BMC neurology · 2025
Первичные опухоли центральной нервной системы у пациентов с множественным склерозом.
СтатьяНаблюдательное исследованиеНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sabouri Masih, Etemadifar Masoud, Dehghani Firoozabadi Fatemeh, Sindarreh Setayesh, Akhavan-Sigari Amirhossein
Аннотация
Множественный склероз (MS) — хроническое нервное расстройство, которое может вызывать клинические и радиологические особенности, неотличимые от опухоли центральной нервной системы (КНС). Предыдущие исследования свидетельствуют о том, что, хотя пациенты с MS имеют более низкий общий риск заболевания раком, у них может возникнуть повышенный риск возникновения недугов CNS. МЕТОДЫ: В ходе этого перекрестного исследования мы изучили распространенность опухолей CNS у пациентов с MS с использованием данных из реестра клиник Isfahan MS между 2020 и 2023 , у которых был диагностирован первичный опухоль CNS после диагностирования MS.Результаты: 2,280 зарегистрированные пациенты, 36 у отдельных лиц диагностировали опухоли CNS, что привело к распространению 1.58%. Распределение основных опухолей CNS среди этих пациентов было следующим: 41.7% У него были гипофизические аденомы, 30.6% У него были менингиомы, 13.9% имеет первичную КНС лимфому, 5.6% У него была акустическая нейрома, а остальные случаи включали эпидермоидные кисты ().2.8%), нейрофибромы (2.8%), и глиобластома мультиформа ()2.8%). Средний возраст при диагностике опухоли был приблизительно 45 Годы, в то время как средний возраст в диагностике MS среди тех, у кого впоследствии образовалась опухоль CNS 31.5 Годы. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Общая распространенность первичных опухолей CNS в нашей популяции MS 1.58%. Менингиомы и гипофизические аденомы были наиболее распространенными видами опухолей CNS, наблюдаемых у этих пациентов. С учетом возможного частичного совпадения симптомов следует тщательно отслеживать или оценивать новые или необычные симптомы, не типичные для НР, на предмет возможных недугов ОВНС.
Оригинал публикации
Primary central nervous system tumors in patients with multiple sclerosis.
BACKGROUND: Multiple sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory disorder that can present with clinical and radiological features indistinguishable from a central nervous system (CNS) tumor. Previous studies suggest that whilepatients with MS have a reduced overall risk of cancer, they may have an increased risk of developing CNS malignancies.
METHODS: In this cross-sectional observational study, we investigated the prevalence of CNS tumors in patients with MS using data from the Isfahan MS clinic registry between 2020 and 2023 who had been diagnosed with primary CNS tumors following their diagnosis of MS.
RESULTS: Among the 2,280 registered patients, 36 individuals were diagnosed with CNS tumors, yielding a prevalence of 1.58%. The distribution of primary CNS tumors among these patients was as follows: 41.7% had pituitary adenomas, 30.6% had meningiomas, 13.9% had primary CNS lymphoma, 5.6% had acoustic neuroma, and the remaining cases included epidermoid cysts (2.8%), neurofibromas (2.8%), and glioblastoma multiforme (2.8%). The mean age at tumor diagnosis was approximately 45 years, while the mean age at MS diagnosis among those who subsequently developed a CNS tumor was 31.5 years.
CONCLUSION: The overall prevalence of primary CNS tumors in our MS population was 1.58%. Meningiomas and pituitary adenomas were the most common types of CNS tumors observed in these patients. Given potential symptom overlap, new or unusual symptoms not typical of MS should be closely monitored or assessed for possible CNS malignancies.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Фон
Учитывая широкое применение иммуно модулирующих терапий у лиц с множественной склерозом (pwMS), оценка распространенности и частоты рака в этой популяции критична. Однако исследования в различных реестрах сообщают разные выводы о частоте рака. Увеличение частоты диагнозов опухолей ЦНС может быть обусловлено частой нейроимaging в pwMS, что вносит вклад в явление сурвейланс-бейс [ 1 – 5 ]. Кроме того, терапии, направленные на лечение опухолей центральной нервной системы (ЦНС), такие как хирургия, радиотерапия и химиотерапия, могут быть связаны с прогрессированием МС, потенциально из-за высвобождения антигенов, специфичных для мозга, которые могут вызывать или ускорять аутоиммунный ответ [ 6 ].
Первичные опухоли ЦНС (ptC.ЦНС) биологически и генетически разнообразны, представляя отдельные категории, все они чрезвычайно редки. Всего существует около 100 подтипов из 29 гистологических вариантов ptCNS, которые составляют 3% всех опухолей. Тем не менее, смертность от опухолей ЦНС высока, и продолжительность жизни пациента зависит от возраста, локализации опухоли и гистологии. Опухоли глиальных клеток являются наиболее распространенным видом новообразований CNS [ 7 – 10 ]. Цель этого исследования заключается в оценке характеристик ПТСН в ПМС и в оценке распространенности таких недугов. Материалы и методы, которые были одобрены Комитетом по этике медицинских наук Исфаханского университета (IR.MUI.Med.REC).1399.900), был проведен в клинике Isfahan MS в период с марта 2020 и март 2023. Критерии включения были следующими: пациенты с подтвержденным диагнозом MS на основе 2017 пересмотр критериев McDonald; пациенты с диагнозом MS по крайней мере one год: пациенты диагностировали опухоль CNS после диагностирования MS; и пациенты с подтвержденной опухолью CNS либо с использованием биопсии, хирургической эксцизии и/или изображений. Исследование включало в себя в общей сложности 2,280 ПШМ, 36 из которых были диагностированы ПТХН. Первичные опухоли CNS были определены как опухоли мозга и спинного мозга. Цели исследования были разъяснены по телефону, а недостающие или неполные данные были проверены и доработаны. Кроме того, живым пациентам было предложено посетить клинику в установленный день.Данные были собраны с использованием проверки на соответствие, состоящей из двух разделов: демографические характеристики (возраст, пол и т.д.) и характеристики заболевания (тип МС, тип и расположение опухоли, лекарственное использование, семейная история и другие истории рака).
