Neural regeneration research · 2025
Иллюстрация бездействия: повторное изучение прогрессивных парадигм лечения множественным склерозом.
СтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ganz Tal, Ben-Hur Tamir
Аннотация
Аннотация не предоставлена источником.
Оригинал публикации
Illusion of inactivity: Revisiting progressive multiple sclerosis treatment paradigms.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Активная воспалительная активность в «неактивном» прогрессирующем множественном склерозе: Традиционно различие между обострительно-восстановительным множественным склерозом и прогрессирующим множественным склерозом (ПМС) формулировалось как противопоставление воспалительного и дегенеративного процессов. Это было обусловлено широким заблуждением относительно почти всех нейродегенеративных состояний, согласно которому дегенеративный процесс считался пассивным и иммунно-независимым, возникающим как поздний побочный эффект активного воспаления в центральной нервной системе (СНС), которое (исключительно) системно обусловлено. Эта точка зрения была опровергнута накоплением доказательств, указывающих на то, что повреждение аксонов и нейродегенерация начинаются уже на ранней стадии обострений в МС (Mey et al., 2023). Несколько исследований показали, что в ранних стадиях заболевания наблюдается атрофия ЦНС в различных структурах, обнаруживаемых магнитно-резонансной томографией (MRI). На патологическом уровне потеря аксонов и гибель нейронов присутствуют на протяжении всего курса заболевания (Mey et al., 2023). Кроме того, все большее внимание уделяется тому, что нейродегенерация в МС не является только токсичным и дистрофическим процессом, но и активным иммунно-медiated процессом (Yong, 2022; Mey et al., 2023).Сегодня эти концепции особенно важны в сложном и разнообразном спектре ПМС, характеризуемом продолжающимся ухудшением нейрологической функции. В этом спектре выделяются два отдельных подтипа: (1) «активный» ПМС, характеризующийся радиологической активностью и образованием новых очагов. Учитывая радиологическое проявление, определяющее активный ПМС, а также его (частичную) реакцию на системную иммунотерапию, активный ПМС в настоящее время обычно рассматривается как продолжение фазы обострения- ремиссии МС. Таким образом, аналогично релапсивной МС, активность заболевания в активной ПМС рассматривается как обусловленная в основном периферическими адаптивными иммунными реакциями, где энцефалитогенные лимфоциты проникают через кровь-мозгный барьер и вызывают нейротоксичность, что обосновывает продолжение использования системных иммуномодулирующих, заболеваний-корректирующих терапий (Lassmann, 2019). (2) «Неактивная» ПМС, при которой отсутствует радиологическое доказательство активности заболевания согласно стандартным клиническим инструментам наблюдения, но клиническая нарушаемость продолжает накапливаться. Здесь широко распространённое убеждение, что инфекционная активность отражается только новообразованием лезий и отсутствием реакции на существующие терапевтические методы, привело к неправильной маркировке «неактивного» ПМС в отсутствие такого. Эта «неактивная» парадигма не учитывает диффузную, компартментализированную инфляцию в СНС, которая вызывает нейродегенерацию и играет критически важную роль в прогрессировании болезни. Более точная маркировка, отражающая истинные иммунопатологические характеристики этого подтипа, будет «низкая радиологическая активность ПМС».
Концепция компартментализированной нейроинфляммации, преимущественно локализованной в леймоменинге и пространствах Вирхова-Робина, вызывает субпиярную дегенерацию миелиновых волокон и медленно расширяющиеся очаги, а также приводит к необратимому повреждению тканей и хронической клинической дисфункции при прогрессирующей МС, что хорошо доказано (Lassmann, 2019). Эта инфекция происходит за пределами целостного кровино-мозгового барьера, что подтверждается отсутствием усвоения контраста на основе гадолиния на МРТ (Matthews, 2019), а также отсутствием экстрацеллюлярного проникновения иммуноглобулинов и других белков крови в мозг (Lassmann, 2019). Плотность менингеальной инфекции коррелирует сильно с плотностью микроглии и макрофагов в подпияльной паренхиме (Kamma et al., 2022). Позитронно-эмиссионная томография для оценки уровня транслокатора белка показывает, что активация микроглии коррелирует с нарушением функции и прогнозом у пациентов с прогрессирующим МС (Wiendl et al., 2018). Действительно, степень менингеальной инфляции коррелирует с дегенерацией миелиновых оболочек и нейродегенерацией. Всё это подтверждается тем, что микроглии становятся основным нейротоксичным элементом в хронической МС (Yong, 2022). Эта гипотеза поддерживается высокоразрешающей магнитно-резонансной томографией с 7-тилеслой МРТ, которая позволила визуализировать расширяющиеся МС-лишения (патологический признак «неактивной» ПМС) во времени и подтвердить связь железосодержащих микроглги в зоне края лейшений с прогрессирующей аксонной травмой (Dal-Bianco et al., 2017).