в любом месте их траектории, были считаны как поврежденные и изолированы от остальной части фасцикула. E, Объем поражения определялся как средний объем, занимаемый поврежденными стримлингами в UF, деленный на средний объем стримлингов в каноническом правом и левом UF.
Статистический анализ
Все анализы проводились с 1 июня по 30 сентября 2024 года с использованием R, версия 2024.12.0 (R Project for Statistical Computing). Демографические данные, включая возраст, пол, расу, баллы PHQ-2 и данные PROMIS, сравнивались между аномалиями тревожности с помощью тестов анализа вариаций для непрерывных данных (возраст, баллы PHQ-2) и тестов χ 2 для категориальных переменных (пол, раса). Для проверки связей между подтипами тревоги и зонами эмоционального и физического функционирования ПРОМИС сначала были использованы тесты Shapiro-Wilk для подтверждения нормальности, а затем были использованы тесты после специальной t. Множественные сопоставления были учтены путем контроля за коэффициентом ложного обнаружения (ФДР) (Q) < 0.05). Мы использовали общие модели присадок (GAMS) (мгкв пакет в R, версия) 1.8-42) 58 - проверка на наличие связей между средним бременем UF и диагностикой тревожности (тяжелая тревога против беспокойства без беспокойства), а также связей между бременем UF и остротой тревоги, контролируя при этом линейные и нелинейные возрастные последствия. Ковариаты включали в себя секс, общий объем мозга и возрастную грань. Статистическое значение было определено на 2-sided Р < .05 для обеих гипотетических моделей. Для всех анализов чувствительности мы использовали GAM для проверки связей между конечными показателями и психопатологией, соварения на предмет секса, общего объема мозга и нелинейных последствий возраста и контроля за FDR (Q) < 0.05). Для нашего главного анализа мы выбрали UF в качестве брошюры, представляющей интерес, учитывая ее структурные связи между OFC и Amygdala, которые являются частью известной цепи тревоги. Однако существуют и другие структурные связи между префронтальной корой и височной долей, которые функционально связаны, но поддерживают различные когнитивные процессы. Например, форнекс соединяет префронтальную кору и гиппокамп и участвует в памяти. 59 Чтобы проверить, были ли наши результаты специфичны для повреждения белого вещества в аноxicной сети, мы оценили, связаны ли диагноз и степень тревожности с средним бременем форнекса.Депрессия часто сопутствует тревожности в здоровой популяции и присутствует у до 50% пациентов с МС. 30 , 60 Для проверки того, является ли объем поражений в области UF специфичным для степени тревожности или связан с общими симптомами как депрессии, так и тревожности, мы разделили кохорту на те, у кого есть депрессия (МС с депрессией) и тех, у кого нет психотравматических симптомов (МС без депрессии), используя ранее описанную протокол фенотипирования. 30 Затем мы проверили, связан ли объем UF с диагнозом депрессии.Поскольку возможна связь между общим объемом поражения и тревожностью, мы проверили, связаны ли диагноз и степень тревожности с общим объемом поражения. Чтобы убедиться, что эта связь специфична для тревожности, мы также проверили, связаны ли общие объемы поражения с депрессией. Информация о коде и инструкции по воспроизведению анализа доступны в eMethods в Дополнении 1.
Результаты
Из 372 включенных пациентов средний возраст (SD) составил 47,7 (11,4) лет; 296 (80%) были женского пола, а 76 (20%) — мужского пола. Два пациента (1%) были азиатского происхождения; 76 (20%) — черные или афроамериканцы; 266 (72%) — белые; 18 (5%) — другие расы; 9 (2%) — неизвестная раса; и 1 пациент (<1%) отказался от ответа. Стратификация фенотипа тревожности привела к группам, которые были сбалансированы по возрасту и полу: МС без тревожности (99 [27%]; средний возраст [SD], 49,4 [11,7] лет; 74 [75%] женщины и 25 [25%] мужчин), МС с легкой тревожностью (249 [67%]; средний возраст [SD], 47,1 [11,1] лет; 203 (82%) женщины и 46 [18%] мужчин) и МС с тяжелой тревожностью (24 [6%]; средний возраст [SD], 47,0 [12,2] лет; 19 [79%] женщин и 5 [21%] мужчин) (Таблица). Средняя (SD) PHQ-2 счёт был 0.00 (В тыс.0.00) в группе без беспокойства, 0.57 (В тыс.1.16) в группе с легкой тревогой, и 1.16 (В тыс.1.54) в группе с глубокой тревогой. Seven ЗАПЛАНИРОВАННЫЕ ЗАСЕДАНИЯ 372 Участники2%) были прописаны стероиды или интерферон, что может привести к психологическим неблагоприятным последствиям. Таблица. Участники а Характеристические участники b Р значение e MS без беспокойства (n = 99) MS с легкой тревогой (n = 249) c MS с серьезной тревогой (n = 24) d Диагностическая тревога, строгость тревоги, средний (SD), у 49.4 (В тыс.11.7) 47.1 (В тыс.11.1) 47.0 (В тыс.12.2) .36 .22 Пол 74 (В тыс.75) 203 (В тыс.82) 19 (В тыс.79) .85 .37 Мужской 25 (В тыс.25) 46 (В тыс.18) 5 (В тыс.21) Раса f Азия 2 (В тыс.2) 0 0 .07 <.001 Черный или афроамериканский 19 (В тыс.19) 54 (В тыс.22) 3 (В тыс.13) Белый 68 (В тыс.69) 180 (В тыс.72) 18 (В тыс.75) Прочие 10 (В тыс.10) 7 (В тыс.3) 1 (В тыс.4) Отклонен от ответа 0 0 1 (В тыс.4) Неизвестно 0 8 (В тыс.3) 1 (В тыс.4) PHQ-2 средний балл (SD) 0.00 (В тыс.0.00) 0.57 (В тыс.1.16) 1.16 (В тыс.1.54) <.001 <.001 Сокращения: MS, множественный склероз; PHQ-2, 2- Вопросник по вопросам здоровья пациентов. Все демографические переменные были взяты из дискретных полей в электронной медицинской карте. b Данные представлены как число (процентная доля) участников, если не указано иное. c Диагностическая тревога или аксиолитические препараты. d Диагностическая тревога и аксиолитические препараты. e P. значения отражают результаты тестов анализа дисперсии для непрерывных данных (возраст, балл PHQ-2) и тесты χ 2 для категориальных переменных (пол, раса). Значения P для сравнения демографических различий между диагнозом тревожности (МС без тревожности против МС с тяжелой тревожностью) и степени тревожности (МС без тревожности, МС с умеренной тревожностью и МС с тяжелой тревожностью) приведены.
Раса была отмечена пациентами. «Другое» — опция, которую пациенты могли выбрать.
Демографические данные участников a
Сокращения: МС — мультиплексная склероз; PHQ-2 — 2-вопросовый вопросник здоровья пациента.