Собранные данные были проанализированы с использованием программного обеспечения SPSS версии 29. Для количественных данных использовались среднее значение и стандартное отклонение (СД), а для качественных данных — распределение и частота (в процентах). Для сравнения категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат. Значение p < 0.05 считалось статистически значимым, и, где применимо, отчетливо указывались 95%-ые доверительные интервалы.Результаты
Thirty-six (В тыс.1.58%) PwMS диагностировали опухоль PtCNS. Присутствовало преобладание женщин97.20%), хотя это и не было статистически значимым по сравнению с общим распределением по признаку пола в нашей популяции НР (р-значение = 0.056). Пациенты с диагнозом PtCNS имели средний возраст 45.47 годами в момент диагностирования их опухоли и 31.47 год на момент диагностирования MS. Ни один из пациентов с параллельной ПТХНС не имел первичного прогрессивного MS. Таблица 1 , представляет собой резюме данных о пациентах и характеристиках, связанных с заболеваниями.Таблица 1 Демографические данные пациентов и базовые характеристики заболеваний 36) Пациенты без ПТХНС (n = 2244) дешевый возраст (среднее значение ± УР) при диагностике опухолей (среднее значение ± УР) 31.47 ± 9.10 45.47 ± 8.08 29.18 ± 8.96 --
0.13
Пол (n, %) 1 (В тыс.2.8%) 35 (В тыс.97.2%) 309 (В тыс.13.8%) 1935 (В тыс.86.2%)
0.056
Тип MS (n, %) RMS SMS 35 (В тыс.97.2%) 1 (В тыс.2.8%) 0 (В тыс.0) 1980 (В тыс.88.20%) 188 (В тыс.8.40%) 76 (В тыс.3.40%)
0.23
Тип лекарств (n, %) beta-1a INF beta-1b < < Ритуксимаб Глатирамер ацетате диметилФумарат Финголимод терифлюномид > > 22 (В тыс.61.1%) 5 (В тыс.13.9%) 3 (В тыс.8.3%) 1 (В тыс.2.8%) 3 (В тыс.8.3%) 1 (В тыс.2.8%) 1 (В тыс.2.8%) 351 (В тыс.18.3%) 239 (В тыс.12.4%) 344 (В тыс.17.9%) 63 (В тыс.3.3%) 514 (В тыс.26.7%) 209 (В тыс.10.9%) 202 (В тыс.10.5%)
< 0.001
IFN: Interferon, MS: множественный склероз, PPMS: первичный прогрессивный MS, ptCNS: первичная опухоль CNS, RRMS: релапсирующий MS, SD: стандартное отклонение, SPMS: вторичный прогрессивный MS Демографический состав и базовые характеристики заболеваний *SD) При диагностике опухоли (среднее значение ± SD)
31.47 ± 9.10
45.47 ± 8.08
29.18 ± 8.96
- пол (n, %)
1 (В тыс.2.8%)
35 (В тыс.97.2%)
309 (В тыс.13.8%)
1935 (В тыс.86.2%Тип MS (n, %) RMS SMS
35 (В тыс.97.2%)
1 (В тыс.2.8%)
0 (В тыс.0)
1980 (В тыс.88.20%)
188 (В тыс.8.40%)
76 (В тыс.3.40%) Тип лекарств (n,%) beta-1a
INF beta-1b
< < Ритуксимаб Глатирамер ацетате диметилФумарат Финголимод терифлюномид > >
22 (В тыс.61.1%)
5 (В тыс.13.9%)
3 (В тыс.8.3%)
1 (В тыс.2.8%)
3 (В тыс.8.3%)
1 (В тыс.2.8%)
1 (В тыс.2.8%)
351 (В тыс.18.3%)
239 (В тыс.12.4%)
344 (В тыс.17.9%)
63 (В тыс.3.3%)
514 (В тыс.26.7%)
209 (В тыс.10.9%)
202 (В тыс.10.5%) IFN: Interferon, MS: множественный склероз, PPMS: первичный прогрессивный MS, ptCNS: первичная опухоль CNS, RRMS: релапсирующий излучающий MS, SD: стандартное отклонение, SPSS: вторичный прогрессивный MS Interferons (IFNs) были наиболее распространенными лекарствами среди PwMS и сопутствующих ptCNS в период нашего исследования. IFN beta-1a и IFN beta-1b составили 61,1% и 13,9% от общего количества лекарств, соответственно. Среди пациентов с ptCNS, получающих IFN beta-1a, один пациент принимал лекарство через два дня, а остальные — по неделям. Только один пациент имел вторичную прогрессирующую МС (SPMS), 48-летняя женщина, диагностированная с акустическим нейрома, и положительную семейную историю МС у сестры. Единственный мужской пациент, 39 лет, имел реверсивно-прогрессирующий МС (RRMS) и был диагностирован с гипофизарной аденомой. Гипофизарные аденомы и менингиомы были наиболее распространенными опухолями ЦНС в нашей популяции МС. Два пациента с ptCNS: один с первичным лимфомой головного и спинного мозга (PCNSL) и другой с глиобластомой мультиформы — умерли к моменту проведения нашего исследования. Обобщение типов и локализаций опухолей приведено в таблице 2.Таблица 2 Характеристики первичных опухолей CNS у пациентов с типом опухоли MS (n ) Количество опухолей (n ,%) Возраст при диагностике опухоли 15 (В тыс.41.66) 44.20 ± 8.10 1 (В тыс.2.77) 14 (В тыс.38.88) 15 (В тыс.41.66) 0 (В тыс.0) Парасагитталь (Meningioma)3), Париметаллический ()3), временно (временная)2), Posterior fossa ( " Постериор фасса " )1), Парьето-заключительный ()1), оптический нерв1) 11 (В тыс.30.55) 46.91 ± 9.07 0 (В тыс.0) 11 (В тыс.30.55) 11 (В тыс.30.55) 0 (В тыс.0PCNSL Fronto-parietal3), тораковый спинной мозг (1), Corpus Callosum (Corpus Callosum)1) 5 (В тыс.13.88) 47.40 ± 8.62 0 (В тыс.0) 5 (В тыс.13.88) 4 (В тыс.11.11) 1 (В тыс.2.77) Акустический угол Шванномы Церебеллопонтин 2 (В тыс.5.55) 47.50 ± 0.70 0 (В тыс.0) 2 (В тыс.5.55) 2 (В тыс.5.55) 0 (В тыс.0) Эпидермоидная киста диэнцефалон 1 (В тыс.2.77) 35 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) Нейрофиброма позвоночник шейки матки 1 (В тыс.2.77) 40 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) Глиобластома с многоформовым фронтальным покрытием 1 (В тыс.2.77) 51 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) Всего 36 (В тыс.100) 45.47 ± 8.08 1 35 34 2
Характеристики первичных опухолей CNS у пациентов с МС
Все опухоли были выявлены после возникновения новых симптомов, требующих дополнительной визуализации. Наиболее распространенными симптомами, связанными с опухолью мозга, были фокальные нейрологические нарушения (66,7%), постоянные головные боли (22,2%) и судороги (11,1%).
Обсуждение
В данном однократном центре исследовании мы представили серию пациентов с одновременным ptCNS и МС. В нашей группе пациентов с МС было обнаружено 1,58% с ptCNS. Эта частота значительно выше, чем общая распространенность в популяции, описанная в литературе (0,13–0,22%) [11, 12]. В целом, показатели заболеваемости, распространенности и выживаемости опухолей ЦНС варьируются в зависимости от гистологического типа, возраста при диагностике, пола и расы. Например, частота менингиом у женщин значительно выше, чем у мужчин [13]. Другие типы опухолей, такие как глиобластомы, чаще встречаются у мужчин.
Совместное развитие первичных опухолей ЦНС и МС является исключительно редким явлением, и количество зарегистрированных случаев ограничено. Вопрос о том, случайно ли происходят одновременные первичные опухоли ЦНС и МС или они имеют общие патофизиологические механизмы, до сих пор находится в споре [10]. Подходящие патофизиологические механизмы обеих болезней могут быть многофакторными, такими как вирусные инфекции, хроническая и длительная воспалительная реакция, онкологическая трансформация и влияние нейротропных факторов роста. С другой стороны, опухолевые и дегенеративные процессы могут происходить одновременно в обеих болезнях. Кроме того, существуют трудности с диагностикой, так как клинические признаки и нейроимaging-характеристики в большинстве случаев неспецифичны [ 10 ].
В то же время исследования показали повышенную частоту других типов опухолей, кроме опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с МС [ 9 ]. Однако данные о заболеваемости раком у пациентов с МС несогласованы. На самом деле, несколько исследований показали, что риск развития рака мочевыводящих путей и носоглотки повышен [14]. Другие исследования сообщают, что эта группа пациентов имеет более низкий риск возникновения и прогрессирования нескольких типов рака, таких как простатальный, яичниковый, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и лимфом, что, возможно, связано с иммуномодулирующими терапиями [15–17]. Действительно, иммуномодулирующие препараты подавляют иммунную систему за счет уменьшения лимфоцитов, перенаправления транспорта лимфоцитов и блокировки путей ответа лимфоцитов, что приводит к увеличению риска инфекций и рака [18].В клетках B в пациентов с МС (pwMS) выделяются различные типы пролиферативных цитокинов, такие как интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухолей-альфа и лимфотоксин. Также наблюдается снижение уровня противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. В МС и других связанных состояниях периферическая иммунная система активизируется за счет выделения пролиферативных цитокинов. Повышенные уровни этих цитокинов в сыворотке потенциально коррелируют с нейроэндокринными и нейрохимическими изменениями, которые в конечном итоге приводят к увеличению уязвимости к нейрологическим расстройствам и злокачественным новообразованиям. Противовоспалительные цитокины нарушают клеточную гомеостаз и эпигенетическую пластичность, вызывая изменения в генетическом выражении различных онкогенных генов [19–25].
Интерферон является вводимой терапией, модифицирующей течение болезни (ДМТ), которая широко используется при МС и определенных злокачественных новообразованиях (лейкемия, лимфома и т.д.). Исследования также указывают на потенциальную роль интерферонов в лечении опухолей, особенно гематологических и твердых опухолей головы и шеи [26–28]. Наиболее распространенная клиническая побочная реакция при терапии интерфероном — нейротоксичность и изменения в поведении и когнитивных функциях, которые в основном влияют на качество жизни [27, 29]. Хотя интерферон долгое время предлагался как антивирусное средство без каких-либо эффектов на нормальную клеточную метаболизм, исследования показали нарушение нормальной пролиферации клеток и внутриклеточных функций у пациентов, принимающих лекарство. Кроме того, влияние интерферона на профиль цитокинов, иммунную терпимость и критические клеточные сигнальные пути может привести к неограниченному пролиферированию клеток с конечным продуктом — раку [30]. Это соответствует нашей работе, согласно которой в пациентов с МС (pwMS) чаще встречались опухоли ЦНС при еженедельных инъекциях интерферона (таблица-1). Этот потенциальный связь между интерферон-ориентированными терапиями и увеличением частоты возникновения и прогрессирования ЦНС-опухолей, особенно менингом, может быть связана с долгосрочными эффектами повышения и снижения экспрессии фактора роста тромбоцитов и снижения присутствия опухолевых антигенов в процессе тучного контроля Т-клеток [31, 32]. Однако текущие знания о биологических эффектах интерферонов в патогенезе ЦНС-опухолей у пациентов с МС ограничены.
