BMC neurology · 2025
Pyoderma gangrenosum у пациента с множественным склерозом при лечении в ходе родовспоможения: отчет по делу.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Kohandel Kosar, Ala Sara, Tamizifar Banafshe, Karaminia Maryam, Sahraian Mohammadali
Аннотация
Пёдерма Гангреносум (PG) часто рассматривается в качестве иммунной болезни. До 50% случаев ПГ - редкое, неинфекционное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся болезненными некротическими язвами, - связано с такими основополагающими системными заболеваниями, как ремуматуидный артрит (RA) и инфламматический болезень Боулинга (IDB), а также с моноклональной антителной терапией. Мы описали 38-летнюю пациентку с множественным склерозом (MS), которая три года лечилась от Натализумаба. Myalgia, лихорадка и эритимные доски, сопровождаемые болезненными повреждениями в обеих верхних конечностях, проявляющимися в пятнадцатой дозировке NTZ. После всестороннего тестирования и магнитного сканирования воображения (MRI) мы исключили другие системные заболевания и повторение множественного склероза, соответственно. После консультации с дерматологом была проведена биопсия кожи, и патологический отчет подтвердил PG. В конце концов повреждения начали заживать после прекращения инъекции NTZ без какой-либо дерматологической помощи. С другой стороны, после прекращения НТЗ повреждения начали исцеляться даже без дерматологического лечения. В нашей ситуации можно предположить, что инъекции NTZ и частота PG связаны.
Оригинал публикации
Pyoderma gangrenosum in a patient with multiple sclerosis under natalizumab treatment: a case report.
BACKGROUND: Pyoderma Gangrenosum (PG) is often considered an immune-mediated disease. Up to 50% of PG cases - a rare, non-infectious inflammatory skin disease characterized by painful necrotic ulcers -are associated with underlying systemic diseases like Rheumatoid Arthritis (RA), and Inflammatory Bowel Disease (IBD), moreover with monoclonal antibody therapy.
CASE PRESENTATION: We described a 38-year-old female patient with multiple sclerosis (MS) who was treated for three years with Natalizumab. Myalgia, fever, and erythematous plaques accompanied by painful lesions in both upper extremities manifested with the fifteenth dosage of NTZ. After comprehensive testing and a Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan, we excluded other systemic diseases and a recurrence of multiple sclerosis, respectively. After consulting a dermatologist, a skin biopsy was performed, and pathology report confirmed PG. Eventually, the lesions began to heal after stopping NTZ injection without receiving any dermatological care.
CONCLUSION: Based on PG incidence, it was associated with some medications like Rituximab and Ocrelizumab, on the other hand, after discontinuation of NTZ the lesions started to heal even without dermatological treatment. In our situation, it is conceivable that NTZ injection, and PG incidence are connected.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Фон
Многофакторная демиелинизация (МД) — это хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы и наиболее распространенная прогрессирующая нейрологическая патология среди молодых взрослых [1, 2]. Лекарства, модифицирующие течение болезни (ЛМТБ) изменяют долгосрочное прогнозирование состояния и повышают качество жизни пациентов [3]. Несмотря на высокую эффективность этих лекарств, они сопровождаются как частыми, так и необычными побочными эффектами (ПЭ). Натализумаб (НТЗ) — это человекизированный моноклональный антител, мишенью которого являются альфа-4-интегрены, препятствующие прилипанию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и транспортировке через кровенервный барьер. NTZ был одобрен Food and Drug Administration (FDA) как вторая линия терапии с высокой эффективностью в снижении показателей рецидива и прогрессирования заболевания [4–6]. Несмотря на то, что NTZ в целом безопасен и хорошо переносится, в литературе отмечены несколько редких побочных эффектов, помимо прогрессивной мультифокальной энцефалопатии (PML) [7]. Моноклональные антитела, такие как NTZ, могут вызывать различные кожные реакции. Эти реакции могут варьироваться от легких покраснений до серьезных состояний, таких как хроническая спонгиозная дерматит [8].Пиодермия гангреноз (ПГ) — редкое неинфекционное воспалительное кожное заболевание, относящееся к спектру нейтрофильных дерматозов, характеризующееся болезненными некротическими язвами [ 9 ]. ПГ часто рассматривается как иммунно-модифицированное состояние, несмотря на то, что патогенез этого заболевания до сих пор не полностью понятен. Иммунные реакции, вероятно, играют ключевую роль в патофизиологии ПГ; в до 50% случаев заболевание связано с подлежащими системными заболеваниями. Этот редкий кожный расстройство был отмечено с различными системными заболеваниями, такими как воспалительный кишечный болезнь (ИБД), ревматоидный артрит (РА), серонегативный артрит, гематологические злокачественные опухоли или моноклональные гаммопатии. Оно было отмечено с моноклональными антителами, такими как Secukinumab и Adalimumab [10–15].