Доступные терапевтические стратегии при прогрессирующей множественной скlerозе: Текущая терапевтическая картина для прогрессирующей МС имеет в значительной мере сформирована потребностями пациентов с так называемой «активной» прогрессирующей МС. Лекарственные средства, модифицирующие течение болезни (ДМТ), одобренные для обострений МС, показывают некоторые полезные эффекты в активной прогрессирующей МС, хотя большая часть подтверждающих данных получена из пост-хок-анализов больших наборов данных, а не из клинических испытаний, специально разработанных для прогрессирующей МС. Эти препараты включают в себя практически все типы DMT: интерфероны, модуляторы S1P, антитела против CD20, ацетат глатирамера, фумараты, кладрибин, натализумаб, альметузумаб, митоксантрона и терифлуномид, которые демонстрируют эффективность в снижении частоты обострений и замедлении прогрессирования нарушений функции у этих пациентов (Cree et al., 2021). Эти терапии преимущественно направлены на периферическую иммунную активность, предотвращая миграцию иммунных клеток в ЦНС и смягчая воспалительные процессы, ответственные за формирование новых очагов. Хотя эффекты DMT на ЦНС были предложены, данных о их иммуномодулирующих свойствах в отношении воспалительных клеток, находящихся в ЦНС, недостаточно. Сипонимод, модулятор S1P, демонстрирует способность модулировать реакцию макрофагов на липополисахариды в vitro, а при непосредственном введении внутривентрально подавляет производство интерлейкина-6 макрофагов. Кроме того, с помощью оценки транслокаторного белка через томографию с позитронным эмиссионным излучением показано, что натализумаб (антитело к α4β1-интегрину) снижает активацию макрофагов в нормально выглядящем белом веществе и у края хронических поражений. Хотя эта информация указывает на некоторый уровень центрально-нервной-системы-ориентированных эффектов от DMTs, их эффективность в лечении так называемых «неактивных» ПМС явно ограничена.Несмотря на накопленные данные о компартментализированной нейроинфляммации в ПМС, в настоящее время нет иммунотерапий, направленных на ЦНС, которые могли бы решить прогрессивную стадию МС. На самом деле, среди текущих клинических испытаний в МС только небольшая часть фокусируется на прогрессивной МС, и еще меньшая подмножество терет именно централизованные инфлямматорные процессы. В результате пациенты с «неактивной» (т.е. низкой радиологической активностью) прогрессивной МС неэффективно лечатся современными ДМТ. Эта перспектива подчеркивает значительную неудовлетворенную клиническую потребность и подчеркивает важность более всестороннего понимания прогрессивной МС в клинической практике. Мы представляем срочную необходимость в терапиях, способных модулировать иммунную активность, специфичную для ЦНС, и обеспечивать нейропротекцию, предлагая перспективную терапевтическую стратегию для этого клинически упускаемого аспекта МС (Рисунок 1).
Текущие терапии против неудовлетворенной клинической потребности в компартментализованной прогрессирующей мультиплексной склерозе (МС).
Текущие терапии для активной МС направлены на системный адаптивный иммунный систему-опосредованные иммунные атаки (левый блок). Существует значительная неудовлетворенная клиническая потребность в терапиях, которые бы решали компартментализованную нейроинфляммацию, преимущественно обусловленную врожденными иммунными клетками, находящимися в центральной нервной системе, которая доминирует в прогрессирующей МС (правый блок). Рекомендуемые терапевтические стратегии включают системную доставку лекарств, проникающих через кровенервный барьер, и прямую центральную администрацию терапий. Создано с помощью BioRender.com.
Целевое воздействие на компартментализированную инфлямацию в прогрессирующей мультиплексной склерозе: Хотя возникающие данные подчеркивают менинговую нейроинфлямацию как потенциальный терапевтический объект в хроническом прогрессирующем МС, до сих пор нет клинических доказательств эффективности такого подхода. В нашем недавнем исследовании мы впервые продемонстрировали, что целенаправленное воздействие на компартментализированную нейроинфляммацию в СНС может эффективно снизить необратимые повреждения тканей и хроническую дисфункцию в клинически значимой модели МС (Ganz et al., 2024). В данном исследовании мы использовали модель Biozzi-ABH мыши экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелит, которая близка к прогрессирующей фазе человека МС как клинически, так и патологически. После стадии обострения-восстановления модель проявляет прогрессирующий курс без значительных обострений. Патологически она характеризуется накоплением дегенерации миелинов, глиоза и смесью ремиелинизации с потерей аксонов и нейронов. Он демонстрирует компартментализированную нейроинфляммацию, включая частичную закрытие кровно-мозгового барьера и обширные менингеальные инфильтраты воспаления, которые прилегают к дегенерированным лепесткам в спинном мозге (Nishri et al., 2021).
Чтобы конкретно целенаправленно воздействовать на эту компартментализированную нейроинфляммацию, мы использовали непрерывную интрацеребральную доставку Am580, агониста рецептора ретиноевой кислоты альфа (RARα), известного регулятора моноцитарных клеток, в хронической фазе экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелиты. Несмотря на то, что лечение началось в хронической стадии заболевания, у мышей, получавших Am580, наблюдались значительное клиническое улучшение и сохранение аксонов. Отметим, что прямая интракервивентрикулярная доставка агониста RARα не значительно изменяла количество или фенотип инфильтрующих моноцитов. Вместо этого она вызывала выраженный модулирующий эффект на местные нейронные моноиды (микроглии и макрофаги, связанные с ЦНС), снижая их нейротоксическую активность. Этот модулирующий эффект проявлялся за счет подавления двух ключевых воспалительных путей, включая туморный некрозный фактор-альфа, интерлейкин-17 и интерферон-гамма, а также производства реактивных кислородных видов. Это свидетельствует о том, что селективный иммуномодулирующий эффект на интактные иммунные клетки ЦНС был достаточно для уменьшения тяжести заболевания. Одним из интересных и против интуиции выводов данного исследования было то, что терапевтическая польза коррелировала с заметным увеличением инфильтрации иммунных клеток, связанных с менингами и происходящих в ЦНС, а не с уменьшением нейроинфляммации. Это было связано с уменьшением гибели иммунных клеток.