Питуитарная аденома и менингоиды были двумя наиболее распространенными опухолями у пациентов с МС (38,46% и 28,20% соответственно) (Таблица-2). Окончательная связь между МС и питуитарной аденомой все еще обсуждается. Обычно, как показывают предыдущие исследования, у многих пациентов обнаруживается совпадение аденомы гипофиза и МС. Было предложено возможное влияние пролактина — эндокринного нейронного пептида с сильными иммунологическими свойствами — на МС, а также сообщалось о возникновении заболеваний, вызванных гиперпролактинемией. С одной стороны, пролактин обладает сильными иммуномодулирующими свойствами, и даже легкая гиперпролактинемия увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, включая МС. С другой стороны, пролатин может вызывать воспалительное состояние, и нарушение баланса между пролактином и другими гормонами может привести к иммунологической нестойкости, что благоприятно для развития аутоиммунных заболеваний и рака [ 33 , 34 ].У нашего исследования есть несколько ограничений, которые следует учитывать при толковании результатов. Во-первых, относительно небольшое число первичных случаев заболевания опухолью (CNS)36) в составе группы 2,280 PRMS может ограничить общий характер наших выводов. Во-вторых, ретроспективная структура исследования может привести к перекосам в выборе или неточностям в связи с неполными медицинскими записями или различиями в диагностических критериях с течением времени. В-третьих, мы не провели оценку потенциального смешающего воздействия методов лечения MS, таких, как иммуномодулятивная или иммунно-прессивная терапия, которая может повлиять на развитие опухолей CNS. Наконец, наши результаты ограничены одной популяцией и могут не быть напрямую применимыми к другим демографическим или географическим группам из-за различий в генетических, окружающих условиях или факторах здравоохранения.
Заключение
Общая распространенность первичных опухолей ЦНС у нашей популяции с МС составила 1,58%. Менингиомы и гипофизарные аденомы были наиболее распространенными типами опухолей ЦНС, наблюдаемыми у этих пациентов. Учитывая возможное пересечение симптомов, новые или необычные симптомы, не типичные для МС, должны быть тщательно контролируемы или оцениваться на возможное наличие злокачественных опухолей ЦНС. Дальнейшие исследования могли бы раскрыть потенциальные основные механизмы развития опухолей центральной нервной системы у пациентов с мультиплексной склерозом и исследовать возможные связи с терапией, модифицирующей течение болезни.
Благодарности
Нет.
Сокращения
Центральная нервная система
Примарные опухоли центральной нервной системы
Пациенты с мультиплексной склерозом
Реверсивный мультиплексный склероз
Секундный прогрессивный мультиплексный склероз
Терапия, модифицирующая течение болезни
Интерлейкин
Интерферон
Вклад авторов
MS и ME разработали и спроектировали исследование. AAS и FDF написали первоначальный черновик исследования, собрали релевантные данные и проанализировали данные. SS проанализировал данные и переписал первоначальный черновик. Все авторы прочитали и одобрили окончательный черновик для публикации.
Финансирование
Для производства данного черновика финансирование не было получено.
Доступность данных
Данные, использованные и/или проанализированные в текущем исследовании, доступны соответствующему автору при разумном запросе.
Декларации
Согласие на участие и этическое одобрение
Настоящее исследование было одобрено этическим комитетом Иsfahan University of Medical Sciences (IR.MUI.MED.REC.1399.900) и получено соответствующее информированное согласие от пациентов на участие в нашем исследовании. Настоящее исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Декларации Государства Германии.
Согласие на публикацию
Не применимо.Соответствующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Примечания
Заметка издателя
Springer Nature сохраняет нейтральность в отношении территориальных претензий, отображенных на опубликованных картах и институциональных принадлежностях.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные, использованные и/или проанализированные в текущем исследовании, доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Учитывая широкое применение иммуно модулирующих терапий у лиц с множественной склерозом (pwMS), оценка распространенности и частоты рака в этой популяции критична. Однако исследования в различных реестрах сообщают разные выводы о частоте рака. Увеличение частоты диагнозов опухолей ЦНС может быть обусловлено частой нейроимaging в pwMS, что вносит вклад в явление сурвейланс-бейс [ 1 – 5 ]. Кроме того, терапии, направленные на лечение опухолей центральной нервной системы (ЦНС), такие как хирургия, радиотерапия и химиотерапия, могут быть связаны с прогрессированием МС, потенциально из-за высвобождения антигенов, специфичных для мозга, которые могут вызывать или ускорять аутоиммунный ответ [ 6 ].
Первичные опухоли ЦНС (ptC.ЦНС) биологически и генетически разнообразны, представляя отдельные категории, все они чрезвычайно редки. Всего существует около 100 подтипов из 29 гистологических вариантов ptCNS, которые составляют 3% всех опухолей. Тем не менее, смертность от опухолей ЦНС высока, и продолжительность жизни пациента зависит от возраста, локализации опухоли и гистологии. Опухоли глиальных клеток являются наиболее распространенным видом новообразований CNS [ 7 – 10 ]. Цель этого исследования заключается в оценке характеристик ПТСН в ПМС и в оценке распространенности таких недугов. Материалы и методы, которые были одобрены Комитетом по этике медицинских наук Исфаханского университета (IR.MUI.Med.REC).1399.900), был проведен в клинике Isfahan MS в период с марта 2020 и март 2023. Критерии включения были следующими: пациенты с подтвержденным диагнозом MS на основе 2017 пересмотр критериев McDonald; пациенты с диагнозом MS по крайней мере one год: пациенты диагностировали опухоль CNS после диагностирования MS; и пациенты с подтвержденной опухолью CNS либо с использованием биопсии, хирургической эксцизии и/или изображений. Исследование включало в себя в общей сложности 2,280 ПШМ, 36 из которых были диагностированы ПТХН. Первичные опухоли CNS были определены как опухоли мозга и спинного мозга. Цели исследования были разъяснены по телефону, а недостающие или неполные данные были проверены и доработаны. Кроме того, живым пациентам было предложено посетить клинику в установленный день.Данные были собраны с использованием проверки на соответствие, состоящей из двух разделов: демографические характеристики (возраст, пол и т.д.) и характеристики заболевания (тип МС, тип и расположение опухоли, лекарственное использование, семейная история и другие истории рака).