Следовательно, мы сообщаем редкий случай ПГ у пациента с МС, получающего НТЗ. Этот отчет информировал врача о потенциальной связи между инъекцией НТЗ и ПГ. Конечно, необходимы дополнительные исследования для подтверждения связи между биологическими агентами и нежелательными кожными реакциями, но врач должен быть знаком с их возможным наличием.Представление случая
38-летняя женщина с 12-летней историей реверсивно-пролиферативного множественного склероза (РМС) была оценена. Отсутствовала личная или семейная история других аутоиммунных заболеваний. МС был диагностирован в марте 2011 года на основании интерпретации результатов МРТ мозга и спинного мозга. Пациент первоначально отказался от фармакотерапии. Однако после приступа заболевания в мае 2014 года она получила инъекционную кортикостероидную терапию. Затем был начат терапия интерфероном бета-1а. Из-за продолжающейся активности и прогрессии заболевания терапия интерфероном была продвинута к финголимоду после двух лет. Терапия финголимодом началась в 2016 году и хорошо переносилась. Пациент остался без рецидивов и клинически стабильным с баллом Экстендед Дисабилити Статус Скала (EDSS) 2. В 2019 году NTZ был введен с целью планирования беременности, однако беременность не произошла. Пациент продолжал лечение до февраля 2023 года, когда прекратил прием лекарств из-за появления болезненных кожных поражений. За период в 3 года пациент получал инъекции каждые 55 дней. Во время или после инъекций не сообщалось о нежелательных реакциях. Пациент отрицал использование новых лекарств или травяных препаратов. В течение всего этого периода пациент оставался клинически и рентгенологически стабильным без признаков обострения заболевания.Начальная клиническая картина возникла в ноябре 2022 года с развитием эритематозных плаque на обеих верхних конечностях. Этот процесс начался после введения 15-го дозы Натализумаба. Лечебные узлы сопровождаются миалгией, лихорадкой и периодическими обострениями. Повреждения насекомых и патергия были исключены из-за анамнеза пациента, характера поражений и их продолжительности. Условия пациента показали постепенное ухудшение. Лабораторная оценка выявила повышенные уровни эритроцитарного оседания (ЭСР) и C-реактивного белка (CRP), что указывает на воспалительный процесс. Диагноз фиброза был установлен в внешнем медицинском центре, и пациенту было назначено инъекционное антибиотикотерапевтическое лечение, однако клиническое улучшение не было достигнуто.
Пациент пришёл в наш клинику только после того, как болезненные кожные поражения прогрессировали до некротических язв. В качестве первого этапа оценки были проведены МРТ мозга и шеи для исключения рецидива заболевания (рис. 1). Пациент обратился к дерматологу для консультации и дальнейшего исследования. Дополнительные тесты на антинуклеарные антитела (ANA), антифосфолипидные антитела, цитоплазматические антитела к нейтрофилам (c-ANCA), перинуклеарные автоантитела (p-ANCA), антитела к кардиолипину (ACA), лупус-антикоагулянтные антитела, C3, C.4 и CH50 находились в норме, вирусные гепатиты были отрицательными. Были получены биопсии кожи. Отрицательные результаты были получены при окрашивании микробов, таких как бактерии, грибки и кислородно-стойкие бактерии. Диагноз ПГ был установлен на основе клинической картины и гистопатологических нарушений. Также были назначены топические пиперокурон и мупироксин, а также внутрь преднизолона 50 мг ежедневно с последующим прекращением через три месяца. Хотя терапия устной преднизолоном привела к значительному уменьшению боли, полное заживление язвы не было достигнуто. Следовательно, дерматолог рекомендовал инъекции кортикостероидов в область поражения для оптимизации результатов лечения (рис. 2).
МРТ мозга и шейного спинального мозга, проведённое после появления кожных поражений и прекращения натализумаба
Надпись будет некротическими кожными поражениями на предплечье и тыле руки (A, B) до и после лечения (C)
Обсуждение
ПГ — редкое кожное состояние и в основном связано с подобающим системным заболеванием, которое может быть возможным триггерным событием как нечастые побочные эффекты определенных лекарств [16]. В нескольких литературных источниках отмечены случаи ПГ у лиц, получающих химиотерапевтические препараты, включая иматиниб [17, 18], сунитиниб [19], леналидомид [20, 21], ленваталинб [22, 23], кабозантиниб [24]. Кроме того, зафиксировано два случая индуцированного ПГ у пациентов, получавших ципрофлоксацин [25] и инсулин [26]. Тем не менее, отсутствует информация о точном патологическом образе лекарственно-индуцированного ПГ. Холестаз (1%) и гиперчувствительные реакции (4%) были серьезными побочными эффектами, возникающими у пациентов, получающих НТЗ [27]. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были артрит, усталость и головная боль. Новизна нашего случая заключается в том, что ПГ возникает при лечении NTZ (около 15-го дозы), что ранее считалось крайне редким.
Кроме того, длительные терапии B-клетками (анти CD20) могут увеличить риск инфекций, однако данные о частоте новообразований противоречивы [ 28 ]. Б-клеточные препараты чаще всего влияют на кожу пациентов, и распространенность кожных реакций значительно высока; также повышается риск развития псориаза [ 29 ]. Реакции на Ритуксимиаб обычно проявляются кожными проявлениями, часто в первый раз после инъекции, включая общий зуд и укусы [ 30 ]. Кроме того, даклизумаб может вызывать кожные реакции, такие как псориаз, аlopсия, зуд, пигментная роза, экзоплант дерматита, себорейный дерматит, экзема, уртикулярная реакция, контактный дерматит, фолликулит и эритема нодоза [31]. В отношении ПГ, как побочного эффекта препаратов B-клеток, в литературе был отчет случаев вульво-вагинальной ПГ у женщины с МС, получающей лечение орцелизумабом [32]. Кроме того, были отчеты двух случаев МС [33] и одного случая ревматоидного артрита [34] с индуцированной ПГ при использовании ритуксимаба. Существует множество гипотез о процессах, лежащих в основе развития ПГ после ритуксимаба, такие как дисфункция нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток в результате дефицита лимфоцитов [35]. Механизм действия орцелизумаба аналогичен ритуксимабу, с тем отличием, что он был человекизирован для снижения иммуногенности. Кроме того, согласно важному отчету о случае, одной из причин ПГ у пациента, получавшего орцелизумаб, была предыдущая инъекция НТЗ [32]. Учитывая множество исследований, демонстрирующих, что некоторые лекарства могут вызывать ПГ, можно предположить, что инъекция НТЗ была причиной ПГ у нашего пациента.Вывод
PG ассоциирован с лекарствами, такими как Ритуксимаб и Окредзулимаб. Интересно, что в нашем случае поражения PG начали восстанавливаться после отмены НТЗ, даже без дерматологического лечения. В нашей ситуации можно предположить, что инъекция НТЗ и возникновение PG связаны.