Данные наблюдения указывают на то, что удаление миеоидных клеток ЦНС за счёт их гибели может быть нецелесообразным в пМС, потенциально усугубляя нейродегенерацию. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что иммунная активация, и в частности активация миелоидных клеток, критична для регенеративных процессов в МС (Yong, 2022). Иммунные клетки отвечают за очистку миелиновых остатков, привлечение пресенсорных клетоколиодендроцита и секрецию нейротрофических факторов. Кроме того, ремиелинизация наблюдалась в активных воспалительных плаках МС, но редко в иммунологически неактивных плаках, а предотвращение иммунной активации связано с неудачей ремиелинизации (Kamma et al., 2022). Ранее мы показали, что непосредственное введение неспецифической иммунной подавления в ЦНС не обеспечивает терапевтической выгоды в моделях прогрессивной экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелиты, что подразумевает, что регенеративная среда зависит от специфических воспалительных элементов (Ganz et al., 2023). Всего эти данные подчеркивают необходимость функциональной модуляции нейротоксичных миелоидных клеток, а не их удаления. Нацеление на эти клетки должно быть направлено на снижение их нейротоксичности и усиление их регенеративных функций, способствуя созданию нейропротективной среды.
В плане перевода селективная модуляция ЦНС-миелоидных клеток в ПМС затруднена в основном кровно-мозговым барьером. Прямую модуляцию ЦНС можно достичь несколькими методами: от инвазивной локальной (внутримозговой и внутриparenchymal) доставки, альтернативных путей введения, таких как носовая доставка, или употребление лекарств с высокой проникаемостью в ЦНС. Другой перспективный метод для лечения, специфичного для ЦНС, — это нанокарriers, которые обеспечивают контролируемый и продолжительный релиз лекарств (Mwema et al., 2023). В этом контексте стоит отметить, что ретиноиды, хотя и используются клинически и считаются сравнительно безопасными, ассоциируются с несколькими серьезными нежелательными реакциями при системном введении, что подчеркивает еще один важный аспект прямой доставки в ЦНС. Кроме того, непротивовоспалительные стратегии, такие как электроконвульсивная терапия, демонстрируют способность модулировать центральную иммунную систему через активацию путей, зависящих от RARα.Вывод: Дифференциация между «активным» и так называемым «неактивным» прогрессирующим МС является критически важной для обоснованных стратегий лечения. Хотя терапевтические подходы для активной ПМС успешно воздействовали на системную воспалительную реакцию и снижали частоту обострений, они недостаточно учитывают потребности пациентов с низкой радиологической активностью (так называемым «неактивным» ПМС), где прогрессирование в основном обусловлено компартментализированным воспалением в СНС. Словосочетание «неактивный» прогрессирующий МС подчеркивает существенный пробел в текущей клинической парадигме и терапевтических подходах. Необходимо стратегическое изменение в сторону терапий, которые напрямую воздействуют на воспалительные клетки, находящиеся в СНС. Такой парадигмальный сдвиг имеет потенциал не только улучшить неудовлетворенные клинические потребности пациентов с «неактивным» ПМС, но и улучшить общее управление и прогноз прогрессирующего МС.
Концепция компартментализированной нейроинфляммации, преимущественно локализованной в леймоменинге и пространствах Вирхова-Робина, вызывает субпиярную дегенерацию миелиновых волокон и медленно расширяющиеся очаги, а также приводит к необратимому повреждению тканей и хронической клинической дисфункции при прогрессирующей МС, что хорошо доказано (Lassmann, 2019). Эта инфекция происходит за пределами целостного кровино-мозгового барьера, что подтверждается отсутствием усвоения контраста на основе гадолиния на МРТ (Matthews, 2019), а также отсутствием экстрацеллюлярного проникновения иммуноглобулинов и других белков крови в мозг (Lassmann, 2019). Плотность менингеальной инфекции коррелирует сильно с плотностью микроглии и макрофагов в подпияльной паренхиме (Kamma et al., 2022). Позитронно-эмиссионная томография для оценки уровня транслокатора белка показывает, что активация микроглии коррелирует с нарушением функции и прогнозом у пациентов с прогрессирующим МС (Wiendl et al., 2018). Действительно, степень менингеальной инфляции коррелирует с дегенерацией миелиновых оболочек и нейродегенерацией. Всё это подтверждается тем, что микроглии становятся основным нейротоксичным элементом в хронической МС (Yong, 2022). Эта гипотеза поддерживается высокоразрешающей магнитно-резонансной томографией с 7-тилеслой МРТ, которая позволила визуализировать расширяющиеся МС-лишения (патологический признак «неактивной» ПМС) во времени и подтвердить связь железосодержащих микроглги в зоне края лейшений с прогрессирующей аксонной травмой (Dal-Bianco et al., 2017).Доступные терапевтические стратегии при прогрессирующей множественной скlerозе: Текущая терапевтическая картина для прогрессирующей МС имеет в значительной мере сформирована потребностями пациентов с так называемой «активной» прогрессирующей МС. Лекарственные средства, модифицирующие течение болезни (ДМТ), одобренные для обострений МС, показывают некоторые полезные эффекты в активной прогрессирующей МС, хотя большая часть подтверждающих данных получена из пост-хок-анализов больших наборов данных, а не из клинических испытаний, специально разработанных для прогрессирующей МС. Эти препараты включают в себя практически все типы DMT: интерфероны, модуляторы S1P, антитела против CD20, ацетат глатирамера, фумараты, кладрибин, натализумаб, альметузумаб, митоксантрона и терифлуномид, которые демонстрируют эффективность в снижении частоты обострений и замедлении прогрессирования нарушений функции у этих пациентов (Cree et al., 2021). Эти терапии преимущественно направлены на периферическую иммунную активность, предотвращая миграцию иммунных клеток в ЦНС и смягчая воспалительные процессы, ответственные за формирование новых очагов. Хотя эффекты DMT на ЦНС были предложены, данных о их иммуномодулирующих свойствах в отношении воспалительных клеток, находящихся в ЦНС, недостаточно. Сипонимод, модулятор S1P, демонстрирует способность модулировать реакцию макрофагов на липополисахариды в vitro, а при непосредственном введении внутривентрально подавляет производство интерлейкина-6 макрофагов. Кроме того, с помощью оценки транслокаторного белка через томографию с позитронным эмиссионным излучением показано, что натализумаб (антитело к α4β1-интегрину) снижает активацию макрофагов в нормально выглядящем белом веществе и у края хронических поражений. Хотя эта информация указывает на некоторый уровень центрально-нервной-системы-ориентированных эффектов от DMTs, их эффективность в лечении так называемых «неактивных» ПМС явно ограничена.Несмотря на накопленные данные о компартментализированной нейроинфляммации в ПМС, в настоящее время нет иммунотерапий, направленных на ЦНС, которые могли бы решить прогрессивную стадию МС. На самом деле, среди текущих клинических испытаний в МС только небольшая часть фокусируется на прогрессивной МС, и еще меньшая подмножество терет именно централизованные инфлямматорные процессы. В результате пациенты с «неактивной» (т.е. низкой радиологической активностью) прогрессивной МС неэффективно лечатся современными ДМТ. Эта перспектива подчеркивает значительную неудовлетворенную клиническую потребность и подчеркивает важность более всестороннего понимания прогрессивной МС в клинической практике. Мы представляем срочную необходимость в терапиях, способных модулировать иммунную активность, специфичную для ЦНС, и обеспечивать нейропротекцию, предлагая перспективную терапевтическую стратегию для этого клинически упускаемого аспекта МС (Рисунок 1).