Все демографические переменные были извлечены из дискретных полей в электронной медицинской записи.Если не указано иное, данные представляются как число (процентная доля) участников. Тревожный диагноз или аксиолитическое лекарство. Тревожный диагноз и аксиолитическое лекарство. Значения P отражают результаты анализа результатов испытаний на отклонение в отношении непрерывных данных (возраст, PHQ-2 баллы) и Δ 2 - тесты на категорические переменные (пол, раса). Показываются значения P, сравнивающие демографические различия между диагнозом тревоги (MS без беспокойства и MS с серьезной тревогой) и остротой тревоги (MS без беспокойства, MS с легкой тревогой и MS с серьезной тревогой). О расе сообщали пациенты. никчемные пациенты могли выбрать вариант.Ассоциация тревожности с физической и эмоциональной функцией
Некоторые участники завершили шкалы PROMIS (eTable 2 в Дополнение 1). В 8 из 10 областей пациенты с МС и серьезной тревожностью имели худшую функцию, чем те, у кого отсутствует тревожность, и более серьезная степень тревожности коррелировала параметрически с худшей функцией. Далее мы сравнили ассоциацию диагноза тревожности и степени тревожности с обобщенными баллами физической и эмоциональной функции (Рисунок 3). Более высокая степень тревоги была связана с худшим функционированием как физических, так и эмоциональных сфер с более значительным эффектом в эмоциональных функциональных областях (T = -4.2 [ Р < .001]; Коэн f 2 , 0.28 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.07-0.67]) не только в сфере физического функционирования (Т = -2.5 [Р = .02]; Коэн f 2 , 0.10 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.00-0.33]) Информационные системы измерения результатов (ПРОМИС) и < < Тревога > > 10 - области, которые были преобразованы в физическое функционирование и эмоциональный сводный балл. Строки ошибок отражают SE среднего.После этого t-тесты показали, что по сравнению с МС без тревожности, МС с тяжелой тревожностью была связана с худшими эмоциональными функциями (T = 3.7 [P = .02 для FDR]; коэффициент Кеннау, −1.87) (eTable 3 в Дополнении 1), но не с худшими физическими функциями (T = 2.0 [P = .08 для FDR]). Участники с МС с легкой тревожностью и МС с тяжелой тревожностью имели худшие эмоциональные функции по сравнению с физическими функциями в парных t-тестах (тяжелая тревожность: T = 2.88 [P = .047 для FDR]; коэффициент Кеннау, −0.69; легкая тревожность: T = 2.97 [P = .02 для FDR]; коэффициент Кеннау, −0.38), в то время как у пациентов с МС без тревожности не было значимых различий (T = 0.68 [P = .51 для FDR]). Эти выводы свидетельствуют о том, что симптомы серьезной тревоги могут быть отделены от психологических последствий физических ограничений. Затем мы изучили связь между тревогой и UF-повреждением. Диагноз тревоги (тяжелый или нулевой) был связан с повреждением UF (T = 2.01 [Р = .047]; Коэн f 2 , 0.19 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.08-0.52]) (рис. 4 ). Кроме того, мы обнаружили параметрическую связь, в которой большее бремя поражения UF было связано с худшей степенью тревожности (T = 2.09 [Р = .04]; Коэн f 2 , 0.10 [Подлинный текст на английском языке]95% CI, 0.05-0.21])Связь объема поражения несвязного фасцикула (UF) с тяжестью анокси
Горизонтальная черта внутри коробок указывает медиану; нижний и верхний концы коробок — первый и третий квартили; и шары — наименьшие и наибольшие данные точки, находящиеся в пределах 1,5 × IQR от первого и третьего квартилей. MS означает мультиплексную склероз.Конкретность ассоциации тревожности с нагрузкой UF на оба фасцикулярные и психиатрические фенотипы
Чтобы подтвердить, что ассоциация между тревожностью и нагрузкой UF является специфической, сначала мы проверили, связана ли диагностика тревожности или её степень с повреждением форникс, и ни один из анализов не дал значимых результатов (диагностика тревожности: T = 0,67 [P = .50 для FDR]; степень тревожности: T = 0,96 [P = .41 для F.ДР]). Далее мы сравнили нагрузку поражения UF у пациентов с МС без депрессии (99 из 306 [32%]) и с депрессией (207 из 306 [68%]). Опять же, значимой ассоциации не было (T = -1,7 [P = .15 для FDR]).Кроме того, мы проверили на наличие связей между диагнозом тревоги, остротой тревоги и диагностикой депрессии с общим объемом повреждений. Все 3 модели продемонстрировали наличие значительных связей (диагностика беспокойства: T = 3.07 [Р = .005 для FDR]; острота тревоги: T = 3.22 [Р = .005 для FDR]; диагностика депрессии: T = -3.20 [Р = .005 ), предполагая, что общий объем повреждений связан с общей психопатологией. В этом исследовании мы разработали метод фенотификации EMR для выявления групп тревожных заболеваний среди пациентов с MS и вычислили косвенный показатель диагноза и серьезности тревожных заболеваний. Мы обнаружили, что тревожность у пациентов с МС связана с нагрузкой на поражения UF. Конкретно, у лиц с тяжелой тревожностью был более высокий объем поражений UF, чем у лиц без тревожности. Мы также обнаружили параметрическую связь, в которой более высокая степень тяжести тревожности была связана с большей нагрузкой UF. Эта связь была специфичной для UF, а не для других белых волокон префронтальной коры и временных областей, и была специфичной для тревожности, а не присутствовала в депрессии.Предыдущие исследования, включенные в систематический обзор, были направлены на то, чтобы разъединить связь между симптомами тревоги и MS. 4 One Обычно гипотеза состоит в том, что беспокойство является естественным психологическим последствием жизни с прогрессивным неврологическим расстройством и связанной с этим инвалидностью в физическом и социальном функционировании. 9 Другие считают, что только невропатология MS может лечь в основу чувства тревоги. 4 Однако исследования по определению того, как место или объем повреждений связаны с тревогой, дали непоследовательные результаты. 7 В 1 предварительное обучение в 48 Люди с MS, тревога связана с повреждением белой материи в форнике. 61 В другом исследовании не было обнаружено каких-либо ассоциаций. 9 Мы попытались устранить эти пробелы путем использования большой выборки участников, имеющих качественную исследовательскую съемку, и осуществления автоматизированной сегментации белых частиц для сокращения затрат и времени, связанных с анализом изображений. Оценивая объём поражений, а не их расположение или объём, мы выявили значимую связь между тревожностью и поражениями UF. Кроме того, наши результаты PROMIS показали, что физическая функциональность может быть отделена от эмоциональной функциональности в группе с МС и тяжёлой тревожностью.Наше исследование добавляет в растущую литературу, демонстрирующую, что психопатология при МС связана с повреждением структурных путей, поддерживающих функциональные цепи, полученные из медицински здоровых популяций. 30 , 62 , 63 Наша группа ранее использовала картографирование сети белого вещества для демонстрации того, что депрессия при МС связана с повреждениями фасцикулов, поддерживающих функциональную сеть депрессии, полученную из нормативных данных костомы. 30 В текущем исследовании мы показали, что повреждения UF, структурной связи между областями мозга, участвующими в стресс-кругах, связаны с тревожностью. Также мы показали, что общая степень поражения связана с общими психопатологиями и не специфична для тревожности, что указывает на то, что как глобальные, так и уровня цепочки повреждения могут способствовать тревожности. Необходимы перспективные исследования, оценивающие, связано ли количество поражения UF с результатами лечения.
Общая применимость и масштабируемость
Чтобы улучшить масштабируемость, мы ввели фреймворк фенотипизации ЭМР для оценки степени тяжести симптомов тревожности, который использовал известные практики кодирования врачей и не требовал перспективной сборки данных. Однако использование ЭМР для психиатрической фенотипизации имеет свои ограничения. 64 В медицинских популяциях тревожность часто недиагностируется 34 , 65 ; поэтому код ICD-10 для расстройства тревожности, вероятно, указывает на наличие симптомов тревожности, в то время как его отсутствие не подтверждает, что человек психиатрически асимптоматичен. 33 Многие лекарства, используемые для лечения тревожности, также одобрены для лечения депрессии, что создает сложности при определении фенотипов тревожности без перспективных оценок. 38 , 60 , 66
Мы попытались устранить эти ограничения, объединив диагнозы ICD-10 и лекарства для разделения групп тревожности и включив экран ментального состояния для определения сравнительных групп психиатрически здоровых. Это требовало предположений о том, как тяжесть тревожности влияет на диагностическое и назначающее поведение практикующих, которые мы не могли проверить в нашем исследовании. Хотя возможно, что группа с серьезным тревожным состоянием представляет собой пациентов с минимальным количеством симптомов тревожности, получивших адекватное лечение, наши результаты PROMIS показали, что наша фенотипизация зафиксировала ожидаемые паттерны, описанные в пропорционально полученных образцах, где худшее тревожное состояние было связано с худшим функционированием. 67 Мы не можем исключить возможность, что сопутствующие симптомы, включая боль или депрессию, повлияли на назначение лекарственных средств у пациентов с МС, у которых был легкий или серьезный тревожный синдром, хотя средний балл PHQ-2 во всех группах тревожности был меньше 3, порога положительного скрининга депрессии. 68 Фенотипизация с использованием многоуровневого EMR с внешней валидацией может быть перспективной для исследований EMR в других психических заболеваниях, медицинских популяциях и системах здравоохранения.Ограничения
Наше исследование имеет несколько ограничений. Наш анализ основывался на истории анонсии стресса в течение всей жизни, а не на уровне стресса в момент МРТ. Мы попытались смягчить эту проблему, проверив группы тяжести стресса с помощью PROMIS и связав их с наиболее близким МРТ пациента, но они не отражают психиатрические диагнозы, и образец был малым. Оценки расширенного статуса нарушений функций (Expanded Disability Status Scale), мера физической недостаточности, которая собирается в клинических испытаниях на МС, но не является частью обычного лечения, 69 , 70 не были доступны для участников нашего исследования, хотя PROMIS оценивают физическую недостаточность. Прозрачные исследования, которые объединяют оценку психиатрических симптомов с оценкой нарушений функции МС и связывают их с объемом поражения, были бы информативными.