Ограничение
Точная патогенез PG до сих пор не установлен, хотя он широко считается аутоиммунным заболеванием. Отсутствие четкого понимания значительно мешает разработке целенаправленных терапевтических подходов. Кроме того, разнообразие реакции пациентов с ПГ на различные методы лечения подчеркивает трудности, связанные с установлением оптимальных программ терапии и проведением значимых сравнений различных терапевтических вмешательств.
Благодарим
Не применимо.Сокращения
Многофокальная мультифокальная энцефалопатия
Рецидивирующий-восстановительный МС
Пиодермия гангренозная
Реуматоидный артрит
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Натализумаб
Магнитно-резонансная томография
Лекарства, модифицирующие течение болезни
Нежелательные реакции
Федеральная агентство по лекарственным средствам
Прогрессивная мультифокальная энцефалопатия
Расширенная шкала нарушения функции
Эритроцитарная скорость оседания
Серумный С-реактивный белок
Антиядерные антитела
Цитоплазматические антитела к нейтрофилам
Перинуклеарные антитела
Анти-кардиолипиновые антитела
Вклад авторов
Косар Кохандель: сбор данных и написание рукописи. Сара Ала: сбор данных и написание рукописи. Банафше Тамизифар: редактирование рукописи и подготовка графиков. Maryam Karaminia: Редактирование рукописи и подготовка графиков. Mohammadali Sahraian (автор, ответственный за рукопись): Предоставление экспертизы по проектированию исследования и редактированию рукописи. Окончательное одобрение рукописи для подачи.
Финансирование
Нет финансирования.
Доступность данных
Данные представлены в рукописи. Данные набора и/или анализированные в ходе текущего исследования доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Декларации
Согласие на участие и этическое одобрение
Все цели нашего исследования были определены для пациента с МС, и было получено письменное информированное согласие от нее. Она согласилась, если ее имя и детали не были указаны.Согласие на публикацию
Наш пациент предоставил письменное согласие на использование и публикацию их персональных или клинических данных, а также любых идентифицирующих изображений в рамках данного исследования; это согласие на публикацию было «инformed».
Социальные интересы
Авторы заявляют о наличии никаких конкурирующих интересов.
Примечания
Заметка издателя
Springer Nature сохраняет нейтральность в отношении территориальных претензий, указанных в опубликованных картах и учреждениях.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные предоставлены в статье. Данные, использованные и/или проанализированные в рамках данного исследования, доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Многофакторная демиелинизация (МД) — это хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы и наиболее распространенная прогрессирующая нейрологическая патология среди молодых взрослых [1, 2]. Лекарства, модифицирующие течение болезни (ЛМТБ) изменяют долгосрочное прогнозирование состояния и повышают качество жизни пациентов [3]. Несмотря на высокую эффективность этих лекарств, они сопровождаются как частыми, так и необычными побочными эффектами (ПЭ). Натализумаб (НТЗ) — это человекизированный моноклональный антител, мишенью которого являются альфа-4-интегрены, препятствующие прилипанию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и транспортировке через кровенервный барьер. NTZ был одобрен Food and Drug Administration (FDA) как вторая линия терапии с высокой эффективностью в снижении показателей рецидива и прогрессирования заболевания [4–6]. Несмотря на то, что NTZ в целом безопасен и хорошо переносится, в литературе отмечены несколько редких побочных эффектов, помимо прогрессивной мультифокальной энцефалопатии (PML) [7]. Моноклональные антитела, такие как NTZ, могут вызывать различные кожные реакции. Эти реакции могут варьироваться от легких покраснений до серьезных состояний, таких как хроническая спонгиозная дерматит [8].Пиодермия гангреноз (ПГ) — редкое неинфекционное воспалительное кожное заболевание, относящееся к спектру нейтрофильных дерматозов, характеризующееся болезненными некротическими язвами [ 9 ]. ПГ часто рассматривается как иммунно-модифицированное состояние, несмотря на то, что патогенез этого заболевания до сих пор не полностью понятен. Иммунные реакции, вероятно, играют ключевую роль в патофизиологии ПГ; в до 50% случаев заболевание связано с подлежащими системными заболеваниями. Этот редкий кожный расстройство был отмечено с различными системными заболеваниями, такими как воспалительный кишечный болезнь (ИБД), ревматоидный артрит (РА), серонегативный артрит, гематологические злокачественные опухоли или моноклональные гаммопатии. Оно было отмечено с моноклональными антителами, такими как Secukinumab и Adalimumab [10–15].