Текущие терапии против неудовлетворенной клинической потребности в компартментализованной прогрессирующей мультиплексной склерозе (МС).
Текущие терапии для активной МС направлены на системный адаптивный иммунный систему-опосредованные иммунные атаки (левый блок). Существует значительная неудовлетворенная клиническая потребность в терапиях, которые бы решали компартментализованную нейроинфляммацию, преимущественно обусловленную врожденными иммунными клетками, находящимися в центральной нервной системе, которая доминирует в прогрессирующей МС (правый блок). Рекомендуемые терапевтические стратегии включают системную доставку лекарств, проникающих через кровенервный барьер, и прямую центральную администрацию терапий. Создано с помощью BioRender.com.
Целевое воздействие на компартментализированную инфлямацию в прогрессирующей мультиплексной склерозе: Хотя возникающие данные подчеркивают менинговую нейроинфлямацию как потенциальный терапевтический объект в хроническом прогрессирующем МС, до сих пор нет клинических доказательств эффективности такого подхода. В нашем недавнем исследовании мы впервые продемонстрировали, что целенаправленное воздействие на компартментализированную нейроинфляммацию в СНС может эффективно снизить необратимые повреждения тканей и хроническую дисфункцию в клинически значимой модели МС (Ganz et al., 2024). В данном исследовании мы использовали модель Biozzi-ABH мыши экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелит, которая близка к прогрессирующей фазе человека МС как клинически, так и патологически. После стадии обострения-восстановления модель проявляет прогрессирующий курс без значительных обострений. Патологически она характеризуется накоплением дегенерации миелинов, глиоза и смесью ремиелинизации с потерей аксонов и нейронов. Он демонстрирует компартментализированную нейроинфляммацию, включая частичную закрытие кровно-мозгового барьера и обширные менингеальные инфильтраты воспаления, которые прилегают к дегенерированным лепесткам в спинном мозге (Nishri et al., 2021).
Чтобы конкретно целенаправленно воздействовать на эту компартментализированную нейроинфляммацию, мы использовали непрерывную интрацеребральную доставку Am580, агониста рецептора ретиноевой кислоты альфа (RARα), известного регулятора моноцитарных клеток, в хронической фазе экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелиты. Несмотря на то, что лечение началось в хронической стадии заболевания, у мышей, получавших Am580, наблюдались значительное клиническое улучшение и сохранение аксонов. Отметим, что прямая интракервивентрикулярная доставка агониста RARα не значительно изменяла количество или фенотип инфильтрующих моноцитов. Вместо этого она вызывала выраженный модулирующий эффект на местные нейронные моноиды (микроглии и макрофаги, связанные с ЦНС), снижая их нейротоксическую активность. Этот модулирующий эффект проявлялся за счет подавления двух ключевых воспалительных путей, включая туморный некрозный фактор-альфа, интерлейкин-17 и интерферон-гамма, а также производства реактивных кислородных видов. Это свидетельствует о том, что селективный иммуномодулирующий эффект на интактные иммунные клетки ЦНС был достаточно для уменьшения тяжести заболевания. Одним из интересных и против интуиции выводов данного исследования было то, что терапевтическая польза коррелировала с заметным увеличением инфильтрации иммунных клеток, связанных с менингами и происходящих в ЦНС, а не с уменьшением нейроинфляммации. Это было связано с уменьшением гибели иммунных клеток.
Данные наблюдения указывают на то, что удаление миеоидных клеток ЦНС за счёт их гибели может быть нецелесообразным в пМС, потенциально усугубляя нейродегенерацию. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что иммунная активация, и в частности активация миелоидных клеток, критична для регенеративных процессов в МС (Yong, 2022). Иммунные клетки отвечают за очистку миелиновых остатков, привлечение пресенсорных клетоколиодендроцита и секрецию нейротрофических факторов. Кроме того, ремиелинизация наблюдалась в активных воспалительных плаках МС, но редко в иммунологически неактивных плаках, а предотвращение иммунной активации связано с неудачей ремиелинизации (Kamma et al., 2022). Ранее мы показали, что непосредственное введение неспецифической иммунной подавления в ЦНС не обеспечивает терапевтической выгоды в моделях прогрессивной экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелиты, что подразумевает, что регенеративная среда зависит от специфических воспалительных элементов (Ganz et al., 2023). Всего эти данные подчеркивают необходимость функциональной модуляции нейротоксичных миелоидных клеток, а не их удаления. Нацеление на эти клетки должно быть направлено на снижение их нейротоксичности и усиление их регенеративных функций, способствуя созданию нейропротективной среды.