Мы оценили UF в наших анализах тревожности на основе его анатомических связей с OFC и амгдала, хотя вариабельность UF также связана с языком 71, 72 и памятью. 23 Мы также обнаружили, что тревожность связана с общим объемом поражения. Хотя наши анализы чувствительности указывают на то, что связь между UF и тревожностью может быть специфической, учитывая коллинеарность объема поражения UF и общего объема поражения, мы не смогли разграничить два этих показателя. Исследования, связывающие объём поражений с пропорционально собранными нейрохудожественными и аноксией оценками, требуются. 73 Наш анализ оценивал структурные поражения независимо от активности поражений. Будут необходимы будущие исследования, сравнивающие новые поражения и аноксию.
Выводы
В данном кейс-контрольном исследовании мы изучали связь между объёмом поражений UF и аноксией в МС. Мы разработали многоступенчатый метод фенотипизации на основе ЭМР для определения групп аноксией. Мы показали, что более высокий объём поражений UF ассоциировался с диагнозом аноксией, а ухудшение тяжести аноксией ассоциировалось с большей нагрузкой UF. Этот подход обещает помочь понять как тревожность в МС, так и роль аномалий в белом веществе как механизма тревожности в более широком смысле.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open access article distributed under the terms of the CC-BY License.
Introduction
Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated neurological disorder that affects 2.4 million people worldwide. 1 , 2 , 3 The rates of anxiety in MS are 3 times as high as in the general population, with up to 60% of persons with MS experiencing anxiety symptoms over their lifetime. 4 Though anxiety in MS is associated with substantial disability, including worse physical functioning and quality of life, 4 , 5 , 6 the mechanisms of anxiety in MS are not well understood. 5 The few studies that have attempted to relate neuroinflammation and white matter pathology to anxiety in MS have not identified a reliable biomarker that directly links anxiety symptoms to brain pathology, leading some scientists to speculate that anxiety is a consequence of living with an unpredictable illness. 7 , 8 , 9 , 10 However, 40% of those with MS do not have anxiety, suggesting that neural pathophysiology may contribute to anxiety risk. In this study, we evaluated whether lesions affecting white matter tracts that connect brain regions known to be associated with anxiety circuitry are associated with anxiety in MS.
Preclinical studies in rodents and primates have consistently demonstrated the importance of the orbitofrontal cortex (OFC) and the amygdala in anxiety and stress circuitry. 11 , 12 , 13 , 14 Human neuroimaging studies have also shown convergent results. 15 , 16 Across anxiety disorders, patients with anxiety show low OFC activation and high amygdala activation in functional magnetic resonance imaging (MRI). 17 , 18 , 19 A study of anxiety in MS also identified abnormalities in resting state activity in the prefrontal cortex and amygdala. 20 The prevailing hypothesis is that the OFC provides top-down control over the amygdala in healthy brain states and that disruption of that relationship leads to heightened amygdala activity, increased fear response, and subsequent activation of the sympathetic nervous system. 18 , 21 The OFC and amygdala are structurally connected via the uncinate fasciculus (UF), and this structural relationship is conserved across species. 22 , 23 Though lesions to the UF could theoretically lead to OFC and amygdala decoupling and cause anxiety, it is not possible to prospectively lesion the UF to test this hypothesis in humans.
Scientists have attempted to address this limitation by using diffusion imaging to study white matter variability between people with and without anxiety, but findings have been inconsistent. Though some studies have described associations between anxiety disorders and decreased fractional anisotropy in fascicles connecting the anterior and posterior cingulate, amygdala, and prefrontal cortex, 17 , 24 , 25 , 26 others have not identified these associations. 27 Additionally, nearly all studies have excluded participants with brain diseases and therefore cannot be extrapolated to MS. To advance our understanding of neuroanatomic vulnerability to anxiety in MS and to better characterize the pathophysiology of anxiety, studies with large sample sizes that examine the association of MS lesion location and burden with anxiety are necessary.
Herein, we assessed the association between anxiety and white matter lesion burden in the UF in a large sample of patients with MS who received research-quality structural imaging as part of routine care. We hypothesized that patients with MS who had a severe anxiety phenotype would have higher UF lesion burden than comparators who did not have anxiety and that anxiety severity would be associated with worse UF disease.
Methods
Participants
In this retrospective case-control study, participants with MS were identified from the electronic medical record (EMR) via the University of Pennsylvania Data and Analytics Center, including demographics; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision (ICD-10) diagnoses 28 ; medications; and the Patient Health Questionnaire 2- and 9-question forms (PHQ-2 and PHQ-9). 29 The University of Pennsylvania institutional review board approved this study and waived the requirement for informed consent due to the retrospective nature of the analysis. The study adhered to the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology ( STROBE ) reporting guideline.
Race was included because MS has historically been thought to primarily affect White individuals and may be underdiagnosed in individuals of other races. Patients self-reported their race; categories were American Indian or Alaskan Native, Asian, Black or African American, East Indian, Hispanic Latino Black, Hispanic Latino White, Native Hawaiian or Other Pacific Islander, White, and other. Unknown race or those who declined to answer were included as separate categories.
MS Diagnosis
Participants aged 18 years or older were included if they received an ICD-10 MS diagnosis (G35) from a specialist in the Penn MS and Related Disorders Center and received 3-Tesla (3T) MRI under the University of Pennsylvania MS protocol 30 from January 6, 2010, to February 14, 2018. Because no current biomarkers reliably distinguish between MS subtypes, all MS subtypes were considered together. 31
Anxiety Diagnosis and Severity Stratification
It is well known that anxiety is underdiagnosed and undertreated in medical populations, which creates challenges for capturing anxiety phenotypes from the EMR. 32 , 33 , 34 We developed an anxiety stratification method that integrated data from 3 fields: ICD-10 diagnoses, medication prescriptions, and PHQ ratings ( Figure 1 ).
Flowchart of Study Population Phenotyping
MS indicates multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire; PHQ-9, 9-question Patient Health Questionnaire.
Participants with MS were stratified into 3 groups: (1) MS without anxiety, (2) MS with mild anxiety, and (3) MS with severe anxiety. MS without anxiety included persons who had no psychiatric diagnoses, took no psychiatric medications, and were asymptomatic based on the PHQ-2 or PHQ-9 (score = 0). To classify MS with mild or severe anxiety, we made 2 assumptions based on known physician undercoding behavior. 35 , 36 , 37 We assumed that the presence of either an anxiety diagnosis ( ICD-10 code F40*) or an anxiolytic medication (eTable 1 in Supplement 1 ) suggested some anxiety symptom burden (MS with mild anxiety), whereas the presence of both an anxiety diagnosis and an anxiety medication was assumed to indicate that psychopathology was severe enough to be diagnosed and treated pharmacologically (MS with severe anxiety). 38 Participants without psychiatric diagnoses or medications were excluded from the group without anxiety if no PHQ-2 or PHQ-9 scores were available to confirm the absence of psychopathology. For all analyses, we defined anxiety diagnosis as a comparison between MS without anxiety and MS with severe anxiety and anxiety severity as a parametric comparison across all 3 groups (no anxiety, mild anxiety, and severe anxiety).
PROMIS Validation
Given the assumptions required for group stratification, we next tested whether our anxiety diagnosis and severity stratification captured phenotypic variation in functioning. To do this, we evaluated group differences in Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) scores in a subset of patients, which has been validated in MS. 39 , 40 PROMIS assesses current symptom burden in 10 domains, including mental health and mood, emotional problems, quality of life, physical health, satisfaction with social activities, carrying out social activities, carrying out physical activities, fatigue, overall physical impairment, and overall mental impairment. Because PROMIS was not used for anxiety stratification, it served as an independent measure of our phenotyping algorithm. For patients with multiple PROMIS scores, the score most proximal to their MRI was used.
We next calculated 2 summary measures: a physical functioning score (mean of PROMIS scores for physical health, carrying out physical activities, fatigue, and overall physical impairment) and an emotional functioning score (mean of PROMIS scores for mental health and mood, emotional problems, quality of life, satisfaction with social activities, carrying out social activities, and overall mental impairment). Quality of life was included in emotional functioning given prior work suggesting that it better correlates with psychiatric vs physical impairment. 41 , 42 , 43 , 44 Finally, we tested whether our EMR-derived anxiety phenotypes were differentially associated with physical and emotional functioning.