Следовательно, мы сообщаем редкий случай ПГ у пациента с МС, получающего НТЗ. Этот отчет информировал врача о потенциальной связи между инъекцией НТЗ и ПГ. Конечно, необходимы дополнительные исследования для подтверждения связи между биологическими агентами и нежелательными кожными реакциями, но врач должен быть знаком с их возможным наличием.Представление случая
38-летняя женщина с 12-летней историей реверсивно-пролиферативного множественного склероза (РМС) была оценена. Отсутствовала личная или семейная история других аутоиммунных заболеваний. МС был диагностирован в марте 2011 года на основании интерпретации результатов МРТ мозга и спинного мозга. Пациент первоначально отказался от фармакотерапии. Однако после приступа заболевания в мае 2014 года она получила инъекционную кортикостероидную терапию. Затем был начат терапия интерфероном бета-1а. Из-за продолжающейся активности и прогрессии заболевания терапия интерфероном была продвинута к финголимоду после двух лет. Терапия финголимодом началась в 2016 году и хорошо переносилась. Пациент остался без рецидивов и клинически стабильным с баллом Экстендед Дисабилити Статус Скала (EDSS) 2. В 2019 году NTZ был введен с целью планирования беременности, однако беременность не произошла. Пациент продолжал лечение до февраля 2023 года, когда прекратил прием лекарств из-за появления болезненных кожных поражений. За период в 3 года пациент получал инъекции каждые 55 дней. Во время или после инъекций не сообщалось о нежелательных реакциях. Пациент отрицал использование новых лекарств или травяных препаратов. В течение всего этого периода пациент оставался клинически и рентгенологически стабильным без признаков обострения заболевания.Начальная клиническая картина возникла в ноябре 2022 года с развитием эритематозных плаque на обеих верхних конечностях. Этот процесс начался после введения 15-го дозы Натализумаба. Лечебные узлы сопровождаются миалгией, лихорадкой и периодическими обострениями. Повреждения насекомых и патергия были исключены из-за анамнеза пациента, характера поражений и их продолжительности. Условия пациента показали постепенное ухудшение. Лабораторная оценка выявила повышенные уровни эритроцитарного оседания (ЭСР) и C-реактивного белка (CRP), что указывает на воспалительный процесс. Диагноз фиброза был установлен в внешнем медицинском центре, и пациенту было назначено инъекционное антибиотикотерапевтическое лечение, однако клиническое улучшение не было достигнуто.
Пациент пришёл в наш клинику только после того, как болезненные кожные поражения прогрессировали до некротических язв. В качестве первого этапа оценки были проведены МРТ мозга и шеи для исключения рецидива заболевания (рис. 1). Пациент обратился к дерматологу для консультации и дальнейшего исследования. Дополнительные тесты на антинуклеарные антитела (ANA), антифосфолипидные антитела, цитоплазматические антитела к нейтрофилам (c-ANCA), перинуклеарные автоантитела (p-ANCA), антитела к кардиолипину (ACA), лупус-антикоагулянтные антитела, C3, C.4 и CH50 находились в норме, вирусные гепатиты были отрицательными. Были получены биопсии кожи. Отрицательные результаты были получены при окрашивании микробов, таких как бактерии, грибки и кислородно-стойкие бактерии. Диагноз ПГ был установлен на основе клинической картины и гистопатологических нарушений. Также были назначены топические пиперокурон и мупироксин, а также внутрь преднизолона 50 мг ежедневно с последующим прекращением через три месяца. Хотя терапия устной преднизолоном привела к значительному уменьшению боли, полное заживление язвы не было достигнуто. Следовательно, дерматолог рекомендовал инъекции кортикостероидов в область поражения для оптимизации результатов лечения (рис. 2).
МРТ мозга и шейного спинального мозга, проведённое после появления кожных поражений и прекращения натализумаба
Надпись будет некротическими кожными поражениями на предплечье и тыле руки (A, B) до и после лечения (C)
Обсуждение
ПГ — редкое кожное состояние и в основном связано с подобающим системным заболеванием, которое может быть возможным триггерным событием как нечастые побочные эффекты определенных лекарств [16]. В нескольких литературных источниках отмечены случаи ПГ у лиц, получающих химиотерапевтические препараты, включая иматиниб [17, 18], сунитиниб [19], леналидомид [20, 21], ленваталинб [22, 23], кабозантиниб [24]. Кроме того, зафиксировано два случая индуцированного ПГ у пациентов, получавших ципрофлоксацин [25] и инсулин [26]. Тем не менее, отсутствует информация о точном патологическом образе лекарственно-индуцированного ПГ. Холестаз (1%) и гиперчувствительные реакции (4%) были серьезными побочными эффектами, возникающими у пациентов, получающих НТЗ [27]. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были артрит, усталость и головная боль. Новизна нашего случая заключается в том, что ПГ возникает при лечении NTZ (около 15-го дозы), что ранее считалось крайне редким.
Кроме того, длительные терапии B-клетками (анти CD20) могут увеличить риск инфекций, однако данные о частоте новообразований противоречивы [ 28 ]. Б-клеточные препараты чаще всего влияют на кожу пациентов, и распространенность кожных реакций значительно высока; также повышается риск развития псориаза [ 29 ]. Реакции на Ритуксимиаб обычно проявляются кожными проявлениями, часто в первый раз после инъекции, включая общий зуд и укусы [ 30 ]. Кроме того, даклизумаб может вызывать кожные реакции, такие как псориаз, аlopсия, зуд, пигментная роза, экзоплант дерматита, себорейный дерматит, экзема, уртикулярная реакция, контактный дерматит, фолликулит и эритема нодоза [31]. В отношении ПГ, как побочного эффекта препаратов B-клеток, в литературе был отчет случаев вульво-вагинальной ПГ у женщины с МС, получающей лечение орцелизумабом [32]. Кроме того, были отчеты двух случаев МС [33] и одного случая ревматоидного артрита [34] с индуцированной ПГ при использовании ритуксимаба. Существует множество гипотез о процессах, лежащих в основе развития ПГ после ритуксимаба, такие как дисфункция нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток в результате дефицита лимфоцитов [35]. Механизм действия орцелизумаба аналогичен ритуксимабу, с тем отличием, что он был человекизирован для снижения иммуногенности. Кроме того, согласно важному отчету о случае, одной из причин ПГ у пациента, получавшего орцелизумаб, была предыдущая инъекция НТЗ [32]. Учитывая множество исследований, демонстрирующих, что некоторые лекарства могут вызывать ПГ, можно предположить, что инъекция НТЗ была причиной ПГ у нашего пациента.Вывод
PG ассоциирован с лекарствами, такими как Ритуксимаб и Окредзулимаб. Интересно, что в нашем случае поражения PG начали восстанавливаться после отмены НТЗ, даже без дерматологического лечения. В нашей ситуации можно предположить, что инъекция НТЗ и возникновение PG связаны.