Собранные данные были проанализированы с использованием программного обеспечения SPSS версии 29. Для количественных данных использовались среднее значение и стандартное отклонение (СД), а для качественных данных — распределение и частота (в процентах). Для сравнения категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат. Значение p < 0.05 считалось статистически значимым, и, где применимо, отчетливо указывались 95%-ые доверительные интервалы.Результаты
Thirty-six (В тыс.1.58%) PwMS диагностировали опухоль PtCNS. Присутствовало преобладание женщин97.20%), хотя это и не было статистически значимым по сравнению с общим распределением по признаку пола в нашей популяции НР (р-значение = 0.056). Пациенты с диагнозом PtCNS имели средний возраст 45.47 годами в момент диагностирования их опухоли и 31.47 год на момент диагностирования MS. Ни один из пациентов с параллельной ПТХНС не имел первичного прогрессивного MS. Таблица 1 , представляет собой резюме данных о пациентах и характеристиках, связанных с заболеваниями.Таблица 1 Демографические данные пациентов и базовые характеристики заболеваний 36) Пациенты без ПТХНС (n = 2244) дешевый возраст (среднее значение ± УР) при диагностике опухолей (среднее значение ± УР) 31.47 ± 9.10 45.47 ± 8.08 29.18 ± 8.96 --
0.13
Пол (n, %) 1 (В тыс.2.8%) 35 (В тыс.97.2%) 309 (В тыс.13.8%) 1935 (В тыс.86.2%)
0.056
Тип MS (n, %) RMS SMS 35 (В тыс.97.2%) 1 (В тыс.2.8%) 0 (В тыс.0) 1980 (В тыс.88.20%) 188 (В тыс.8.40%) 76 (В тыс.3.40%)
0.23
Тип лекарств (n, %) beta-1a INF beta-1b < < Ритуксимаб Глатирамер ацетате диметилФумарат Финголимод терифлюномид > > 22 (В тыс.61.1%) 5 (В тыс.13.9%) 3 (В тыс.8.3%) 1 (В тыс.2.8%) 3 (В тыс.8.3%) 1 (В тыс.2.8%) 1 (В тыс.2.8%) 351 (В тыс.18.3%) 239 (В тыс.12.4%) 344 (В тыс.17.9%) 63 (В тыс.3.3%) 514 (В тыс.26.7%) 209 (В тыс.10.9%) 202 (В тыс.10.5%)
< 0.001
IFN: Interferon, MS: множественный склероз, PPMS: первичный прогрессивный MS, ptCNS: первичная опухоль CNS, RRMS: релапсирующий MS, SD: стандартное отклонение, SPMS: вторичный прогрессивный MS Демографический состав и базовые характеристики заболеваний *SD) При диагностике опухоли (среднее значение ± SD)
31.47 ± 9.10
45.47 ± 8.08
29.18 ± 8.96
- пол (n, %)
1 (В тыс.2.8%)
35 (В тыс.97.2%)
309 (В тыс.13.8%)
1935 (В тыс.86.2%Тип MS (n, %) RMS SMS
35 (В тыс.97.2%)
1 (В тыс.2.8%)
0 (В тыс.0)
1980 (В тыс.88.20%)
188 (В тыс.8.40%)
76 (В тыс.3.40%) Тип лекарств (n,%) beta-1a
INF beta-1b
< < Ритуксимаб Глатирамер ацетате диметилФумарат Финголимод терифлюномид > >
22 (В тыс.61.1%)
5 (В тыс.13.9%)
3 (В тыс.8.3%)
1 (В тыс.2.8%)
3 (В тыс.8.3%)
1 (В тыс.2.8%)
1 (В тыс.2.8%)
351 (В тыс.18.3%)
239 (В тыс.12.4%)
344 (В тыс.17.9%)
63 (В тыс.3.3%)
514 (В тыс.26.7%)
209 (В тыс.10.9%)
202 (В тыс.10.5%) IFN: Interferon, MS: множественный склероз, PPMS: первичный прогрессивный MS, ptCNS: первичная опухоль CNS, RRMS: релапсирующий излучающий MS, SD: стандартное отклонение, SPSS: вторичный прогрессивный MS Interferons (IFNs) были наиболее распространенными лекарствами среди PwMS и сопутствующих ptCNS в период нашего исследования. IFN beta-1a и IFN beta-1b составили 61,1% и 13,9% от общего количества лекарств, соответственно. Среди пациентов с ptCNS, получающих IFN beta-1a, один пациент принимал лекарство через два дня, а остальные — по неделям. Только один пациент имел вторичную прогрессирующую МС (SPMS), 48-летняя женщина, диагностированная с акустическим нейрома, и положительную семейную историю МС у сестры. Единственный мужской пациент, 39 лет, имел реверсивно-прогрессирующий МС (RRMS) и был диагностирован с гипофизарной аденомой. Гипофизарные аденомы и менингиомы были наиболее распространенными опухолями ЦНС в нашей популяции МС. Два пациента с ptCNS: один с первичным лимфомой головного и спинного мозга (PCNSL) и другой с глиобластомой мультиформы — умерли к моменту проведения нашего исследования. Обобщение типов и локализаций опухолей приведено в таблице 2.Таблица 2 Характеристики первичных опухолей CNS у пациентов с типом опухоли MS (n ) Количество опухолей (n ,%) Возраст при диагностике опухоли 15 (В тыс.41.66) 44.20 ± 8.10 1 (В тыс.2.77) 14 (В тыс.38.88) 15 (В тыс.41.66) 0 (В тыс.0) Парасагитталь (Meningioma)3), Париметаллический ()3), временно (временная)2), Posterior fossa ( " Постериор фасса " )1), Парьето-заключительный ()1), оптический нерв1) 11 (В тыс.30.55) 46.91 ± 9.07 0 (В тыс.0) 11 (В тыс.30.55) 11 (В тыс.30.55) 0 (В тыс.0PCNSL Fronto-parietal3), тораковый спинной мозг (1), Corpus Callosum (Corpus Callosum)1) 5 (В тыс.13.88) 47.40 ± 8.62 0 (В тыс.0) 5 (В тыс.13.88) 4 (В тыс.11.11) 1 (В тыс.2.77) Акустический угол Шванномы Церебеллопонтин 2 (В тыс.5.55) 47.50 ± 0.70 0 (В тыс.0) 2 (В тыс.5.55) 2 (В тыс.5.55) 0 (В тыс.0) Эпидермоидная киста диэнцефалон 1 (В тыс.2.77) 35 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) Нейрофиброма позвоночник шейки матки 1 (В тыс.2.77) 40 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) Глиобластома с многоформовым фронтальным покрытием 1 (В тыс.2.77) 51 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) 0 (В тыс.0) 1 (В тыс.2.77) Всего 36 (В тыс.100) 45.47 ± 8.08 1 35 34 2
Характеристики первичных опухолей CNS у пациентов с МС
Все опухоли были выявлены после возникновения новых симптомов, требующих дополнительной визуализации. Наиболее распространенными симптомами, связанными с опухолью мозга, были фокальные нейрологические нарушения (66,7%), постоянные головные боли (22,2%) и судороги (11,1%).
Обсуждение
В данном однократном центре исследовании мы представили серию пациентов с одновременным ptCNS и МС. В нашей группе пациентов с МС было обнаружено 1,58% с ptCNS. Эта частота значительно выше, чем общая распространенность в популяции, описанная в литературе (0,13–0,22%) [11, 12]. В целом, показатели заболеваемости, распространенности и выживаемости опухолей ЦНС варьируются в зависимости от гистологического типа, возраста при диагностике, пола и расы. Например, частота менингиом у женщин значительно выше, чем у мужчин [13]. Другие типы опухолей, такие как глиобластомы, чаще встречаются у мужчин.
Совместное развитие первичных опухолей ЦНС и МС является исключительно редким явлением, и количество зарегистрированных случаев ограничено. Вопрос о том, случайно ли происходят одновременные первичные опухоли ЦНС и МС или они имеют общие патофизиологические механизмы, до сих пор находится в споре [10]. Подходящие патофизиологические механизмы обеих болезней могут быть многофакторными, такими как вирусные инфекции, хроническая и длительная воспалительная реакция, онкологическая трансформация и влияние нейротропных факторов роста. С другой стороны, опухолевые и дегенеративные процессы могут происходить одновременно в обеих болезнях. Кроме того, существуют трудности с диагностикой, так как клинические признаки и нейроимaging-характеристики в большинстве случаев неспецифичны [ 10 ].
В то же время исследования показали повышенную частоту других типов опухолей, кроме опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с МС [ 9 ]. Однако данные о заболеваемости раком у пациентов с МС несогласованы. На самом деле, несколько исследований показали, что риск развития рака мочевыводящих путей и носоглотки повышен [14]. Другие исследования сообщают, что эта группа пациентов имеет более низкий риск возникновения и прогрессирования нескольких типов рака, таких как простатальный, яичниковый, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и лимфом, что, возможно, связано с иммуномодулирующими терапиями [15–17]. Действительно, иммуномодулирующие препараты подавляют иммунную систему за счет уменьшения лимфоцитов, перенаправления транспорта лимфоцитов и блокировки путей ответа лимфоцитов, что приводит к увеличению риска инфекций и рака [18].В клетках B в пациентов с МС (pwMS) выделяются различные типы пролиферативных цитокинов, такие как интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухолей-альфа и лимфотоксин. Также наблюдается снижение уровня противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. В МС и других связанных состояниях периферическая иммунная система активизируется за счет выделения пролиферативных цитокинов. Повышенные уровни этих цитокинов в сыворотке потенциально коррелируют с нейроэндокринными и нейрохимическими изменениями, которые в конечном итоге приводят к увеличению уязвимости к нейрологическим расстройствам и злокачественным новообразованиям. Противовоспалительные цитокины нарушают клеточную гомеостаз и эпигенетическую пластичность, вызывая изменения в генетическом выражении различных онкогенных генов [19–25].