В плане перевода селективная модуляция ЦНС-миелоидных клеток в ПМС затруднена в основном кровно-мозговым барьером. Прямую модуляцию ЦНС можно достичь несколькими методами: от инвазивной локальной (внутримозговой и внутриparenchymal) доставки, альтернативных путей введения, таких как носовая доставка, или употребление лекарств с высокой проникаемостью в ЦНС. Другой перспективный метод для лечения, специфичного для ЦНС, — это нанокарriers, которые обеспечивают контролируемый и продолжительный релиз лекарств (Mwema et al., 2023). В этом контексте стоит отметить, что ретиноиды, хотя и используются клинически и считаются сравнительно безопасными, ассоциируются с несколькими серьезными нежелательными реакциями при системном введении, что подчеркивает еще один важный аспект прямой доставки в ЦНС. Кроме того, непротивовоспалительные стратегии, такие как электроконвульсивная терапия, демонстрируют способность модулировать центральную иммунную систему через активацию путей, зависящих от RARα.Вывод: Дифференциация между «активным» и так называемым «неактивным» прогрессирующим МС является критически важной для обоснованных стратегий лечения. Хотя терапевтические подходы для активной ПМС успешно воздействовали на системную воспалительную реакцию и снижали частоту обострений, они недостаточно учитывают потребности пациентов с низкой радиологической активностью (так называемым «неактивным» ПМС), где прогрессирование в основном обусловлено компартментализированным воспалением в СНС. Словосочетание «неактивный» прогрессирующий МС подчеркивает существенный пробел в текущей клинической парадигме и терапевтических подходах. Необходимо стратегическое изменение в сторону терапий, которые напрямую воздействуют на воспалительные клетки, находящиеся в СНС. Такой парадигмальный сдвиг имеет потенциал не только улучшить неудовлетворенные клинические потребности пациентов с «неактивным» ПМС, но и улучшить общее управление и прогноз прогрессирующего МС.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ This is an open access journal, and articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 License, which allows others to remix, tweak, and build upon the work non-commercially, as long as appropriate credit is given and the new creations are licensed under the identical terms.
Active inflammation in “inactive” progressive multiple sclerosis: Traditionally, the distinction between relapsing-remitting multiple sclerosis and progressive multiple sclerosis (PMS) has been framed as an inflammatory versus degenerative dichotomy. This was based on a broad misconception regarding essentially all neurodegenerative conditions, depicting the degenerative process as passive and immune-independent occurring as a late byproduct of active inflammation in the central nervous system (CNS), which is (solely) systemically driven. This view has been challenged by accumulating evidence suggesting that axonal injury and neurodegeneration begin early in the relapsing stage of MS (Mey et al., 2023). Several studies have shown CNS atrophy in various structures detectable by magnetic resonance imaging (MRI) at early stages of the disease. On the pathological level, axonal loss and neuronal death are present throughout the disease course (Mey et al., 2023). Furthermore, it is increasingly appreciated that neurodegeneration in MS is not only a toxic and dystrophic event but also an active immune-mediated process (Yong, 2022; Mey et al., 2023).
Today, these concepts are especially important in the challenging and diverse spectrum of PMS, characterized by ongoing deterioration in neurological function. Within this spectrum, two distinct subtypes are recognized: (1) “active” PMS, marked by radiological activity, with the formation of new lesions. Given the radiological appearance defining active PMS and its (partial) response to systemic immune therapy, active PMS is generally considered now as a continuation of the relapsing-remitting phase of MS. Thus, similar to relapsing MS, disease activity in active PMS is regarded as driven primarily by peripheral adaptive immune responses, where encephalitogenic lymphocytes breach the blood–brain barrier and induce neurotoxicity, justifying the continued use of systemic immune-modulating, disease-modifying therapies (Lassmann, 2019). (2) “Inactive” PMS, where there is no radiological evidence of disease activity according to standard clinical tools of follow-up, yet clinical disability continues to accumulate. Here, the widespread belief that inflammatory activity is only reflected by new lesion formation and lack of response to existing therapies has led to the inaccurate labeling of “inactive” PMS in the absence of such. This “inactive” paradigm fails to account for the diffuse, compartmentalized inflammation within the CNS that drives neurodegeneration and plays a crucial role in disease progression. A more accurate labeling, reflecting the true immune-pathological characteristics of this subtype, will be “low radiological activity PMS.”
The concept of compartmentalized neuroinflammation, largely localized in the leptomeninges and Virchow-Robin spaces, causes subpial demyelination and slowly expanding lesions, and drives irreversible tissue damage and chronic clinical disability in progressive MS is well-established (Lassmann, 2019). This inflammation occurs behind an intact blood–brain barrier, as evidenced by the lack of gadolinium-based contrast uptake on MRI (Matthews, 2019), and lack of extravasation of immune-globulins and other blood-derived proteins into the brain (Lassmann, 2019). The density of meningeal inflammation is strongly correlated with the density of microglia and macrophages in the underlying subpial parenchyma (Kamma et al., 2022). Positron emission tomography to assess translocator protein levels shows that activation of microglia correlates with disability and prognosis in progressive MS patients (Wiendl et al., 2018). Indeed, the amount of meningeal inflammation correlates with cortical demyelination and neurodegeneration. It is accepted that microglia turn into the major neurotoxic cellular element in chronic MS (Yong, 2022). This notion was supported by high-resolution imaging with 7-Tesla MRI, which enabled the visualization of expanding MS lesions (a pathological hallmark of “inactive” PMS) over time and confirmed the association of iron-laden microglia at the lesion rim, with progressive axonal injury (Dal-Bianco et al., 2017).