Ограничение
Точная патогенез PG до сих пор не установлен, хотя он широко считается аутоиммунным заболеванием. Отсутствие четкого понимания значительно мешает разработке целенаправленных терапевтических подходов. Кроме того, разнообразие реакции пациентов с ПГ на различные методы лечения подчеркивает трудности, связанные с установлением оптимальных программ терапии и проведением значимых сравнений различных терапевтических вмешательств.
Благодарим
Не применимо.Сокращения
Многофокальная мультифокальная энцефалопатия
Рецидивирующий-восстановительный МС
Пиодермия гангренозная
Реуматоидный артрит
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Натализумаб
Магнитно-резонансная томография
Лекарства, модифицирующие течение болезни
Нежелательные реакции
Федеральная агентство по лекарственным средствам
Прогрессивная мультифокальная энцефалопатия
Расширенная шкала нарушения функции
Эритроцитарная скорость оседания
Серумный С-реактивный белок
Антиядерные антитела
Цитоплазматические антитела к нейтрофилам
Перинуклеарные антитела
Анти-кардиолипиновые антитела
Вклад авторов
Косар Кохандель: сбор данных и написание рукописи. Сара Ала: сбор данных и написание рукописи. Банафше Тамизифар: редактирование рукописи и подготовка графиков. Maryam Karaminia: Редактирование рукописи и подготовка графиков. Mohammadali Sahraian (автор, ответственный за рукопись): Предоставление экспертизы по проектированию исследования и редактированию рукописи. Окончательное одобрение рукописи для подачи.
Финансирование
Нет финансирования.
Доступность данных
Данные представлены в рукописи. Данные набора и/или анализированные в ходе текущего исследования доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Декларации
Согласие на участие и этическое одобрение
Все цели нашего исследования были определены для пациента с МС, и было получено письменное информированное согласие от нее. Она согласилась, если ее имя и детали не были указаны.Согласие на публикацию
Наш пациент предоставил письменное согласие на использование и публикацию их персональных или клинических данных, а также любых идентифицирующих изображений в рамках данного исследования; это согласие на публикацию было «инformed».
Социальные интересы
Авторы заявляют о наличии никаких конкурирующих интересов.
Примечания
Заметка издателя
Springer Nature сохраняет нейтральность в отношении территориальных претензий, указанных в опубликованных картах и учреждениях.
Ссылки
Связанные данные
Статус доступности данных
Данные предоставлены в статье. Данные, использованные и/или проанализированные в рамках данного исследования, доступны от соответствующего автора при разумном запросе.
Читать найденный полный текст
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License, which permits any non-commercial use, sharing, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if you modified the licensed material. You do not have permission under this licence to share adapted material derived from this article or parts of it. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ .
Background
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of central nervous system and the most common progressive neurological disorder among young adults [ 1 , 2 ]. Disease-modifying drugs (DMDs) have altered the long-term prognosis of the condition and enhanced patients’ quality of life [ 3 ]. Although these drugs are very effective, they are associated with both frequent and unusual adverse effects (AEs). Natalizumab (NTZ) is a humanized monoclonal antibody targeting alpha4-integrins, preventing the adhesion of leukocytes to the endothelial cells and trafficking across blood-brain barrier. NTZ was approved by the Food and Drug Administration (FDA) as a second-line therapy with a high efficacy in reducing relapse rates and disease progression [ 4 – 6 ]. Despite NTZ generally is safe and well tolerated, several rare side effects, apart from progressive multifocal encephalopathy (PML), were reported in the literature [ 7 ]. Monoclonal antibodies, such as NTZ, can cause a variety of skin reactions. These can range from mild rashes to severe conditions like Chronic Spongiotic Dermatitis [ 8 ].
Pyoderma Gangrenosum is a rare, non-infectious inflammatory skin disease which is considered within the spectrum of neutrophilic dermatoses that is characterized by painful necrotic ulcers [ 9 ]. PG is frequently considered an immune-mediated condition, despite the fact that the pathogenesis of the condition is still incompletely understood. Immune response modifications are believed to be essential in the pathophysiology of PG; up to 50% of cases are linked to underlying systemic diseases. This rare skin disorder was reported with various systemic diseases, such as inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis(RA), seronegative arthritis, hematological malignancies, or monoclonal Gammopathies. It was reported with monoclonal antibodies such as Secukinumab and Adalimumab [ 10 – 15 ].
Hence, we report a rare instance of PG in an MS patient on NTZ. This report informed the physician of a potential link between NTZ injection and PG. Certainly, additional exploration needs to be performed to confirm a relation between biological agents, and adverse cutaneous reactions, but the clinician should be knowledgeable of their possible presence.