Интерферон является вводимой терапией, модифицирующей течение болезни (ДМТ), которая широко используется при МС и определенных злокачественных новообразованиях (лейкемия, лимфома и т.д.). Исследования также указывают на потенциальную роль интерферонов в лечении опухолей, особенно гематологических и твердых опухолей головы и шеи [26–28]. Наиболее распространенная клиническая побочная реакция при терапии интерфероном — нейротоксичность и изменения в поведении и когнитивных функциях, которые в основном влияют на качество жизни [27, 29]. Хотя интерферон долгое время предлагался как антивирусное средство без каких-либо эффектов на нормальную клеточную метаболизм, исследования показали нарушение нормальной пролиферации клеток и внутриклеточных функций у пациентов, принимающих лекарство. Кроме того, влияние интерферона на профиль цитокинов, иммунную терпимость и критические клеточные сигнальные пути может привести к неограниченному пролиферированию клеток с конечным продуктом — раку [30]. Это соответствует нашей работе, согласно которой в пациентов с МС (pwMS) чаще встречались опухоли ЦНС при еженедельных инъекциях интерферона (таблица-1). Этот потенциальный связь между интерферон-ориентированными терапиями и увеличением частоты возникновения и прогрессирования ЦНС-опухолей, особенно менингом, может быть связана с долгосрочными эффектами повышения и снижения экспрессии фактора роста тромбоцитов и снижения присутствия опухолевых антигенов в процессе тучного контроля Т-клеток [31, 32]. Однако текущие знания о биологических эффектах интерферонов в патогенезе ЦНС-опухолей у пациентов с МС ограничены.
Питуитарная аденома и менингоиды были двумя наиболее распространенными опухолями у пациентов с МС (38,46% и 28,20% соответственно) (Таблица-2). Окончательная связь между МС и питуитарной аденомой все еще обсуждается. Обычно, как показывают предыдущие исследования, у многих пациентов обнаруживается совпадение аденомы гипофиза и МС. Было предложено возможное влияние пролактина — эндокринного нейронного пептида с сильными иммунологическими свойствами — на МС, а также сообщалось о возникновении заболеваний, вызванных гиперпролактинемией. С одной стороны, пролактин обладает сильными иммуномодулирующими свойствами, и даже легкая гиперпролактинемия увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, включая МС. С другой стороны, пролатин может вызывать воспалительное состояние, и нарушение баланса между пролактином и другими гормонами может привести к иммунологической нестойкости, что благоприятно для развития аутоиммунных заболеваний и рака [ 33 , 34 ].У нашего исследования есть несколько ограничений, которые следует учитывать при толковании результатов. Во-первых, относительно небольшое число первичных случаев заболевания опухолью (CNS)36) в составе группы 2,280 PRMS может ограничить общий характер наших выводов. Во-вторых, ретроспективная структура исследования может привести к перекосам в выборе или неточностям в связи с неполными медицинскими записями или различиями в диагностических критериях с течением времени. В-третьих, мы не провели оценку потенциального смешающего воздействия методов лечения MS, таких, как иммуномодулятивная или иммунно-прессивная терапия, которая может повлиять на развитие опухолей CNS. Наконец, наши результаты ограничены одной популяцией и могут не быть напрямую применимыми к другим демографическим или географическим группам из-за различий в генетических, окружающих условиях или факторах здравоохранения.
Заключение
Общая распространенность первичных опухолей ЦНС у нашей популяции с МС составила 1,58%. Менингиомы и гипофизарные аденомы были наиболее распространенными типами опухолей ЦНС, наблюдаемыми у этих пациентов. Учитывая возможное пересечение симптомов, новые или необычные симптомы, не типичные для МС, должны быть тщательно контролируемы или оцениваться на возможное наличие злокачественных опухолей ЦНС. Дальнейшие исследования могли бы раскрыть потенциальные основные механизмы развития опухолей центральной нервной системы у пациентов с мультиплексной склерозом и исследовать возможные связи с терапией, модифицирующей течение болезни.
Благодарности
Нет.
Сокращения
Центральная нервная система
Примарные опухоли центральной нервной системы
Пациенты с мультиплексной склерозом
Реверсивный мультиплексный склероз
Секундный прогрессивный мультиплексный склероз
Терапия, модифицирующая течение болезни
Интерлейкин
Интерферон
Вклад авторов
MS и ME разработали и спроектировали исследование. AAS и FDF написали первоначальный черновик исследования, собрали релевантные данные и проанализировали данные. SS проанализировал данные и переписал первоначальный черновик. Все авторы прочитали и одобрили окончательный черновик для публикации.
Финансирование
Для производства данного черновика финансирование не было получено.
Доступность данных
Данные, использованные и/или проанализированные в текущем исследовании, доступны соответствующему автору при разумном запросе.
Декларации
Согласие на участие и этическое одобрение
Настоящее исследование было одобрено этическим комитетом Иsfahan University of Medical Sciences (IR.MUI.MED.REC.1399.900) и получено соответствующее информированное согласие от пациентов на участие в нашем исследовании. Настоящее исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Декларации Государства Германии.
Согласие на публикацию
Не применимо.Соответствующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Примечания
Заметка издателя
Springer Nature сохраняет нейтральность в отношении территориальных претензий, отображенных на опубликованных картах и институциональных принадлежностях.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные, использованные и/или проанализированные в текущем исследовании, доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Читать найденный полный текст
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License, which permits any non-commercial use, sharing, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if you modified the licensed material. You do not have permission under this licence to share adapted material derived from this article or parts of it. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ .
Background
Given the widespread use of immunomodulatory therapies in individuals with multiple sclerosis (pwMS), assessing the prevalence and frequency of cancer within this population is crucial. However, studies across various registries have reported differing conclusions regarding cancer frequency. The increased frequency of CNS tumor diagnoses may be attributed to the frequent neuroimaging performed in pwMS, contributing to the phenomenon of surveillance bias [ 1 – 5 ]. Moreover, therapies aimed at treatment of CNS cancers such as surgery, radiotherapy, and chemotherapy, may be associated with MS progression, potentially due to the release of brain-specific antigens that could trigger or accelerate autoimmunity [ 6 ].
Primary tumors of the CNS (ptCNS) are biologically and genetically diverse, representing distinct categories, all of which are exceptionally rare. There are approximately 100 subtypes of a total of 29 histological variants of ptCNS accounting for 3% of all cancers. Nevertheless, mortality in CNS tumors is high and life expectancy depends on the patient's age, tumor location, and histology. Glial cell tumors are the most common type of CNS neoplasms [ 7 – 10 ].
The purpose of this study is to evaluate the characteristics of ptCNS in pwMS and assess the prevalence of such malignancies.
Materials and methods
This cross-sectional observational study, approved by the Isfahan University of Medical Sciences Ethics Committee (IR.MUI.MED.REC.1399.900), was conducted at the Isfahan MS clinic between March 2020 and March 2023. Inclusion criteria were: patients with a confirmed MS diagnosis based on the 2017 revised McDonald criteria; patients with a diagnosis of MS for at least one year; patients diagnosed with a CNS tumor after MS diagnosis; and patients with a confirmed CNS tumor either using biopsy, surgical excision, and/or imaging. The study included a total of 2,280 pwMS, 36 of whom were diagnosed with ptCNS. Primary CNS tumors were defined as tumors originating from the brain and the spinal cord. The study’s objectives were explained via telephone and missing or incomplete data were verified and finalized. Moreover, living patients were asked to attend a follow-up visit at the clinic on a designated day.
Data were collected using a checklist comprising two sections: demographic characteristics (age, gender, etc.) and disease-related characteristics (MS type, type and location of tumor, medication use, family history, and other cancer histories).
The collected data were analyzed using SPSS software version 29. Mean and standard deviation (SD) were used for representing quantitative data, and distribution and frequency (as percentage) were used to describe qualitative data. The chi-square test was used to compare categorical variables. A p -value of < 0.05 was considered statistically significant and, where applicable, 95% confidence intervals were reported.
Results
Thirty-six (1.58%) pwMS were diagnosed with a ptCNS tumor. Female predominance was present (97.20%), though this was not statistically significant compared to the overall sex distribution in our MS population ( p -value = 0.056). Patients with a diagnosis of ptCNS had a mean age of 45.47 years at the time their tumor was diagnosed and 31.47 year at the time of their MS diagnosis. None of the patients with concurrent ptCNS had primary progressive MS. Table 1 represents a summary of patients’ baseline data and disease related features.