Available therapeutic strategies in progressive multiple sclerosis: The current therapeutic landscape for PMS has largely been shaped by the needs of patients with the so-called “active” PMS. Disease-modifying therapies (DMTs) approved for relapsing MS have shown some beneficial effects in active PMS, though much of the supporting data comes from post-hoc analyses of large datasets, rather than clinical trials specifically designed for PMS. These include practically all types of DMT, such as Interferons, S1P modulators, anti-CD20 antibodies, glatiramer acetate, fumarates, cladribine, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrone, and teriflunomide, which have demonstrated efficacy in reducing relapse rates and slowing the progression of disability in these patients (Cree et al., 2021). These therapies primarily target peripheral immune activity, preventing immune cell migration into the CNS and mitigating the inflammatory processes responsible for new lesion formation. While CNS-directed effects of DMTs have been suggested, there is limited data on their immunomodulatory properties in targeting CNS-resident inflammatory cells. Siponimod, an S1P modulator has been shown to modulate microglial reaction to lipopolysaccharide in vitro , and when given directly intracerebroventricularly inhibited microglial interleukin-6 production. Additionally, using translocator protein assessment through positron emission tomography imaging, Natalizumab (an anti α4β1 integrin antibody) has been shown to reduce microglial activation in normal-appearing white matter and at the rim of chronic lesions. Although this data indicates some level of CNS-directed effects from DMTs, their effectiveness in treating so-called “inactive” PMS is clearly limited.
Despite the accumulating data regarding compartmentalized neuroinflammation in PMS, there are currently no CNS-targeted immunotherapies available to address the progressive aspect of MS. In fact, among the ongoing clinical trials in MS, only a small percentage are focused on progressive MS, and an astonishing smaller subset targets CNS-specific inflammatory processes. As a result, patients with “inactive” (i.e., low radiological activity) cPMS are ineffectively treated with current DMTs. This perspective highlights a significant unmet clinical need and underscores the importance of adopting a more comprehensive understanding of progressive MS in clinical practice. We present an urgent need for therapies that can modulate CNS-specific immune activity and provide neuroprotection, offering a promising therapeutic strategy for this clinically overlooked aspect of MS ( Figure 1 ).
Current therapies vs. unmet clinical need in compartmentalized progressive multiple sclerosis (MS).
Current therapies for active MS target systemic adaptive immune system-mediated immune attacks (left panel). There is a large unmet clinical need for therapies that address compartmentalized neuroinflammation, mediated to a large extent by central nervous system-residing innate immune cells, which predominates in progressive MS (right panel). Suggested therapeutic strategies include systemic delivery of blood–brain barrier-penetrating drugs and direct central administration of therapies. Created with BioRender.com.
Targeting compartmentalized inflammation in progressive multiple sclerosis: While emerging evidence highlights meningeal-based neuroinflammation as a potential therapeutic target in chronic progressive MS, no clinical evidence to date has demonstrated the efficacy of such an approach. In our recent study, we demonstrated for the first time that targeting compartmentalized neuroinflammation within the CNS can effectively reduce irreversible tissue damage and chronic disability in a clinically relevant MS model (Ganz et al., 2024). In this work, we utilized the Biozzi-ABH mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, which closely mirrors the progressive phase of human MS both clinically and pathologically. Following the relapsing-remitting stage, the model exhibits a progressive course without major relapses. Pathologically, it is characterized by accumulating demyelination, gliosis, and a mixture of remyelination with axonal and neuronal loss. It shows compartmentalized neuroinflammation, including partial closure of the blood-brain barrier and extensive meningeal inflammatory infiltrates which appose sub-pial demyelinated lesions in the spinal cord (Nishri et al., 2021).
To specifically target this compartmentalized neuroinflammation, we employed continuous intracerebroventricular delivery of Am580, a retinoic acid receptor alpha agonist (RARα) known to regulate myeloid cells, during the chronic phase of experimental autoimmune encephalomyelitis. Despite initiating treatment in the chronic stage of the disease, we observed significant clinical improvement and axonal preservation in Am580-treated mice. Notably, the direct intracerebroventricular delivery of the RARα agonist did not significantly alter the number or phenotype of infiltrating monocytes. Instead, it induced a marked modulatory effect on resident CNS myeloid cells (microglia and CNS-associated macrophages), reducing their neurotoxic activity. This modulatory effect was seen by attenuating both hallmark inflammatory pathways, including tumor necrosis factor-alpha, interleukin-17, and interferon-gamma, and the production of reactive oxygen species. This suggests that a selective immune-modulatory effect on CNS-resident innate immune cells was sufficient to attenuate disease severity. An intriguing and counterintuitive finding of this study was that the therapeutic benefit correlated with a notable increase in CNS-derived meninges-associated immune cell infiltrates, rather than reducing neuroinflammation. This was associated with a reduction in immune cell death.
The above observations suggest that removing CNS myeloid cells by inducing their death may be counterproductive in pMS, potentially exacerbating neurodegeneration. Accumulating evidence indicates that immune activation, and microglial activation in particular, is crucial for regenerative processes in MS (Yong, 2022). Immune cells are responsible for the clearance of myelin debris, the recruitment of oligodendrocyte precursor cells, and the secretion of neurotrophic factors. Furthermore, remyelination was observed in active inflammatory MS lesions but rarely in immunologically inactive plaques and prevention of immune activation has been linked with remyelination failure (Kamma et al., 2022). We have previously shown that non-specific immune suppression delivered directly into the CNS provides no therapeutic benefit in models of progressive experimental autoimmune encephalomyelitis, implying that a pro-regenerative environment relies on specific inflammatory elements (Ganz et al., 2023). Altogether, these findings underscore the need for functional modulation of neurotoxic myeloid cells rather than their removal. Targeting these cells should aim to reduce their neurotoxicity while enhancing their reparative functions, fostering a neuroprotective environment.