Image Acquisition and Processing
Structural 3T MRI was obtained as part of routine care using a research-quality protocol, including 3-dimensional (3D) T1-weighted magnetization-prepared rapid gradient echo imaging (repetition time [TR] = 1.9 seconds, time to echo [TE] = 2.48 milliseconds, inversion time [TI] = 900 milliseconds, flip angle [FA] = 9°, acquisition time = 4:18, 176 sagittal slices, and resolution = 1 mm 3 ) and 3D T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 5 seconds, TE = 398 milliseconds, TI = 1.8 seconds, FA = 120°, acquisition time = 5:02, 160 sagittal slices, and resolution = 1 mm 3 ). Images were processed using a top-performing pipeline as previously described. 30 In brief, T1-weighted and FLAIR images were N4-bias corrected, 45 extracerebral voxels were removed from the T1-weighted images using multi-atlas skull stripping, 46 T1-weighted images and their corresponding brain masks were registered to the corresponding FLAIR image, and skull-stripped FLAIR and aligned T1-weighted images were intensity normalized using WhiteStripe. 47 T1-weighted images were segmented with the Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain automated segmentation tool, and total brain volume was calculated by summing gray and white matter volumes. 48 , 49 MRI was usually acquired within 6 months of presentation to the MS clinic. For participants with multiple scans, their first clinical MRI was used.
Automated Lesion Segmentation and Streamline Filtering
We performed fully automated lesion segmentation with the Method for Intermodal Segmentation Analysis (MIMoSA) to obtain binary maps of white matter lesions in a participant’s native space. 50 The quality of processed images and segmentations was assessed by a scientist (M.L.M.) with years of experience in MS imaging research.
To assess the association of white matter lesions with anxiety diagnosis and severity, we performed streamline filtering in DSI Studio. 51 , 52 , 53 , 54 We first identified the OFC and the amygdala as key brain regions relevant for anxiety and stress circuitry from preclinical and human neuroimaging research ( Figure 2 A). 16 , 18 , 21 The UF, which structurally connects the OFC and amygdala, was extracted from a standard atlas ( Figure 2 B). 52 Next, individual lesion maps were normalized to the template space of the canonical UF (Montreal Neurological Institute 2009b Asymmetric template) 55 using the T1-weighted–based transform calculated by antsRegistration ( Figure 2 C). 56 , 57 For both the right and left UF, streamlines intersecting lesions at any point in their trajectory were considered injured and isolated from the rest of the fascicle, and the mean volume of streamlines of the left and right side was calculated ( Figure 2 D). We then created a summary measure of UF disease burden by dividing the mean volume of injured UF streamlines by the mean volume of streamlines in the canonical right and left UF ( Figure 2 E).
Uncinate Fasciculus (UF) Analysis Pipeline
A, The orbitofrontal cortex (OFC) and the amygdala were identified as key brain regions relevant for anxiety and stress circuitry from preclinical and human neuroimaging research. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 B, The UF, which structurally connects the OFC and amygdala, was extracted from a standard atlas. 52 C, After automated white matter lesion segmentation with the Method for Intermodal Segmentation Analysis, lesions were normalized to the template space of the canonical UF. D, For both right and left UF, streamlines that intersected lesions at any point in their trajectory were considered injured and isolated from the rest of the fascicle. E, Lesion burden was defined as the mean volume occupied by injured streamlines in the UF divided by the mean volume of streamlines in the canonical right and left UF.
Statistical Analysis
All analyses were conducted from June 1 to September 30, 2024, with R, version 2024.12.0 (R Project for Statistical Computing). Demographic data, including age, sex, race, PHQ-2 scores, and PROMIS data were compared across anxiety phenotypes with analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). To test for associations between anxiety subtypes and PROMIS emotional and physical functioning domains, Shapiro-Wilk tests were first used to confirm normality, and then post hoc t tests were used. Multiple comparisons were accounted for by controlling the false discovery rate (FDR) ( Q < 0.05). We used generalized additive models (GAMs) (mgcv package in R, version 1.8-42) 58 to test for associations between mean UF burden and anxiety diagnosis (severe anxiety vs without anxiety) as well as associations between UF burden and anxiety severity while controlling for linear and nonlinear age effects. Covariates included sex, total brain volume, and a spline of age. Statistical significance was set at 2-sided P < .05 for both hypothesis-driven models.
For all sensitivity analyses, we used GAMs to test for associations between outcome measures and psychopathology, covarying for sex, total brain volume, and nonlinear effects of age and controlling the FDR ( Q < 0.05). For our main analyses, we selected the UF as the fascicle of interest given its structural connections between the OFC and amygdala, which are part of a known anxiety circuit. However, there are other structural connections between the prefrontal cortex and the temporal lobe that are functionally connected but subserve different cognitive processes. For example, the fornix connects the prefrontal cortex and hippocampus and is involved in memory. 59 To test whether our results were specific to anxiety network white matter injury, we evaluated whether anxiety diagnosis and severity were associated with mean fornix burden.
Depression is frequently comorbid with anxiety in healthy populations and is present in up to 50% of patients with MS. 30 , 60 To test whether lesion burden in the UF was specific to anxiety severity or associated with general symptoms of both depression and anxiety, we stratified the cohort into those with depression (MS with depression) and those who were psychiatrically asymptomatic (MS without depression) using a previously described phenotyping protocol. 30 We then tested whether UF burden was associated with a depression diagnosis.
Because it is possible that total lesion volume is associated with anxiety, we tested whether anxiety diagnosis and severity were associated with total lesion volume. To verify if this association was specific to anxiety, we also tested whether total lesion volume was associated with depression. Information about code and instructions for replicating analyses is available in the eMethods in Supplement 1 .
Results
Among the 372 patients included, mean (SD) age was 47.7 (11.4) years; 296 (80%) were female, and 76 (20%) were male. Two patients (1%) were Asian; 76 (20%), Black or African American; 266 (72%), White; 18 (5%), other race; 9 (2%), unknown race; and 1 patient (<1%) declined to answer. Anxiety phenotype stratification produced groups that were balanced for age and sex: MS without anxiety (99 [27%]; mean [SD] age, 49.4 [11.7] years; 74 [75%] female and 25 [25%] male), MS with mild anxiety (249 [67%]; mean [SD] age, 47.1 [11.1] years; 203 (82%) female and 46 [18%] male), and MS with severe anxiety (24 [6%]; mean [SD] age, 47.0 [12.2] years; 19 [79%] female and 5 [21%] male) ( Table ). Mean (SD) PHQ-2 score was 0.00 (0.00) in the group without anxiety, 0.57 (1.16) in the group with mild anxiety, and 1.16 (1.54) in the group with severe anxiety. Seven of the 372 participants (2%) were prescribed steroids or interferon, which may cause psychiatric adverse effects.
Table. Participant Demographics a Characteristic Participants b P value e MS without anxiety (n = 99) MS with mild anxiety (n = 249) c MS with severe anxiety (n = 24) d Anxiety diagnosis Anxiety severity Age, mean (SD), y 49.4 (11.7) 47.1 (11.1) 47.0 (12.2) .36 .22 Sex Female 74 (75) 203 (82) 19 (79) .85 .37 Male 25 (25) 46 (18) 5 (21) Race f Asian 2 (2) 0 0 .07 <.001 Black or African American 19 (19) 54 (22) 3 (13) White 68 (69) 180 (72) 18 (75) Other 10 (10) 7 (3) 1 (4) Declined to answer 0 0 1 (4) Unknown 0 8 (3) 1 (4) PHQ-2 score, mean (SD) 0.00 (0.00) 0.57 (1.16) 1.16 (1.54) <.001 <.001 Abbreviations: MS, multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire.
a
All demographic variables were extracted from discrete fields in the electronic medical record.
b
Data are presented as number (percentage) of participants unless otherwise indicated.
c
Anxiety diagnosis or anxiolytic medication.
d
Anxiety diagnosis and anxiolytic medication.
e
P values reflect analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). P values comparing demographic differences between anxiety diagnosis (MS without anxiety vs MS with severe anxiety) and anxiety severity (MS without anxiety, MS with mild anxiety, and MS with severe anxiety) are displayed.
f
Race was patient-reported. “Other” was an option patients could select.
Participant Demographics a
Abbreviations: MS, multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire.
All demographic variables were extracted from discrete fields in the electronic medical record.
Data are presented as number (percentage) of participants unless otherwise indicated.
Anxiety diagnosis or anxiolytic medication.