Table 1 Patients demographics and baseline disease characteristics Variable Patients with ptCNS ( n = 36) Patients without ptCNS ( n = 2244) p -value Age (mean ± SD) At MS onset At tumor diagnosis (mean ± SD) 31.47 ± 9.10 45.47 ± 8.08 29.18 ± 8.96 --
0.13
Sex (n,%) Male Female 1 (2.8%) 35 (97.2%) 309 (13.8%) 1935 (86.2%)
0.056
Type of MS (n,%) RRMS SPMS PPMS 35 (97.2%) 1 (2.8%) 0 (0) 1980 (88.20%) 188 (8.40%) 76 (3.40%)
0.23
Type of Medication (n,%) INF beta-1a INF beta-1b Rituximab Glatiramer Acetate Dimethyl Fumarate Fingolimod Teriflunomide 22 (61.1%) 5 (13.9%) 3 (8.3%) 1 (2.8%) 3 (8.3%) 1 (2.8%) 1 (2.8%) 351 (18.3%) 239 (12.4%) 344 (17.9%) 63 (3.3%) 514 (26.7%) 209 (10.9%) 202 (10.5%)
< 0.001
IFN: Interferon, MS: multiple sclerosis, PPMS: Primary Progressive MS, ptCNS: Primary tumor of the CNS, RRMS: Relapsing-remitting MS, SD: Standard deviation, SPMS: Secondary Progressive MS
Patients demographics and baseline disease characteristics
Age (mean ± SD)
At MS onset
At tumor diagnosis (mean ± SD)
31.47 ± 9.10
45.47 ± 8.08
29.18 ± 8.96
--
Sex (n,%)
Male
Female
1 (2.8%)
35 (97.2%)
309 (13.8%)
1935 (86.2%)
Type of MS (n,%)
RRMS
SPMS
PPMS
35 (97.2%)
1 (2.8%)
0 (0)
1980 (88.20%)
188 (8.40%)
76 (3.40%)
Type of Medication (n,%)
INF beta-1a
INF beta-1b
Rituximab
Glatiramer Acetate
Dimethyl Fumarate
Fingolimod
Teriflunomide
22 (61.1%)
5 (13.9%)
3 (8.3%)
1 (2.8%)
3 (8.3%)
1 (2.8%)
1 (2.8%)
351 (18.3%)
239 (12.4%)
344 (17.9%)
63 (3.3%)
514 (26.7%)
209 (10.9%)
202 (10.5%)
IFN: Interferon, MS: multiple sclerosis, PPMS: Primary Progressive MS, ptCNS: Primary tumor of the CNS, RRMS: Relapsing-remitting MS, SD: Standard deviation, SPMS: Secondary Progressive MS
Interferons (IFNs) were the most commonly used medications among pwMS and concomitant ptCNS during our study period. IFN beta-1a and IFN beta-1b accounted for 61.1% and 13.9% of the total medications, respectively. Among patients with ptCNS receiving IFN beta-1a, one patient received the medication every other day, while the remainder were on a weekly dosage schedule. Only one patient had secondary progressive MS (SPMS), a 48-year-old female diagnosed with acoustic neuroma, and with a positive family history of MS in her sister. The only male patient, aged 39 years, had relapsing-remitting MS (RRMS) and was diagnosed with pituitary adenoma. Pituitary adenomas and meningiomas were the most common CNS tumors observed in our MS population. Two patients with ptCNS one with primary CNS lymphoma (PCNSL) and another with glioblastoma multiforme- were deceased at the time of our study. A summary of tumor types and locations is provided in Table 2 .
Table 2 Characteristics of primary tumors of the CNS in patients with MS Tumor type Location ( n ) Number of tumors ( n ,%) Age at tumor diagnosis Sex ( n ,%) Survival outcome ( n ,%) Male Female Alive Deceased Adenoma Pituitary 15 (41.66) 44.20 ± 8.10 1 (2.77) 14 (38.88) 15 (41.66) 0 (0) Meningioma Parasagittal (3), Parietal (3), Temporal (2), Posterior fossa (1), Parieto-occipital (1), Optic nerve (1) 11 (30.55) 46.91 ± 9.07 0 (0) 11 (30.55) 11 (30.55) 0 (0) PCNSL Fronto-parietal (3), Thoracic spinal cord (1), Corpus Callosum (1) 5 (13.88) 47.40 ± 8.62 0 (0) 5 (13.88) 4 (11.11) 1 (2.77) Acoustic Schwannoma Cerebellopontine angle 2 (5.55) 47.50 ± 0.70 0 (0) 2 (5.55) 2 (5.55) 0 (0) Epidermoid cyst Diencephalon 1 (2.77) 35 0 (0) 1 (2.77) 1 (2.77) 0 (0) Neurofibroma Cervical spinal cord 1 (2.77) 40 0 (0) 1 (2.77) 1 (2.77) 0 (0) Glioblastoma multiforme Frontal 1 (2.77) 51 0 (0) 1 (2.77) 0 (0) 1 (2.77) Total 36 (100) 45.47 ± 8.08 1 35 34 2
Characteristics of primary tumors of the CNS in patients with MS
All tumors were identified following the onset of new symptoms that necessitated additional imaging. The most common symptoms associated with brain tumor included focal neurologic deficits (66.7%), persistent headaches (22.2%), and seizures (11.1%).
Discussion
In this single-center study, we have presented a series of patients with concurrent ptCNS and MS. In our cohort of MS patients, 1.58% were found to have ptCNS. This frequency is notably higher than the general population prevalence reported in the literature ranging from 0.13–0.22% [ 11 , 12 ]. In general, incidence, prevalence, and survival rates for CNS tumors vary by histologic type, age at diagnosis, gender, and race. For instance, the frequency of meningiomas in females is considerably higher than what is observed in men [ 13 ]. Other tumor types such as glioblastomas are more commonly observed in men.
Simultaneous development of primary CNS tumors and MS is exceptionally rare and only a limited number cases have been reported. Inference on whether concurrent primary CNS tumors and MS extend randomly or have common pathophysiological mechanisms is still under debate [ 10 ]. Underlying pathologic mechanisms of both diseases can be multifactorial such as viral infections, persistent and long-term inflammation, neoplastic transformation, and influence of neurotropic growth factors. On the other hand, neoplastic and demyelinating processes can occur in conjunction in both diseases. Furthermore, diagnostic difficulties exist as clinical features and neuroimaging characteristics are unspecific in most cases [ 10 ].
Nonetheless, studies have shown an increased rate of cancer types other than CNS malignancies in pwMS. Immunomodulatory therapy in such cases may potentially affect the risk of cancer [ 9 ]. However, data regarding the incidence of cancer in MS patients are inconsistent. In fact, several studies have shown that the risk of urinary tract and nasopharyngeal cancers are elevated [ 14 ]. Other studies report that this group of patients have a lower risk of initiation and progression of several cancer types such as prostate, ovarian, breast, gastrointestinal cancers, and lymphomas which may also be linked to disease modifying therapies [ 15 – 17 ]. Indeed, immunomodulatory drugs suppress the immune system by depleting lymphocytes, redirecting lymphocyte trafficking, and blocking lymphocyte response pathways leading to increased risk of infections and cancer [ 18 ].
B cells in pwMS secrete various types of pro-inflammatory cytokines such as Interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor-alpha, and lymphotoxin. Reduction in anti-inflammatory cytokines such as IL-10 is also evident. In MS and other related conditions, peripheral immunity is activated via the release of pro-inflammatory cytokines. Elevated serum levels of these cytokines potentially correlate with neuroendocrine and neurochemical alternations that eventually lead to an increased susceptibility to neurological disorders and malignancies. Pro-inflammatory cytokines alter cellular homeostasis and epigenetic plasticity, triggering changes in gene expression of various oncogenic-related genes [ 19 – 25 ].
Interferon is an injectable disease-modifying therapy (DMT) that is commonly used in MS and certain malignancies (leukemia, lymphoma, etc.). Studies have also pointed to the potential role of IFNs in the treatment of cancers particularly hematologic cancers and solid cancer of the head and neck [ 26 – 28 ]. The most common clinical side effect of interferon therapy is neurological toxicity and behavioral and cognitive changes mainly affecting the quality of life [ 27 , 29 ]. Although interferon was for long proposed as an antiviral agent without any effects on normal cellular metabolism, studies have shown normal cell proliferation and intracellular function compromise in patients taking the medication. Moreover, the effects of interferon on cytokine profiles, immune system tolerance, and critical cellular signaling pathways, may lead to unrestricted cellular proliferation with an end product of cancer [ 30 ]. This is in line with our study that CNS tumors were more common in pwMS taking weekly interferon injections (table- 1 ). This potential relationship between interferon-based therapies and increased incidence and progression of CNS tumors, especially meningiomas, may be related to the long-term effects of platelet-derived growth factor upregulation and downregulation of tumor antigen presentation along with T-cell tumor surveillance [ 31 , 32 ]. However, current knowledge on the biological effects of interferons in the pathogenesis of CNS tumors in patients with MS is limited.
Pituitary adenoma and meningioma were the two most common tumors observed in pwMS (38.46% and 28.20%, respectively) (Table- 2 ). The definitive link between MS and pituitary adenoma is still debated. Generally, as previous studies have shown, the coincidence of pituitary adenoma and MS has been found in many patients. Possible role for prolactin, an endocrine neuronal peptide with strong immune system properties, has been suggested in MS and disease attacks induced by hyperprolactinemia have been reported. On the one hand, prolactin has potent immunomodulatory properties, with mild hyperprolactinemia leading to increased risk of autoimmune diseases, including MS. On the other, prolactin can trigger an inflammatory state, and imbalance between prolactin and other hormones can trigger immunologic intolerance, a state apt for autoimmunity and cancer [ 33 , 34 ].