In terms of translation, selective modulation of CNS myeloid cells in PMS is hindered mainly by the blood–brain barrier. Direct CNS modulation may be achieved through several methodologies, varying from invasive local (intrathecal and intraparenchymal) delivery, alternative administration routes such as intranasal delivery, or oral medication with highly CNS-penetrable compounds. Another promising methodology for CNS-specific treatment is nanocarriers which facilitate the release of drugs in a controlled and sustained manner (Mwema et al., 2023). In this context, it is worth mentioning that retinoids, although used clinically and considered relatively safe, have been associated with several severe adverse reactions when given systemically, highlighting another important aspect of direct CNS delivery. Additionally, non-pharmacological strategies such as electroconvulsive therapy have demonstrated the ability to modulate the central immune system via induction of RARα-dependent pathways.
Conclusion: The distinction between “active” and so-called “inactive” progressive MS is crucial for informed treatment strategies. While therapies for active PMS have successfully targeted systemic inflammation and reduced relapse rates, they inadequately address the needs of patients with low radiological activity (so-called “inactive”) PMS, where progression is primarily driven by compartmentalized inflammation within the CNS. The misleading term “inactive” progressive MS highlights a significant gap in the current clinical paradigm and therapeutic approaches. A strategic shift toward therapies that directly target CNS-resident inflammatory cells is essential. Such a paradigm shift has the potential not only to alleviate the unmet clinical needs of patients with “inactive” PMS but also to advance the overall management and prognosis of progressive MS.
Today, these concepts are especially important in the challenging and diverse spectrum of PMS, characterized by ongoing deterioration in neurological function. Within this spectrum, two distinct subtypes are recognized: (1) “active” PMS, marked by radiological activity, with the formation of new lesions. Given the radiological appearance defining active PMS and its (partial) response to systemic immune therapy, active PMS is generally considered now as a continuation of the relapsing-remitting phase of MS. Thus, similar to relapsing MS, disease activity in active PMS is regarded as driven primarily by peripheral adaptive immune responses, where encephalitogenic lymphocytes breach the blood–brain barrier and induce neurotoxicity, justifying the continued use of systemic immune-modulating, disease-modifying therapies (Lassmann, 2019). (2) “Inactive” PMS, where there is no radiological evidence of disease activity according to standard clinical tools of follow-up, yet clinical disability continues to accumulate. Here, the widespread belief that inflammatory activity is only reflected by new lesion formation and lack of response to existing therapies has led to the inaccurate labeling of “inactive” PMS in the absence of such. This “inactive” paradigm fails to account for the diffuse, compartmentalized inflammation within the CNS that drives neurodegeneration and plays a crucial role in disease progression. A more accurate labeling, reflecting the true immune-pathological characteristics of this subtype, will be “low radiological activity PMS.”
The concept of compartmentalized neuroinflammation, largely localized in the leptomeninges and Virchow-Robin spaces, causes subpial demyelination and slowly expanding lesions, and drives irreversible tissue damage and chronic clinical disability in progressive MS is well-established (Lassmann, 2019). This inflammation occurs behind an intact blood–brain barrier, as evidenced by the lack of gadolinium-based contrast uptake on MRI (Matthews, 2019), and lack of extravasation of immune-globulins and other blood-derived proteins into the brain (Lassmann, 2019). The density of meningeal inflammation is strongly correlated with the density of microglia and macrophages in the underlying subpial parenchyma (Kamma et al., 2022). Positron emission tomography to assess translocator protein levels shows that activation of microglia correlates with disability and prognosis in progressive MS patients (Wiendl et al., 2018). Indeed, the amount of meningeal inflammation correlates with cortical demyelination and neurodegeneration. It is accepted that microglia turn into the major neurotoxic cellular element in chronic MS (Yong, 2022). This notion was supported by high-resolution imaging with 7-Tesla MRI, which enabled the visualization of expanding MS lesions (a pathological hallmark of “inactive” PMS) over time and confirmed the association of iron-laden microglia at the lesion rim, with progressive axonal injury (Dal-Bianco et al., 2017).
Available therapeutic strategies in progressive multiple sclerosis: The current therapeutic landscape for PMS has largely been shaped by the needs of patients with the so-called “active” PMS. Disease-modifying therapies (DMTs) approved for relapsing MS have shown some beneficial effects in active PMS, though much of the supporting data comes from post-hoc analyses of large datasets, rather than clinical trials specifically designed for PMS. These include practically all types of DMT, such as Interferons, S1P modulators, anti-CD20 antibodies, glatiramer acetate, fumarates, cladribine, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrone, and teriflunomide, which have demonstrated efficacy in reducing relapse rates and slowing the progression of disability in these patients (Cree et al., 2021). These therapies primarily target peripheral immune activity, preventing immune cell migration into the CNS and mitigating the inflammatory processes responsible for new lesion formation. While CNS-directed effects of DMTs have been suggested, there is limited data on their immunomodulatory properties in targeting CNS-resident inflammatory cells. Siponimod, an S1P modulator has been shown to modulate microglial reaction to lipopolysaccharide in vitro , and when given directly intracerebroventricularly inhibited microglial interleukin-6 production. Additionally, using translocator protein assessment through positron emission tomography imaging, Natalizumab (an anti α4β1 integrin antibody) has been shown to reduce microglial activation in normal-appearing white matter and at the rim of chronic lesions. Although this data indicates some level of CNS-directed effects from DMTs, their effectiveness in treating so-called “inactive” PMS is clearly limited.