Case presentation
A 38-year-old female patient with a 12-year history of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) was evaluated. There was no personal or familial history of other autoimmune disorders. MS was diagnosed in March 2011 based on the interpretation of brain and spinal cord MRI results. The patient originally rejected pharmacological treatment. However, after a disease flare-up in May 2014, she got intravenous corticosteroid treatment. Subsequently, treatment with interferon beta-1a was initiated. Due to ongoing disease activity and progression, interferon therapy was escalated to Fingolimod after two years. Fingolimod therapy was initiated in 2016 and was well-tolerated. The patient has remained relapse-free and clinically stable with an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 2. In 2019 NTZ was introduced in anticipation of a planned pregnancy, which, however, did not occur. She remained on treatment until February 2023, when she discontinued medication in terms of the emergence of painful cutaneous lesions. Over a 3-year period, the patient received injections at a frequency of every 55 days. No adverse reactions were reported during or following infusions. The patient denied using any new medications or herbal agents. Throughout this period, the patient remained clinically and radiologically stable with no evidence of disease exacerbation.
The initial presentation occurred in November 2022 with the development of erythematous plaques on both upper extremities. This onset occurred subsequent to the administration of the 15th dose of Natalizumab. The excruciating lesions that are accompanied by myalgia, fever, and periodic exacerbation. Insect injuries and pathergy were excluded due to the patient’s history, the characteristics of the lesions, and their duration. The patient’s condition showed a gradual deterioration. Laboratory evaluation revealed elevated levels of Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) and C-reactive protein (CRP), indicative of an inflammatory process. A diagnosis of cellulitis was established at an external medical center, and the patient received intravenous antibiotic therapy without achieving clinical improvement.
The patient presented to our clinic only after painful skin lesions had progressed to necrotic ulcers. As an initial step in the evaluation, brain and cervical spine MRI examinations were performed to exclude a new disease relapse(Fig. 1 ). She referred to a dermatologist for consultation and further investigation. Additional test for anti-nuclear antibody (ANA), anti-phospholipid antibody, cytoplasmic ant neutrophil antibodies (c-ANCA), perinuclear autoantibodies(p-ANCA), Anti-cardiolipin antibodies(ACA), lupus anticoagulant antibody, C3, C4 and CH50 were within normal limit and viral hepatitis serology was negative. Skin biopsies were obtained. Negative results were obtained when microorganisms, such as bacteria, fungi, and acid-fast bacilli, were stained. A diagnosis of PG was made on the basis of the clinical presentation and histopathological findings. Topical Pipecuroniums and Mupirocin were also prescribed, in addition to oral Prednisolone 50 mg daily with a subsequent three-month cessation. Although oral prednisolone therapy resulted in a significant diminution of pain, complete ulcer healing was not achieved. Consequently, the dermatologist recommended intra lesion corticosteroid injections to optimize treatment outcomes(Fig. 2 ).
Brain and cervical cord MRI performed after the onset of skin lesions and discontinuation of natalizumab
The legend will be necrotic skin lesions affecting forearm and dorsum of the hand ( A , B ) before and after treatment ( C )
Discussion
PG is a rare skin condition and is mostly related to an underlying systemic disease which can be a possible triggering event as the uncommon AEs of certain medications [ 16 ]. In several literatures there are reported cases of PG among individuals who were receiving chemotherapy agents including Imatinib [ 17 , 18 ], Sunitinib [ 19 ], Lenalidomide [ 20 , 21 ], Lenvatinib [ 22 , 23 ], cabozantinib [ 24 ]. Furthermore, two instances of induced-PG have been documented in patients who were treated with ciprofloxacin [ 25 ] and insulin [ 26 ]. Nevertheless, there is a lack of information regarding the precise pathological pattern of drug-induced PG. Cholelithiasis (1%) and hypersensitivity responses (4%) were severe adverse events that occurred in patients receiving NTZ [ 27 ]. The most frequently observed adverse events were arthralgia, fatigue, and headache. The novelty of our case is in terms of the occurrence of PG under NTZ treatment (around the 15th dose), it was previously reported to be extremely rare.
Besides, prolonged B cell (anti CD20) therapies may increase the risk of infections however regarding the incidence of neoplasms data are controversy [ 28 ]. B-cell agents are more likely to affect patients’ skin and the prevalence of skin reactions are considerably high; as well as higher risk of developing psoriasis [ 29 ]. Reactions to Rituximab usually present with cutaneous repercussion, often at the first injection, that include generalized pruritus and urticaria [ 30 ]. Additionally, Daclizumab may induce skin reactions, such as psoriasis, alopecia, pruritus, pityriasis roses, exfoliated dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, urticaria, contact dermatitis, folliculitis and erythema nodosum [ 31 ]. Regarding PG, as an adverse effect of B- cell agents, a case of vulvovaginal PG in a female MS patient under Ocrelizumab treatment was reported in the literature [ 32 ]. Moreover, two MS cases [ 33 ] and a case of rheumatoid arthritis [ 34 ] with induced-PG on Rituximab were reported. There are a lot of hypotheses on the processes behind the development of PG after rituximab, such as neutrophilic granulocyte activation and cytotoxic T cell responses being dysregulated as a result of B cell depletion [ 35 ]. Ocrelizumab’s mechanism of action is similar to Rituximab’s with the difference that it was humanized to decrease immunogenicity, moreover based on an important case-report one of the causes of PG in a patient treated with Ocrelizumab, was the previous injection of NTZ [ 32 ]. Given the numerous studies that demonstrate that some medication can cause PG, it seems probable that the NTZ injection was the cause of PG in our patient.
Conclusion
PG was associated with medications like Rituximab and Ocrelizumab. Interestingly, in our case, PG lesions started healing after NTZ withdrawal, even without dermatological treatment. In our situation, it is conceivable that NTZ injection and PG incidence are connected.
Limitation
The precise etiology of PG remains elusive, although it is widely considered to be an autoimmune disorder. This lack of a definitive understanding significantly hampers the development of targeted therapeutic approaches. Additionally, the difficulties associated with the establishment of optimal treatment regimens and the commission of meaningful comparisons of different therapeutic interventions are emphasized by the heterogeneous response of PG patients to various treatments.