Limitations
Our study has several limitations that should be considered when interpreting the results. First, the relatively small number of primary CNS tumor cases (36) within the cohort of 2,280 pwMS may limit the generalizability of our findings. Second, the retrospective design of the study may introduce selection bias or inaccuracies due to incomplete medical records or variations in diagnostic criteria over time. Third, we did not assess the potential confounding effects of treatment modalities for MS, such as immunomodulatory or immunosuppressive therapies, which could influence the development of CNS tumors. Finally, our findings are limited to a single population and may not be directly applicable to other demographic or geographic groups due to differences in genetic, environmental, or healthcare factors.
Conclusion
The overall prevalence of primary CNS tumors in our MS population was 1.58%. Meningiomas and pituitary adenomas were the most common types of CNS tumors observed in these patients. Given potential symptom overlap, new or unusual symptoms not typical of MS should be closely monitored or assessed for possible CNS malignancies. Further studies could elucidate the potential underlying mechanisms of CNS tumor development in patients with MS and explore potential connections with disease-modifying therapies.
Acknowledgements
None.
Abbreviations
Central nervous system
Primary tumors of the central nervous system
Patients with multiple sclerosis
Relapsing remitting multiple sclerosis
Secondary progressive multiple sclerosis
Disease-modifying therapy
Interleukin
Interferon
Author contributions
MS and ME conceptualized and designed the study. AAS and FDF wrote the primary draft of the study, collected relevant data, and analyzed the data. SS analyzed the data and revised the primary draft. All authors have read and approved the final manuscript for publication.
Funding
No funding was received for the production of this manuscript.
Data availability
The datasets used and/or analysed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Declarations
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Isfahan University of Medical Sciences ethical committee (IR.MUI.MED.REC.1399.900) and proper informed consent was taken from patients for participation in our study. This study was conducted in accordance with the ethical principles of the Declaration of Helsinki.
Consent for publication
Not applicable.
Competing interests
The authors declare no competing interests.
Footnotes
Publisher’s note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
Associated Data
Data Availability Statement
The datasets used and/or analysed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Given the widespread use of immunomodulatory therapies in individuals with multiple sclerosis (pwMS), assessing the prevalence and frequency of cancer within this population is crucial. However, studies across various registries have reported differing conclusions regarding cancer frequency. The increased frequency of CNS tumor diagnoses may be attributed to the frequent neuroimaging performed in pwMS, contributing to the phenomenon of surveillance bias [ 1 – 5 ]. Moreover, therapies aimed at treatment of CNS cancers such as surgery, radiotherapy, and chemotherapy, may be associated with MS progression, potentially due to the release of brain-specific antigens that could trigger or accelerate autoimmunity [ 6 ].
Primary tumors of the CNS (ptCNS) are biologically and genetically diverse, representing distinct categories, all of which are exceptionally rare. There are approximately 100 subtypes of a total of 29 histological variants of ptCNS accounting for 3% of all cancers. Nevertheless, mortality in CNS tumors is high and life expectancy depends on the patient's age, tumor location, and histology. Glial cell tumors are the most common type of CNS neoplasms [ 7 – 10 ].
The purpose of this study is to evaluate the characteristics of ptCNS in pwMS and assess the prevalence of such malignancies.
Materials and methods
This cross-sectional observational study, approved by the Isfahan University of Medical Sciences Ethics Committee (IR.MUI.MED.REC.1399.900), was conducted at the Isfahan MS clinic between March 2020 and March 2023. Inclusion criteria were: patients with a confirmed MS diagnosis based on the 2017 revised McDonald criteria; patients with a diagnosis of MS for at least one year; patients diagnosed with a CNS tumor after MS diagnosis; and patients with a confirmed CNS tumor either using biopsy, surgical excision, and/or imaging. The study included a total of 2,280 pwMS, 36 of whom were diagnosed with ptCNS. Primary CNS tumors were defined as tumors originating from the brain and the spinal cord. The study’s objectives were explained via telephone and missing or incomplete data were verified and finalized. Moreover, living patients were asked to attend a follow-up visit at the clinic on a designated day.
Data were collected using a checklist comprising two sections: demographic characteristics (age, gender, etc.) and disease-related characteristics (MS type, type and location of tumor, medication use, family history, and other cancer histories).
The collected data were analyzed using SPSS software version 29. Mean and standard deviation (SD) were used for representing quantitative data, and distribution and frequency (as percentage) were used to describe qualitative data. The chi-square test was used to compare categorical variables. A p -value of < 0.05 was considered statistically significant and, where applicable, 95% confidence intervals were reported.
Results
Thirty-six (1.58%) pwMS were diagnosed with a ptCNS tumor. Female predominance was present (97.20%), though this was not statistically significant compared to the overall sex distribution in our MS population ( p -value = 0.056). Patients with a diagnosis of ptCNS had a mean age of 45.47 years at the time their tumor was diagnosed and 31.47 year at the time of their MS diagnosis. None of the patients with concurrent ptCNS had primary progressive MS. Table 1 represents a summary of patients’ baseline data and disease related features.
Table 1 Patients demographics and baseline disease characteristics Variable Patients with ptCNS ( n = 36) Patients without ptCNS ( n = 2244) p -value Age (mean ± SD) At MS onset At tumor diagnosis (mean ± SD) 31.47 ± 9.10 45.47 ± 8.08 29.18 ± 8.96 --
0.13
Sex (n,%) Male Female 1 (2.8%) 35 (97.2%) 309 (13.8%) 1935 (86.2%)
0.056
Type of MS (n,%) RRMS SPMS PPMS 35 (97.2%) 1 (2.8%) 0 (0) 1980 (88.20%) 188 (8.40%) 76 (3.40%)
0.23
Type of Medication (n,%) INF beta-1a INF beta-1b Rituximab Glatiramer Acetate Dimethyl Fumarate Fingolimod Teriflunomide 22 (61.1%) 5 (13.9%) 3 (8.3%) 1 (2.8%) 3 (8.3%) 1 (2.8%) 1 (2.8%) 351 (18.3%) 239 (12.4%) 344 (17.9%) 63 (3.3%) 514 (26.7%) 209 (10.9%) 202 (10.5%)
< 0.001
IFN: Interferon, MS: multiple sclerosis, PPMS: Primary Progressive MS, ptCNS: Primary tumor of the CNS, RRMS: Relapsing-remitting MS, SD: Standard deviation, SPMS: Secondary Progressive MS
Patients demographics and baseline disease characteristics
Age (mean ± SD)
At MS onset
At tumor diagnosis (mean ± SD)
31.47 ± 9.10
45.47 ± 8.08
29.18 ± 8.96
--
Sex (n,%)
Male
Female
1 (2.8%)
35 (97.2%)
309 (13.8%)
1935 (86.2%)
Type of MS (n,%)
RRMS
SPMS
PPMS
35 (97.2%)
1 (2.8%)
0 (0)
1980 (88.20%)
188 (8.40%)
76 (3.40%)
Type of Medication (n,%)
INF beta-1a
INF beta-1b
Rituximab
Glatiramer Acetate
Dimethyl Fumarate
Fingolimod
Teriflunomide
22 (61.1%)
5 (13.9%)
3 (8.3%)
1 (2.8%)
3 (8.3%)
1 (2.8%)
1 (2.8%)
351 (18.3%)
239 (12.4%)
344 (17.9%)
63 (3.3%)
514 (26.7%)
209 (10.9%)
202 (10.5%)
IFN: Interferon, MS: multiple sclerosis, PPMS: Primary Progressive MS, ptCNS: Primary tumor of the CNS, RRMS: Relapsing-remitting MS, SD: Standard deviation, SPMS: Secondary Progressive MS
Interferons (IFNs) were the most commonly used medications among pwMS and concomitant ptCNS during our study period. IFN beta-1a and IFN beta-1b accounted for 61.1% and 13.9% of the total medications, respectively. Among patients with ptCNS receiving IFN beta-1a, one patient received the medication every other day, while the remainder were on a weekly dosage schedule. Only one patient had secondary progressive MS (SPMS), a 48-year-old female diagnosed with acoustic neuroma, and with a positive family history of MS in her sister. The only male patient, aged 39 years, had relapsing-remitting MS (RRMS) and was diagnosed with pituitary adenoma. Pituitary adenomas and meningiomas were the most common CNS tumors observed in our MS population. Two patients with ptCNS one with primary CNS lymphoma (PCNSL) and another with glioblastoma multiforme- were deceased at the time of our study. A summary of tumor types and locations is provided in Table 2 .