Anxiety diagnosis and anxiolytic medication.
P values reflect analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). P values comparing demographic differences between anxiety diagnosis (MS without anxiety vs MS with severe anxiety) and anxiety severity (MS without anxiety, MS with mild anxiety, and MS with severe anxiety) are displayed.
Race was patient-reported. “Other” was an option patients could select.
Association of Anxiety With Physical and Emotional Functioning
A subset of participants completed PROMIS scales (eTable 2 in Supplement 1 ). In 8 of 10 domains, patients who had MS and severe anxiety had worse function than those without anxiety, and worse anxiety severity was parametrically associated with worse functioning. We next compared the association of anxiety diagnosis and anxiety severity with the physical and emotional functioning summary scores ( Figure 3 ). Higher anxiety severity was associated with worse functioning in both the physical and emotional domains, with a larger effect size in the emotional functioning domain ( T = −4.2 [ P < .001]; Cohen f 2 , 0.28 [95% CI, 0.07-0.67]) than the physical functioning domain ( T = −2.5 [ P = .02]; Cohen f 2 , 0.10 [95% CI, 0.00-0.33]).
Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Scores and Anxiety Severity
The PROMIS assessed current symptom burden in 10 domains, which were stratified into a physical functioning and an emotional functioning summary score. Error bars reflect the SE of the mean.
Post hoc t tests revealed that compared with MS without anxiety, MS with severe anxiety was associated with worse emotional functioning ( T = 3.7 [ P = .02 for FDR]; Cohen d , −1.87) (eTable 3 in Supplement 1 ) but not physical functioning ( T = 2.0 [ P = .08 for FDR]). Participants who had MS with mild anxiety and MS with severe anxiety had worse emotional vs physical functioning in paired t tests (severe anxiety: T = 2.88 [ P = .047 for FDR]; Cohen d , −0.69; mild anxiety: T = 2.97 [ P = .02 for FDR]; Cohen d , −0.38), while there were no significant differences in patients with MS without anxiety ( T = 0.68 [ P = .51 for FDR]). These findings suggested that severe anxiety symptoms may be dissociable from the psychological impact of physical limitations.
Association of Anxiety Diagnosis With UF Lesion Burden
We next explored the association between anxiety and UF lesion burden. Anxiety diagnosis (severe vs none) was associated with UF lesion burden ( T = 2.01 [ P = .047]; Cohen f 2 , 0.19 [95% CI, 0.08-0.52]) ( Figure 4 ). Additionally, we found a parametric association in which greater UF lesion burden was associated with worse anxiety severity ( T = 2.09 [ P = .04]; Cohen f 2 , 0.10 [95% CI, 0.05-0.21]).
Association of Uncinate Fasciculus (UF) Lesion Burden With Anxiety Severity
The horizontal bar inside the boxes indicates the median; lower and upper ends of the boxes, the first and third quartiles; and whiskers, the smallest and largest data points within 1.5 × IQR from the first and third quartiles. MS indicates multiple sclerosis.
Specificity of Anxiety-UF Association to Both Fascicle and Psychiatric Phenotype
To confirm that the association between anxiety and UF burden was specific, we first tested whether anxiety diagnosis or severity was associated with fornix injury, and neither of the analyses produced significant results (anxiety diagnosis: T = 0.67 [ P = .50 for FDR]; anxiety severity: T = 0.96 [ P = .41 for FDR]). We next compared UF lesion burden in patients with MS without depression (99 of 306 [32%]) and those with depression (207 of 306 [68%]). Again, no significant association was found ( T = −1.7 [ P = .15 for FDR]).
Association of Total Lesion Volume With General Psychopathology
In addition, we tested for associations of anxiety diagnosis, anxiety severity, and depression diagnosis with total lesion volume. All 3 models showed significant associations (anxiety diagnosis: T = 3.07 [ P = .005 for FDR]; anxiety severity: T = 3.22 [ P = .005 for FDR]; depression diagnosis: T = −3.20 [ P = .005 for FDR]), suggesting that total lesion volume was associated with general psychopathology.
Discussion
In this study, we developed an EMR phenotyping method to identify anxiety groups among patients with MS and derived a proxy measure of anxiety diagnosis and severity. We found that anxiety in MS was associated with the burden of UF lesions. Specifically, individuals with severe anxiety had a higher UF lesion burden than those without anxiety. We also found a parametric association in which greater anxiety severity was associated with larger UF burden. This association was specific to the UF rather than other prefrontal cortex–temporal white matter tracts and was specific to anxiety and not present in depression.
Previous studies included in a systematic review have sought to disentangle the relationship between anxiety symptoms and MS. 4 One common hypothesis is that anxiety is a natural psychological consequence of living with a progressive neurological disorder and the associated disability in physical and social functioning. 9 Others have hypothesized that MS neuropathology alone may underlie anxiety severity. 4 However, research parsing how lesion location or lesion volume is associated with anxiety has yielded inconsistent results. 7 In 1 prior study in 48 people with MS, anxiety was associated with white matter lesion load in the fornix. 61 Another study found no associations. 9 We attempted to address these gaps by using a large sample of participants with research-quality imaging and performing automated white matter lesion segmentation to decrease cost and time associated with image analysis. By evaluating lesion burden rather than lesion location or volume, we identified a significant association between anxiety and UF lesions. Furthermore, our PROMIS results suggested that physical functioning could be disentangled from emotional functioning in the group with MS and severe anxiety.
Our research adds to the growing body of literature showing that psychopathology in MS is associated with injury in structural pathways that support functional circuits derived from medically healthy populations. 30 , 62 , 63 Our group has previously used white matter lesion network mapping to show that depression in MS is associated with lesions to fascicles that support a functional depression network derived from normative connectome data. 30 In the current study, we showed that lesions to the UF, the structural connection between brain regions involved in stress circuitry, were associated with anxiety. We also showed that total lesion burden was associated with general psychopathology and was not specific to anxiety, suggesting that both global and circuit-level injury may contribute to anxiety. Prospective studies that evaluate whether UF burden is associated with treatment outcomes are warranted.
Generalizability and Scalability
To enhance scalability, we introduced an EMR phenotyping framework for assessing anxiety symptom severity that leveraged known physician coding practices and did not require prospective data collection. However, there are limitations to using the EMR for psychiatric phenotyping. 64 Anxiety is often underdiagnosed in medical populations 34 , 65 ; thus, an ICD-10 code for an anxiety disorder likely indicates the presence of anxiety symptoms, whereas its absence does not confirm that the person is psychiatrically asymptomatic. 33 Many medications used for the treatment of anxiety are also approved for the treatment of depression, which presents challenges in defining anxiety phenotypes without prospective assessments. 38 , 60 , 66
We attempted to address these limitations by combining ICD-10 diagnoses and medications to stratify the anxiety groups and included a mood screen to define psychiatrically healthy comparators. This required making assumptions about how anxiety severity burden manifests in practitioner diagnostic and prescribing behavior, which we could not verify in our study. Though it is possible that the group with severe anxiety represents adequately treated patients with few anxiety symptoms, our PROMIS scores suggested that our phenotyping captured expected patterns described in prospectively acquired samples in which worse anxiety was associated with worse functioning. 67 We cannot exclude the possibility that comorbid symptoms, including pain or depression, contributed to medication prescriptions in patients with MS who had mild or severe anxiety, though the mean PHQ-2 score in all anxiety groups was less than 3, the positive depression screen threshold. 68 Psychiatric disease stratification using multilevel EMR phenotyping with external validation may hold promise for EMR research across other psychiatric illnesses, medical populations, and health systems.
Limitations
Our study has several limitations. Our analysis was based on a lifetime history of anxiety rather than anxiety at the time of the MRI scan. We attempted to mitigate this by validating the anxiety severity groups with PROMIS scores and time-linking them to patients’ most proximal MRI, but they do not reflect psychiatric diagnoses, and the sample was small. Expanded Disability Status Scale scores, a measure of physical disability that is collected in MS clinical trials but is not part of routine care, 69 , 70 were not available for participants in our study, though PROMIS scores do quantify physical disability. Prospective studies that combine psychiatric symptom ratings with MS disability assessments and relate them to lesion burden would be informative.
We evaluated the UF in our anxiety analyses based on its anatomic connections with the OFC and amygdala, though UF variability has also been associated with language 71 , 72 and memory. 23 We also found that anxiety was associated with total lesion burden. While our sensitivity analyses suggest that the association between the UF and anxiety may be specific, given the collinearity of UF burden and total lesion burden, we were unable to disambiguate the two. Studies relating lesion burden to prospectively collected neurocognitive and anxiety assessments are required. 73 Our analyses evaluated structural lesions irrespective of lesion activity. Future studies that compare new lesions and anxiety are warranted.