Acknowledgements
Not applicable.
Abbreviations
Multiple sclerosis
Relapsing-Remitting MS
Pyoderma Gangrenosum
Rheumatoid Arthritis
Inflammatory Bowel Disease
Natalizumab
Magnetic Resonance Imaging
Disease-modifying drugs
Adverse Events
Food and Drug Administration
Progressive Multifocal Encephalopathy
Expanded Disability Status scale
Erythrocyte Sedimentation Rate
C-reactive protein
Anti-nuclear antibody
Cytoplasmic antineutrophil antibodies
Perinuclear autoantibodies
Anti-cardiolipin antibodies
Author contributions
Kosar Kohandel: data gathering and drafting the manuscript. Sara Ala: data gathering and drafting the manuscript. Banafshe Tamizifar: Manuscript revision and prepared figures. Maryam Karaminia: Manuscript revision and prepared figures. Mohammadali Sahraian (corresponding author): Providing expertise background for study design and manuscript revision. Giving the final approval for the manuscript to be submitted.
Funding
No fund.
Data availability
Data is provided within the manuscript. The datasets used and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Declarations
Ethics approval and consent to participate
All the objectives of our study were defined for the MS patient and written informed consent was obtained from her. She agreed if her name and details were not specified.
Consent for publication
Our patient granted written consent for the use and publication of their personal or clinical data, as well as any identifying images, within the scope of this research; this consent for publication was “informed.”
Competing interests
The authors declare no competing interests.
Footnotes
Publisher’s note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
Associated Data
Data Availability Statement
Data is provided within the manuscript. The datasets used and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of central nervous system and the most common progressive neurological disorder among young adults [ 1 , 2 ]. Disease-modifying drugs (DMDs) have altered the long-term prognosis of the condition and enhanced patients’ quality of life [ 3 ]. Although these drugs are very effective, they are associated with both frequent and unusual adverse effects (AEs). Natalizumab (NTZ) is a humanized monoclonal antibody targeting alpha4-integrins, preventing the adhesion of leukocytes to the endothelial cells and trafficking across blood-brain barrier. NTZ was approved by the Food and Drug Administration (FDA) as a second-line therapy with a high efficacy in reducing relapse rates and disease progression [ 4 – 6 ]. Despite NTZ generally is safe and well tolerated, several rare side effects, apart from progressive multifocal encephalopathy (PML), were reported in the literature [ 7 ]. Monoclonal antibodies, such as NTZ, can cause a variety of skin reactions. These can range from mild rashes to severe conditions like Chronic Spongiotic Dermatitis [ 8 ].
Pyoderma Gangrenosum is a rare, non-infectious inflammatory skin disease which is considered within the spectrum of neutrophilic dermatoses that is characterized by painful necrotic ulcers [ 9 ]. PG is frequently considered an immune-mediated condition, despite the fact that the pathogenesis of the condition is still incompletely understood. Immune response modifications are believed to be essential in the pathophysiology of PG; up to 50% of cases are linked to underlying systemic diseases. This rare skin disorder was reported with various systemic diseases, such as inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis(RA), seronegative arthritis, hematological malignancies, or monoclonal Gammopathies. It was reported with monoclonal antibodies such as Secukinumab and Adalimumab [ 10 – 15 ].
Hence, we report a rare instance of PG in an MS patient on NTZ. This report informed the physician of a potential link between NTZ injection and PG. Certainly, additional exploration needs to be performed to confirm a relation between biological agents, and adverse cutaneous reactions, but the clinician should be knowledgeable of their possible presence.
Case presentation
A 38-year-old female patient with a 12-year history of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) was evaluated. There was no personal or familial history of other autoimmune disorders. MS was diagnosed in March 2011 based on the interpretation of brain and spinal cord MRI results. The patient originally rejected pharmacological treatment. However, after a disease flare-up in May 2014, she got intravenous corticosteroid treatment. Subsequently, treatment with interferon beta-1a was initiated. Due to ongoing disease activity and progression, interferon therapy was escalated to Fingolimod after two years. Fingolimod therapy was initiated in 2016 and was well-tolerated. The patient has remained relapse-free and clinically stable with an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 2. In 2019 NTZ was introduced in anticipation of a planned pregnancy, which, however, did not occur. She remained on treatment until February 2023, when she discontinued medication in terms of the emergence of painful cutaneous lesions. Over a 3-year period, the patient received injections at a frequency of every 55 days. No adverse reactions were reported during or following infusions. The patient denied using any new medications or herbal agents. Throughout this period, the patient remained clinically and radiologically stable with no evidence of disease exacerbation.
The initial presentation occurred in November 2022 with the development of erythematous plaques on both upper extremities. This onset occurred subsequent to the administration of the 15th dose of Natalizumab. The excruciating lesions that are accompanied by myalgia, fever, and periodic exacerbation. Insect injuries and pathergy were excluded due to the patient’s history, the characteristics of the lesions, and their duration. The patient’s condition showed a gradual deterioration. Laboratory evaluation revealed elevated levels of Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) and C-reactive protein (CRP), indicative of an inflammatory process. A diagnosis of cellulitis was established at an external medical center, and the patient received intravenous antibiotic therapy without achieving clinical improvement.