Table 2 Characteristics of primary tumors of the CNS in patients with MS Tumor type Location ( n ) Number of tumors ( n ,%) Age at tumor diagnosis Sex ( n ,%) Survival outcome ( n ,%) Male Female Alive Deceased Adenoma Pituitary 15 (41.66) 44.20 ± 8.10 1 (2.77) 14 (38.88) 15 (41.66) 0 (0) Meningioma Parasagittal (3), Parietal (3), Temporal (2), Posterior fossa (1), Parieto-occipital (1), Optic nerve (1) 11 (30.55) 46.91 ± 9.07 0 (0) 11 (30.55) 11 (30.55) 0 (0) PCNSL Fronto-parietal (3), Thoracic spinal cord (1), Corpus Callosum (1) 5 (13.88) 47.40 ± 8.62 0 (0) 5 (13.88) 4 (11.11) 1 (2.77) Acoustic Schwannoma Cerebellopontine angle 2 (5.55) 47.50 ± 0.70 0 (0) 2 (5.55) 2 (5.55) 0 (0) Epidermoid cyst Diencephalon 1 (2.77) 35 0 (0) 1 (2.77) 1 (2.77) 0 (0) Neurofibroma Cervical spinal cord 1 (2.77) 40 0 (0) 1 (2.77) 1 (2.77) 0 (0) Glioblastoma multiforme Frontal 1 (2.77) 51 0 (0) 1 (2.77) 0 (0) 1 (2.77) Total 36 (100) 45.47 ± 8.08 1 35 34 2
Characteristics of primary tumors of the CNS in patients with MS
All tumors were identified following the onset of new symptoms that necessitated additional imaging. The most common symptoms associated with brain tumor included focal neurologic deficits (66.7%), persistent headaches (22.2%), and seizures (11.1%).
Discussion
In this single-center study, we have presented a series of patients with concurrent ptCNS and MS. In our cohort of MS patients, 1.58% were found to have ptCNS. This frequency is notably higher than the general population prevalence reported in the literature ranging from 0.13–0.22% [ 11 , 12 ]. In general, incidence, prevalence, and survival rates for CNS tumors vary by histologic type, age at diagnosis, gender, and race. For instance, the frequency of meningiomas in females is considerably higher than what is observed in men [ 13 ]. Other tumor types such as glioblastomas are more commonly observed in men.
Simultaneous development of primary CNS tumors and MS is exceptionally rare and only a limited number cases have been reported. Inference on whether concurrent primary CNS tumors and MS extend randomly or have common pathophysiological mechanisms is still under debate [ 10 ]. Underlying pathologic mechanisms of both diseases can be multifactorial such as viral infections, persistent and long-term inflammation, neoplastic transformation, and influence of neurotropic growth factors. On the other hand, neoplastic and demyelinating processes can occur in conjunction in both diseases. Furthermore, diagnostic difficulties exist as clinical features and neuroimaging characteristics are unspecific in most cases [ 10 ].
Nonetheless, studies have shown an increased rate of cancer types other than CNS malignancies in pwMS. Immunomodulatory therapy in such cases may potentially affect the risk of cancer [ 9 ]. However, data regarding the incidence of cancer in MS patients are inconsistent. In fact, several studies have shown that the risk of urinary tract and nasopharyngeal cancers are elevated [ 14 ]. Other studies report that this group of patients have a lower risk of initiation and progression of several cancer types such as prostate, ovarian, breast, gastrointestinal cancers, and lymphomas which may also be linked to disease modifying therapies [ 15 – 17 ]. Indeed, immunomodulatory drugs suppress the immune system by depleting lymphocytes, redirecting lymphocyte trafficking, and blocking lymphocyte response pathways leading to increased risk of infections and cancer [ 18 ].
B cells in pwMS secrete various types of pro-inflammatory cytokines such as Interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor-alpha, and lymphotoxin. Reduction in anti-inflammatory cytokines such as IL-10 is also evident. In MS and other related conditions, peripheral immunity is activated via the release of pro-inflammatory cytokines. Elevated serum levels of these cytokines potentially correlate with neuroendocrine and neurochemical alternations that eventually lead to an increased susceptibility to neurological disorders and malignancies. Pro-inflammatory cytokines alter cellular homeostasis and epigenetic plasticity, triggering changes in gene expression of various oncogenic-related genes [ 19 – 25 ].
Interferon is an injectable disease-modifying therapy (DMT) that is commonly used in MS and certain malignancies (leukemia, lymphoma, etc.). Studies have also pointed to the potential role of IFNs in the treatment of cancers particularly hematologic cancers and solid cancer of the head and neck [ 26 – 28 ]. The most common clinical side effect of interferon therapy is neurological toxicity and behavioral and cognitive changes mainly affecting the quality of life [ 27 , 29 ]. Although interferon was for long proposed as an antiviral agent without any effects on normal cellular metabolism, studies have shown normal cell proliferation and intracellular function compromise in patients taking the medication. Moreover, the effects of interferon on cytokine profiles, immune system tolerance, and critical cellular signaling pathways, may lead to unrestricted cellular proliferation with an end product of cancer [ 30 ]. This is in line with our study that CNS tumors were more common in pwMS taking weekly interferon injections (table- 1 ). This potential relationship between interferon-based therapies and increased incidence and progression of CNS tumors, especially meningiomas, may be related to the long-term effects of platelet-derived growth factor upregulation and downregulation of tumor antigen presentation along with T-cell tumor surveillance [ 31 , 32 ]. However, current knowledge on the biological effects of interferons in the pathogenesis of CNS tumors in patients with MS is limited.
Pituitary adenoma and meningioma were the two most common tumors observed in pwMS (38.46% and 28.20%, respectively) (Table- 2 ). The definitive link between MS and pituitary adenoma is still debated. Generally, as previous studies have shown, the coincidence of pituitary adenoma and MS has been found in many patients. Possible role for prolactin, an endocrine neuronal peptide with strong immune system properties, has been suggested in MS and disease attacks induced by hyperprolactinemia have been reported. On the one hand, prolactin has potent immunomodulatory properties, with mild hyperprolactinemia leading to increased risk of autoimmune diseases, including MS. On the other, prolactin can trigger an inflammatory state, and imbalance between prolactin and other hormones can trigger immunologic intolerance, a state apt for autoimmunity and cancer [ 33 , 34 ].
Limitations
Our study has several limitations that should be considered when interpreting the results. First, the relatively small number of primary CNS tumor cases (36) within the cohort of 2,280 pwMS may limit the generalizability of our findings. Second, the retrospective design of the study may introduce selection bias or inaccuracies due to incomplete medical records or variations in diagnostic criteria over time. Third, we did not assess the potential confounding effects of treatment modalities for MS, such as immunomodulatory or immunosuppressive therapies, which could influence the development of CNS tumors. Finally, our findings are limited to a single population and may not be directly applicable to other demographic or geographic groups due to differences in genetic, environmental, or healthcare factors.
Conclusion
The overall prevalence of primary CNS tumors in our MS population was 1.58%. Meningiomas and pituitary adenomas were the most common types of CNS tumors observed in these patients. Given potential symptom overlap, new or unusual symptoms not typical of MS should be closely monitored or assessed for possible CNS malignancies. Further studies could elucidate the potential underlying mechanisms of CNS tumor development in patients with MS and explore potential connections with disease-modifying therapies.
Acknowledgements
None.
Abbreviations
Central nervous system
Primary tumors of the central nervous system
Patients with multiple sclerosis
Relapsing remitting multiple sclerosis
Secondary progressive multiple sclerosis
Disease-modifying therapy
Interleukin
Interferon
Author contributions
MS and ME conceptualized and designed the study. AAS and FDF wrote the primary draft of the study, collected relevant data, and analyzed the data. SS analyzed the data and revised the primary draft. All authors have read and approved the final manuscript for publication.
Funding
No funding was received for the production of this manuscript.
Data availability
The datasets used and/or analysed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Declarations
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Isfahan University of Medical Sciences ethical committee (IR.MUI.MED.REC.1399.900) and proper informed consent was taken from patients for participation in our study. This study was conducted in accordance with the ethical principles of the Declaration of Helsinki.
Consent for publication
Not applicable.
Competing interests
The authors declare no competing interests.
Footnotes
Publisher’s note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
Associated Data
Data Availability Statement
The datasets used and/or analysed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.