Conclusions
In this case-control study, we explored the association between UF lesion burden and anxiety in MS. We developed a multistep EMR phenotyping method to define anxiety groups. We showed that higher UF lesion burden was associated with an anxiety diagnosis and worsening anxiety severity was associated with greater UF burden. This approach holds promise for understanding both anxiety in MS and the role of abnormalities in white matter as a mechanism for anxiety more broadly.
Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated neurological disorder that affects 2.4 million people worldwide. 1 , 2 , 3 The rates of anxiety in MS are 3 times as high as in the general population, with up to 60% of persons with MS experiencing anxiety symptoms over their lifetime. 4 Though anxiety in MS is associated with substantial disability, including worse physical functioning and quality of life, 4 , 5 , 6 the mechanisms of anxiety in MS are not well understood. 5 The few studies that have attempted to relate neuroinflammation and white matter pathology to anxiety in MS have not identified a reliable biomarker that directly links anxiety symptoms to brain pathology, leading some scientists to speculate that anxiety is a consequence of living with an unpredictable illness. 7 , 8 , 9 , 10 However, 40% of those with MS do not have anxiety, suggesting that neural pathophysiology may contribute to anxiety risk. In this study, we evaluated whether lesions affecting white matter tracts that connect brain regions known to be associated with anxiety circuitry are associated with anxiety in MS.
Preclinical studies in rodents and primates have consistently demonstrated the importance of the orbitofrontal cortex (OFC) and the amygdala in anxiety and stress circuitry. 11 , 12 , 13 , 14 Human neuroimaging studies have also shown convergent results. 15 , 16 Across anxiety disorders, patients with anxiety show low OFC activation and high amygdala activation in functional magnetic resonance imaging (MRI). 17 , 18 , 19 A study of anxiety in MS also identified abnormalities in resting state activity in the prefrontal cortex and amygdala. 20 The prevailing hypothesis is that the OFC provides top-down control over the amygdala in healthy brain states and that disruption of that relationship leads to heightened amygdala activity, increased fear response, and subsequent activation of the sympathetic nervous system. 18 , 21 The OFC and amygdala are structurally connected via the uncinate fasciculus (UF), and this structural relationship is conserved across species. 22 , 23 Though lesions to the UF could theoretically lead to OFC and amygdala decoupling and cause anxiety, it is not possible to prospectively lesion the UF to test this hypothesis in humans.
Scientists have attempted to address this limitation by using diffusion imaging to study white matter variability between people with and without anxiety, but findings have been inconsistent. Though some studies have described associations between anxiety disorders and decreased fractional anisotropy in fascicles connecting the anterior and posterior cingulate, amygdala, and prefrontal cortex, 17 , 24 , 25 , 26 others have not identified these associations. 27 Additionally, nearly all studies have excluded participants with brain diseases and therefore cannot be extrapolated to MS. To advance our understanding of neuroanatomic vulnerability to anxiety in MS and to better characterize the pathophysiology of anxiety, studies with large sample sizes that examine the association of MS lesion location and burden with anxiety are necessary.
Herein, we assessed the association between anxiety and white matter lesion burden in the UF in a large sample of patients with MS who received research-quality structural imaging as part of routine care. We hypothesized that patients with MS who had a severe anxiety phenotype would have higher UF lesion burden than comparators who did not have anxiety and that anxiety severity would be associated with worse UF disease.
Methods
Participants
In this retrospective case-control study, participants with MS were identified from the electronic medical record (EMR) via the University of Pennsylvania Data and Analytics Center, including demographics; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision (ICD-10) diagnoses 28 ; medications; and the Patient Health Questionnaire 2- and 9-question forms (PHQ-2 and PHQ-9). 29 The University of Pennsylvania institutional review board approved this study and waived the requirement for informed consent due to the retrospective nature of the analysis. The study adhered to the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology ( STROBE ) reporting guideline.
Race was included because MS has historically been thought to primarily affect White individuals and may be underdiagnosed in individuals of other races. Patients self-reported their race; categories were American Indian or Alaskan Native, Asian, Black or African American, East Indian, Hispanic Latino Black, Hispanic Latino White, Native Hawaiian or Other Pacific Islander, White, and other. Unknown race or those who declined to answer were included as separate categories.
MS Diagnosis
Participants aged 18 years or older were included if they received an ICD-10 MS diagnosis (G35) from a specialist in the Penn MS and Related Disorders Center and received 3-Tesla (3T) MRI under the University of Pennsylvania MS protocol 30 from January 6, 2010, to February 14, 2018. Because no current biomarkers reliably distinguish between MS subtypes, all MS subtypes were considered together. 31
Anxiety Diagnosis and Severity Stratification
It is well known that anxiety is underdiagnosed and undertreated in medical populations, which creates challenges for capturing anxiety phenotypes from the EMR. 32 , 33 , 34 We developed an anxiety stratification method that integrated data from 3 fields: ICD-10 diagnoses, medication prescriptions, and PHQ ratings ( Figure 1 ).
Flowchart of Study Population Phenotyping
MS indicates multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire; PHQ-9, 9-question Patient Health Questionnaire.
Participants with MS were stratified into 3 groups: (1) MS without anxiety, (2) MS with mild anxiety, and (3) MS with severe anxiety. MS without anxiety included persons who had no psychiatric diagnoses, took no psychiatric medications, and were asymptomatic based on the PHQ-2 or PHQ-9 (score = 0). To classify MS with mild or severe anxiety, we made 2 assumptions based on known physician undercoding behavior. 35 , 36 , 37 We assumed that the presence of either an anxiety diagnosis ( ICD-10 code F40*) or an anxiolytic medication (eTable 1 in Supplement 1 ) suggested some anxiety symptom burden (MS with mild anxiety), whereas the presence of both an anxiety diagnosis and an anxiety medication was assumed to indicate that psychopathology was severe enough to be diagnosed and treated pharmacologically (MS with severe anxiety). 38 Participants without psychiatric diagnoses or medications were excluded from the group without anxiety if no PHQ-2 or PHQ-9 scores were available to confirm the absence of psychopathology. For all analyses, we defined anxiety diagnosis as a comparison between MS without anxiety and MS with severe anxiety and anxiety severity as a parametric comparison across all 3 groups (no anxiety, mild anxiety, and severe anxiety).
PROMIS Validation
Given the assumptions required for group stratification, we next tested whether our anxiety diagnosis and severity stratification captured phenotypic variation in functioning. To do this, we evaluated group differences in Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) scores in a subset of patients, which has been validated in MS. 39 , 40 PROMIS assesses current symptom burden in 10 domains, including mental health and mood, emotional problems, quality of life, physical health, satisfaction with social activities, carrying out social activities, carrying out physical activities, fatigue, overall physical impairment, and overall mental impairment. Because PROMIS was not used for anxiety stratification, it served as an independent measure of our phenotyping algorithm. For patients with multiple PROMIS scores, the score most proximal to their MRI was used.
We next calculated 2 summary measures: a physical functioning score (mean of PROMIS scores for physical health, carrying out physical activities, fatigue, and overall physical impairment) and an emotional functioning score (mean of PROMIS scores for mental health and mood, emotional problems, quality of life, satisfaction with social activities, carrying out social activities, and overall mental impairment). Quality of life was included in emotional functioning given prior work suggesting that it better correlates with psychiatric vs physical impairment. 41 , 42 , 43 , 44 Finally, we tested whether our EMR-derived anxiety phenotypes were differentially associated with physical and emotional functioning.
Image Acquisition and Processing
Structural 3T MRI was obtained as part of routine care using a research-quality protocol, including 3-dimensional (3D) T1-weighted magnetization-prepared rapid gradient echo imaging (repetition time [TR] = 1.9 seconds, time to echo [TE] = 2.48 milliseconds, inversion time [TI] = 900 milliseconds, flip angle [FA] = 9°, acquisition time = 4:18, 176 sagittal slices, and resolution = 1 mm 3 ) and 3D T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 5 seconds, TE = 398 milliseconds, TI = 1.8 seconds, FA = 120°, acquisition time = 5:02, 160 sagittal slices, and resolution = 1 mm 3 ). Images were processed using a top-performing pipeline as previously described. 30 In brief, T1-weighted and FLAIR images were N4-bias corrected, 45 extracerebral voxels were removed from the T1-weighted images using multi-atlas skull stripping, 46 T1-weighted images and their corresponding brain masks were registered to the corresponding FLAIR image, and skull-stripped FLAIR and aligned T1-weighted images were intensity normalized using WhiteStripe. 47 T1-weighted images were segmented with the Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain automated segmentation tool, and total brain volume was calculated by summing gray and white matter volumes. 48 , 49 MRI was usually acquired within 6 months of presentation to the MS clinic. For participants with multiple scans, their first clinical MRI was used.