The patient presented to our clinic only after painful skin lesions had progressed to necrotic ulcers. As an initial step in the evaluation, brain and cervical spine MRI examinations were performed to exclude a new disease relapse(Fig. 1 ). She referred to a dermatologist for consultation and further investigation. Additional test for anti-nuclear antibody (ANA), anti-phospholipid antibody, cytoplasmic ant neutrophil antibodies (c-ANCA), perinuclear autoantibodies(p-ANCA), Anti-cardiolipin antibodies(ACA), lupus anticoagulant antibody, C3, C4 and CH50 were within normal limit and viral hepatitis serology was negative. Skin biopsies were obtained. Negative results were obtained when microorganisms, such as bacteria, fungi, and acid-fast bacilli, were stained. A diagnosis of PG was made on the basis of the clinical presentation and histopathological findings. Topical Pipecuroniums and Mupirocin were also prescribed, in addition to oral Prednisolone 50 mg daily with a subsequent three-month cessation. Although oral prednisolone therapy resulted in a significant diminution of pain, complete ulcer healing was not achieved. Consequently, the dermatologist recommended intra lesion corticosteroid injections to optimize treatment outcomes(Fig. 2 ).
Brain and cervical cord MRI performed after the onset of skin lesions and discontinuation of natalizumab
The legend will be necrotic skin lesions affecting forearm and dorsum of the hand ( A , B ) before and after treatment ( C )
Discussion
PG is a rare skin condition and is mostly related to an underlying systemic disease which can be a possible triggering event as the uncommon AEs of certain medications [ 16 ]. In several literatures there are reported cases of PG among individuals who were receiving chemotherapy agents including Imatinib [ 17 , 18 ], Sunitinib [ 19 ], Lenalidomide [ 20 , 21 ], Lenvatinib [ 22 , 23 ], cabozantinib [ 24 ]. Furthermore, two instances of induced-PG have been documented in patients who were treated with ciprofloxacin [ 25 ] and insulin [ 26 ]. Nevertheless, there is a lack of information regarding the precise pathological pattern of drug-induced PG. Cholelithiasis (1%) and hypersensitivity responses (4%) were severe adverse events that occurred in patients receiving NTZ [ 27 ]. The most frequently observed adverse events were arthralgia, fatigue, and headache. The novelty of our case is in terms of the occurrence of PG under NTZ treatment (around the 15th dose), it was previously reported to be extremely rare.
Besides, prolonged B cell (anti CD20) therapies may increase the risk of infections however regarding the incidence of neoplasms data are controversy [ 28 ]. B-cell agents are more likely to affect patients’ skin and the prevalence of skin reactions are considerably high; as well as higher risk of developing psoriasis [ 29 ]. Reactions to Rituximab usually present with cutaneous repercussion, often at the first injection, that include generalized pruritus and urticaria [ 30 ]. Additionally, Daclizumab may induce skin reactions, such as psoriasis, alopecia, pruritus, pityriasis roses, exfoliated dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, urticaria, contact dermatitis, folliculitis and erythema nodosum [ 31 ]. Regarding PG, as an adverse effect of B- cell agents, a case of vulvovaginal PG in a female MS patient under Ocrelizumab treatment was reported in the literature [ 32 ]. Moreover, two MS cases [ 33 ] and a case of rheumatoid arthritis [ 34 ] with induced-PG on Rituximab were reported. There are a lot of hypotheses on the processes behind the development of PG after rituximab, such as neutrophilic granulocyte activation and cytotoxic T cell responses being dysregulated as a result of B cell depletion [ 35 ]. Ocrelizumab’s mechanism of action is similar to Rituximab’s with the difference that it was humanized to decrease immunogenicity, moreover based on an important case-report one of the causes of PG in a patient treated with Ocrelizumab, was the previous injection of NTZ [ 32 ]. Given the numerous studies that demonstrate that some medication can cause PG, it seems probable that the NTZ injection was the cause of PG in our patient.
Conclusion
PG was associated with medications like Rituximab and Ocrelizumab. Interestingly, in our case, PG lesions started healing after NTZ withdrawal, even without dermatological treatment. In our situation, it is conceivable that NTZ injection and PG incidence are connected.
Limitation
The precise etiology of PG remains elusive, although it is widely considered to be an autoimmune disorder. This lack of a definitive understanding significantly hampers the development of targeted therapeutic approaches. Additionally, the difficulties associated with the establishment of optimal treatment regimens and the commission of meaningful comparisons of different therapeutic interventions are emphasized by the heterogeneous response of PG patients to various treatments.
Acknowledgements
Not applicable.
Abbreviations
Multiple sclerosis
Relapsing-Remitting MS
Pyoderma Gangrenosum
Rheumatoid Arthritis
Inflammatory Bowel Disease
Natalizumab
Magnetic Resonance Imaging
Disease-modifying drugs
Adverse Events
Food and Drug Administration
Progressive Multifocal Encephalopathy
Expanded Disability Status scale
Erythrocyte Sedimentation Rate
C-reactive protein
Anti-nuclear antibody
Cytoplasmic antineutrophil antibodies
Perinuclear autoantibodies
Anti-cardiolipin antibodies
Author contributions
Kosar Kohandel: data gathering and drafting the manuscript. Sara Ala: data gathering and drafting the manuscript. Banafshe Tamizifar: Manuscript revision and prepared figures. Maryam Karaminia: Manuscript revision and prepared figures. Mohammadali Sahraian (corresponding author): Providing expertise background for study design and manuscript revision. Giving the final approval for the manuscript to be submitted.
Funding
No fund.
Data availability
Data is provided within the manuscript. The datasets used and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.
Declarations
Ethics approval and consent to participate
All the objectives of our study were defined for the MS patient and written informed consent was obtained from her. She agreed if her name and details were not specified.
Consent for publication
Our patient granted written consent for the use and publication of their personal or clinical data, as well as any identifying images, within the scope of this research; this consent for publication was “informed.”
Competing interests
The authors declare no competing interests.
Footnotes
Publisher’s note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
Associated Data
Data Availability Statement
Data is provided within the manuscript. The datasets used and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.