Automated Lesion Segmentation and Streamline Filtering
We performed fully automated lesion segmentation with the Method for Intermodal Segmentation Analysis (MIMoSA) to obtain binary maps of white matter lesions in a participant’s native space. 50 The quality of processed images and segmentations was assessed by a scientist (M.L.M.) with years of experience in MS imaging research.
To assess the association of white matter lesions with anxiety diagnosis and severity, we performed streamline filtering in DSI Studio. 51 , 52 , 53 , 54 We first identified the OFC and the amygdala as key brain regions relevant for anxiety and stress circuitry from preclinical and human neuroimaging research ( Figure 2 A). 16 , 18 , 21 The UF, which structurally connects the OFC and amygdala, was extracted from a standard atlas ( Figure 2 B). 52 Next, individual lesion maps were normalized to the template space of the canonical UF (Montreal Neurological Institute 2009b Asymmetric template) 55 using the T1-weighted–based transform calculated by antsRegistration ( Figure 2 C). 56 , 57 For both the right and left UF, streamlines intersecting lesions at any point in their trajectory were considered injured and isolated from the rest of the fascicle, and the mean volume of streamlines of the left and right side was calculated ( Figure 2 D). We then created a summary measure of UF disease burden by dividing the mean volume of injured UF streamlines by the mean volume of streamlines in the canonical right and left UF ( Figure 2 E).
Uncinate Fasciculus (UF) Analysis Pipeline
A, The orbitofrontal cortex (OFC) and the amygdala were identified as key brain regions relevant for anxiety and stress circuitry from preclinical and human neuroimaging research. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 B, The UF, which structurally connects the OFC and amygdala, was extracted from a standard atlas. 52 C, After automated white matter lesion segmentation with the Method for Intermodal Segmentation Analysis, lesions were normalized to the template space of the canonical UF. D, For both right and left UF, streamlines that intersected lesions at any point in their trajectory were considered injured and isolated from the rest of the fascicle. E, Lesion burden was defined as the mean volume occupied by injured streamlines in the UF divided by the mean volume of streamlines in the canonical right and left UF.
Statistical Analysis
All analyses were conducted from June 1 to September 30, 2024, with R, version 2024.12.0 (R Project for Statistical Computing). Demographic data, including age, sex, race, PHQ-2 scores, and PROMIS data were compared across anxiety phenotypes with analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). To test for associations between anxiety subtypes and PROMIS emotional and physical functioning domains, Shapiro-Wilk tests were first used to confirm normality, and then post hoc t tests were used. Multiple comparisons were accounted for by controlling the false discovery rate (FDR) ( Q < 0.05). We used generalized additive models (GAMs) (mgcv package in R, version 1.8-42) 58 to test for associations between mean UF burden and anxiety diagnosis (severe anxiety vs without anxiety) as well as associations between UF burden and anxiety severity while controlling for linear and nonlinear age effects. Covariates included sex, total brain volume, and a spline of age. Statistical significance was set at 2-sided P < .05 for both hypothesis-driven models.
For all sensitivity analyses, we used GAMs to test for associations between outcome measures and psychopathology, covarying for sex, total brain volume, and nonlinear effects of age and controlling the FDR ( Q < 0.05). For our main analyses, we selected the UF as the fascicle of interest given its structural connections between the OFC and amygdala, which are part of a known anxiety circuit. However, there are other structural connections between the prefrontal cortex and the temporal lobe that are functionally connected but subserve different cognitive processes. For example, the fornix connects the prefrontal cortex and hippocampus and is involved in memory. 59 To test whether our results were specific to anxiety network white matter injury, we evaluated whether anxiety diagnosis and severity were associated with mean fornix burden.
Depression is frequently comorbid with anxiety in healthy populations and is present in up to 50% of patients with MS. 30 , 60 To test whether lesion burden in the UF was specific to anxiety severity or associated with general symptoms of both depression and anxiety, we stratified the cohort into those with depression (MS with depression) and those who were psychiatrically asymptomatic (MS without depression) using a previously described phenotyping protocol. 30 We then tested whether UF burden was associated with a depression diagnosis.
Because it is possible that total lesion volume is associated with anxiety, we tested whether anxiety diagnosis and severity were associated with total lesion volume. To verify if this association was specific to anxiety, we also tested whether total lesion volume was associated with depression. Information about code and instructions for replicating analyses is available in the eMethods in Supplement 1 .
Results
Among the 372 patients included, mean (SD) age was 47.7 (11.4) years; 296 (80%) were female, and 76 (20%) were male. Two patients (1%) were Asian; 76 (20%), Black or African American; 266 (72%), White; 18 (5%), other race; 9 (2%), unknown race; and 1 patient (<1%) declined to answer. Anxiety phenotype stratification produced groups that were balanced for age and sex: MS without anxiety (99 [27%]; mean [SD] age, 49.4 [11.7] years; 74 [75%] female and 25 [25%] male), MS with mild anxiety (249 [67%]; mean [SD] age, 47.1 [11.1] years; 203 (82%) female and 46 [18%] male), and MS with severe anxiety (24 [6%]; mean [SD] age, 47.0 [12.2] years; 19 [79%] female and 5 [21%] male) ( Table ). Mean (SD) PHQ-2 score was 0.00 (0.00) in the group without anxiety, 0.57 (1.16) in the group with mild anxiety, and 1.16 (1.54) in the group with severe anxiety. Seven of the 372 participants (2%) were prescribed steroids or interferon, which may cause psychiatric adverse effects.
Table. Participant Demographics a Characteristic Participants b P value e MS without anxiety (n = 99) MS with mild anxiety (n = 249) c MS with severe anxiety (n = 24) d Anxiety diagnosis Anxiety severity Age, mean (SD), y 49.4 (11.7) 47.1 (11.1) 47.0 (12.2) .36 .22 Sex Female 74 (75) 203 (82) 19 (79) .85 .37 Male 25 (25) 46 (18) 5 (21) Race f Asian 2 (2) 0 0 .07 <.001 Black or African American 19 (19) 54 (22) 3 (13) White 68 (69) 180 (72) 18 (75) Other 10 (10) 7 (3) 1 (4) Declined to answer 0 0 1 (4) Unknown 0 8 (3) 1 (4) PHQ-2 score, mean (SD) 0.00 (0.00) 0.57 (1.16) 1.16 (1.54) <.001 <.001 Abbreviations: MS, multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire.
a
All demographic variables were extracted from discrete fields in the electronic medical record.
b
Data are presented as number (percentage) of participants unless otherwise indicated.
c
Anxiety diagnosis or anxiolytic medication.
d
Anxiety diagnosis and anxiolytic medication.
e
P values reflect analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). P values comparing demographic differences between anxiety diagnosis (MS without anxiety vs MS with severe anxiety) and anxiety severity (MS without anxiety, MS with mild anxiety, and MS with severe anxiety) are displayed.
f
Race was patient-reported. “Other” was an option patients could select.
Participant Demographics a
Abbreviations: MS, multiple sclerosis; PHQ-2, 2-question Patient Health Questionnaire.
All demographic variables were extracted from discrete fields in the electronic medical record.
Data are presented as number (percentage) of participants unless otherwise indicated.
Anxiety diagnosis or anxiolytic medication.
Anxiety diagnosis and anxiolytic medication.
P values reflect analysis of variance tests for continuous data (age, PHQ-2 score) and χ 2 tests for categorical variables (sex, race). P values comparing demographic differences between anxiety diagnosis (MS without anxiety vs MS with severe anxiety) and anxiety severity (MS without anxiety, MS with mild anxiety, and MS with severe anxiety) are displayed.
Race was patient-reported. “Other” was an option patients could select.
Association of Anxiety With Physical and Emotional Functioning
A subset of participants completed PROMIS scales (eTable 2 in Supplement 1 ). In 8 of 10 domains, patients who had MS and severe anxiety had worse function than those without anxiety, and worse anxiety severity was parametrically associated with worse functioning. We next compared the association of anxiety diagnosis and anxiety severity with the physical and emotional functioning summary scores ( Figure 3 ). Higher anxiety severity was associated with worse functioning in both the physical and emotional domains, with a larger effect size in the emotional functioning domain ( T = −4.2 [ P < .001]; Cohen f 2 , 0.28 [95% CI, 0.07-0.67]) than the physical functioning domain ( T = −2.5 [ P = .02]; Cohen f 2 , 0.10 [95% CI, 0.00-0.33]).
Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Scores and Anxiety Severity
The PROMIS assessed current symptom burden in 10 domains, which were stratified into a physical functioning and an emotional functioning summary score. Error bars reflect the SE of the mean.
Post hoc t tests revealed that compared with MS without anxiety, MS with severe anxiety was associated with worse emotional functioning ( T = 3.7 [ P = .02 for FDR]; Cohen d , −1.87) (eTable 3 in Supplement 1 ) but not physical functioning ( T = 2.0 [ P = .08 for FDR]). Participants who had MS with mild anxiety and MS with severe anxiety had worse emotional vs physical functioning in paired t tests (severe anxiety: T = 2.88 [ P = .047 for FDR]; Cohen d , −0.69; mild anxiety: T = 2.97 [ P = .02 for FDR]; Cohen d , −0.38), while there were no significant differences in patients with MS without anxiety ( T = 0.68 [ P = .51 for FDR]). These findings suggested that severe anxiety symptoms may be dissociable from the psychological impact of physical limitations.
Association of Anxiety Diagnosis With UF Lesion Burden
We next explored the association between anxiety and UF lesion burden. Anxiety diagnosis (severe vs none) was associated with UF lesion burden ( T = 2.01 [ P = .047]; Cohen f 2 , 0.19 [95% CI, 0.08-0.52]) ( Figure 4 ). Additionally, we found a parametric association in which greater UF lesion burden was associated with worse anxiety severity ( T = 2.09 [ P = .04]; Cohen f 2 , 0.10 [95% CI, 0.05-0.21]).
Association of Uncinate Fasciculus (UF) Lesion Burden With Anxiety Severity
The horizontal bar inside the boxes indicates the median; lower and upper ends of the boxes, the first and third quartiles; and whiskers, the smallest and largest data points within 1.5 × IQR from the first and third quartiles. MS indicates multiple sclerosis.
Specificity of Anxiety-UF Association to Both Fascicle and Psychiatric Phenotype
To confirm that the association between anxiety and UF burden was specific, we first tested whether anxiety diagnosis or severity was associated with fornix injury, and neither of the analyses produced significant results (anxiety diagnosis: T = 0.67 [ P = .50 for FDR]; anxiety severity: T = 0.96 [ P = .41 for FDR]). We next compared UF lesion burden in patients with MS without depression (99 of 306 [32%]) and those with depression (207 of 306 [68%]). Again, no significant association was found ( T = −1.7 [ P = .15 for FDR]).
Association of Total Lesion Volume With General Psychopathology
In addition, we tested for associations of anxiety diagnosis, anxiety severity, and depression diagnosis with total lesion volume. All 3 models showed significant associations (anxiety diagnosis: T = 3.07 [ P = .005 for FDR]; anxiety severity: T = 3.22 [ P = .005 for FDR]; depression diagnosis: T = −3.20 [ P = .005 for FDR]), suggesting that total lesion volume was associated with general psychopathology.
Discussion
In this study, we developed an EMR phenotyping method to identify anxiety groups among patients with MS and derived a proxy measure of anxiety diagnosis and severity. We found that anxiety in MS was associated with the burden of UF lesions. Specifically, individuals with severe anxiety had a higher UF lesion burden than those without anxiety. We also found a parametric association in which greater anxiety severity was associated with larger UF burden. This association was specific to the UF rather than other prefrontal cortex–temporal white matter tracts and was specific to anxiety and not present in depression.
Previous studies included in a systematic review have sought to disentangle the relationship between anxiety symptoms and MS. 4 One common hypothesis is that anxiety is a natural psychological consequence of living with a progressive neurological disorder and the associated disability in physical and social functioning. 9 Others have hypothesized that MS neuropathology alone may underlie anxiety severity. 4 However, research parsing how lesion location or lesion volume is associated with anxiety has yielded inconsistent results. 7 In 1 prior study in 48 people with MS, anxiety was associated with white matter lesion load in the fornix. 61 Another study found no associations. 9 We attempted to address these gaps by using a large sample of participants with research-quality imaging and performing automated white matter lesion segmentation to decrease cost and time associated with image analysis. By evaluating lesion burden rather than lesion location or volume, we identified a significant association between anxiety and UF lesions. Furthermore, our PROMIS results suggested that physical functioning could be disentangled from emotional functioning in the group with MS and severe anxiety.
Our research adds to the growing body of literature showing that psychopathology in MS is associated with injury in structural pathways that support functional circuits derived from medically healthy populations. 30 , 62 , 63 Our group has previously used white matter lesion network mapping to show that depression in MS is associated with lesions to fascicles that support a functional depression network derived from normative connectome data. 30 In the current study, we showed that lesions to the UF, the structural connection between brain regions involved in stress circuitry, were associated with anxiety. We also showed that total lesion burden was associated with general psychopathology and was not specific to anxiety, suggesting that both global and circuit-level injury may contribute to anxiety. Prospective studies that evaluate whether UF burden is associated with treatment outcomes are warranted.
Generalizability and Scalability
To enhance scalability, we introduced an EMR phenotyping framework for assessing anxiety symptom severity that leveraged known physician coding practices and did not require prospective data collection. However, there are limitations to using the EMR for psychiatric phenotyping. 64 Anxiety is often underdiagnosed in medical populations 34 , 65 ; thus, an ICD-10 code for an anxiety disorder likely indicates the presence of anxiety symptoms, whereas its absence does not confirm that the person is psychiatrically asymptomatic. 33 Many medications used for the treatment of anxiety are also approved for the treatment of depression, which presents challenges in defining anxiety phenotypes without prospective assessments. 38 , 60 , 66
We attempted to address these limitations by combining ICD-10 diagnoses and medications to stratify the anxiety groups and included a mood screen to define psychiatrically healthy comparators. This required making assumptions about how anxiety severity burden manifests in practitioner diagnostic and prescribing behavior, which we could not verify in our study. Though it is possible that the group with severe anxiety represents adequately treated patients with few anxiety symptoms, our PROMIS scores suggested that our phenotyping captured expected patterns described in prospectively acquired samples in which worse anxiety was associated with worse functioning. 67 We cannot exclude the possibility that comorbid symptoms, including pain or depression, contributed to medication prescriptions in patients with MS who had mild or severe anxiety, though the mean PHQ-2 score in all anxiety groups was less than 3, the positive depression screen threshold. 68 Psychiatric disease stratification using multilevel EMR phenotyping with external validation may hold promise for EMR research across other psychiatric illnesses, medical populations, and health systems.
Limitations
Our study has several limitations. Our analysis was based on a lifetime history of anxiety rather than anxiety at the time of the MRI scan. We attempted to mitigate this by validating the anxiety severity groups with PROMIS scores and time-linking them to patients’ most proximal MRI, but they do not reflect psychiatric diagnoses, and the sample was small. Expanded Disability Status Scale scores, a measure of physical disability that is collected in MS clinical trials but is not part of routine care, 69 , 70 were not available for participants in our study, though PROMIS scores do quantify physical disability. Prospective studies that combine psychiatric symptom ratings with MS disability assessments and relate them to lesion burden would be informative.
We evaluated the UF in our anxiety analyses based on its anatomic connections with the OFC and amygdala, though UF variability has also been associated with language 71 , 72 and memory. 23 We also found that anxiety was associated with total lesion burden. While our sensitivity analyses suggest that the association between the UF and anxiety may be specific, given the collinearity of UF burden and total lesion burden, we were unable to disambiguate the two. Studies relating lesion burden to prospectively collected neurocognitive and anxiety assessments are required. 73 Our analyses evaluated structural lesions irrespective of lesion activity. Future studies that compare new lesions and anxiety are warranted.
Conclusions
In this case-control study, we explored the association between UF lesion burden and anxiety in MS. We developed a multistep EMR phenotyping method to define anxiety groups. We showed that higher UF lesion burden was associated with an anxiety diagnosis and worsening anxiety severity was associated with greater UF burden. This approach holds promise for understanding both anxiety in MS and the role of abnormalities in white matter as a mechanism for anxiety more broadly.