Despite the accumulating data regarding compartmentalized neuroinflammation in PMS, there are currently no CNS-targeted immunotherapies available to address the progressive aspect of MS. In fact, among the ongoing clinical trials in MS, only a small percentage are focused on progressive MS, and an astonishing smaller subset targets CNS-specific inflammatory processes. As a result, patients with “inactive” (i.e., low radiological activity) cPMS are ineffectively treated with current DMTs. This perspective highlights a significant unmet clinical need and underscores the importance of adopting a more comprehensive understanding of progressive MS in clinical practice. We present an urgent need for therapies that can modulate CNS-specific immune activity and provide neuroprotection, offering a promising therapeutic strategy for this clinically overlooked aspect of MS ( Figure 1 ).
Current therapies vs. unmet clinical need in compartmentalized progressive multiple sclerosis (MS).
Current therapies for active MS target systemic adaptive immune system-mediated immune attacks (left panel). There is a large unmet clinical need for therapies that address compartmentalized neuroinflammation, mediated to a large extent by central nervous system-residing innate immune cells, which predominates in progressive MS (right panel). Suggested therapeutic strategies include systemic delivery of blood–brain barrier-penetrating drugs and direct central administration of therapies. Created with BioRender.com.
Targeting compartmentalized inflammation in progressive multiple sclerosis: While emerging evidence highlights meningeal-based neuroinflammation as a potential therapeutic target in chronic progressive MS, no clinical evidence to date has demonstrated the efficacy of such an approach. In our recent study, we demonstrated for the first time that targeting compartmentalized neuroinflammation within the CNS can effectively reduce irreversible tissue damage and chronic disability in a clinically relevant MS model (Ganz et al., 2024). In this work, we utilized the Biozzi-ABH mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, which closely mirrors the progressive phase of human MS both clinically and pathologically. Following the relapsing-remitting stage, the model exhibits a progressive course without major relapses. Pathologically, it is characterized by accumulating demyelination, gliosis, and a mixture of remyelination with axonal and neuronal loss. It shows compartmentalized neuroinflammation, including partial closure of the blood-brain barrier and extensive meningeal inflammatory infiltrates which appose sub-pial demyelinated lesions in the spinal cord (Nishri et al., 2021).
To specifically target this compartmentalized neuroinflammation, we employed continuous intracerebroventricular delivery of Am580, a retinoic acid receptor alpha agonist (RARα) known to regulate myeloid cells, during the chronic phase of experimental autoimmune encephalomyelitis. Despite initiating treatment in the chronic stage of the disease, we observed significant clinical improvement and axonal preservation in Am580-treated mice. Notably, the direct intracerebroventricular delivery of the RARα agonist did not significantly alter the number or phenotype of infiltrating monocytes. Instead, it induced a marked modulatory effect on resident CNS myeloid cells (microglia and CNS-associated macrophages), reducing their neurotoxic activity. This modulatory effect was seen by attenuating both hallmark inflammatory pathways, including tumor necrosis factor-alpha, interleukin-17, and interferon-gamma, and the production of reactive oxygen species. This suggests that a selective immune-modulatory effect on CNS-resident innate immune cells was sufficient to attenuate disease severity. An intriguing and counterintuitive finding of this study was that the therapeutic benefit correlated with a notable increase in CNS-derived meninges-associated immune cell infiltrates, rather than reducing neuroinflammation. This was associated with a reduction in immune cell death.
The above observations suggest that removing CNS myeloid cells by inducing their death may be counterproductive in pMS, potentially exacerbating neurodegeneration. Accumulating evidence indicates that immune activation, and microglial activation in particular, is crucial for regenerative processes in MS (Yong, 2022). Immune cells are responsible for the clearance of myelin debris, the recruitment of oligodendrocyte precursor cells, and the secretion of neurotrophic factors. Furthermore, remyelination was observed in active inflammatory MS lesions but rarely in immunologically inactive plaques and prevention of immune activation has been linked with remyelination failure (Kamma et al., 2022). We have previously shown that non-specific immune suppression delivered directly into the CNS provides no therapeutic benefit in models of progressive experimental autoimmune encephalomyelitis, implying that a pro-regenerative environment relies on specific inflammatory elements (Ganz et al., 2023). Altogether, these findings underscore the need for functional modulation of neurotoxic myeloid cells rather than their removal. Targeting these cells should aim to reduce their neurotoxicity while enhancing their reparative functions, fostering a neuroprotective environment.
In terms of translation, selective modulation of CNS myeloid cells in PMS is hindered mainly by the blood–brain barrier. Direct CNS modulation may be achieved through several methodologies, varying from invasive local (intrathecal and intraparenchymal) delivery, alternative administration routes such as intranasal delivery, or oral medication with highly CNS-penetrable compounds. Another promising methodology for CNS-specific treatment is nanocarriers which facilitate the release of drugs in a controlled and sustained manner (Mwema et al., 2023). In this context, it is worth mentioning that retinoids, although used clinically and considered relatively safe, have been associated with several severe adverse reactions when given systemically, highlighting another important aspect of direct CNS delivery. Additionally, non-pharmacological strategies such as electroconvulsive therapy have demonstrated the ability to modulate the central immune system via induction of RARα-dependent pathways.
Conclusion: The distinction between “active” and so-called “inactive” progressive MS is crucial for informed treatment strategies. While therapies for active PMS have successfully targeted systemic inflammation and reduced relapse rates, they inadequately address the needs of patients with low radiological activity (so-called “inactive”) PMS, where progression is primarily driven by compartmentalized inflammation within the CNS. The misleading term “inactive” progressive MS highlights a significant gap in the current clinical paradigm and therapeutic approaches. A strategic shift toward therapies that directly target CNS-resident inflammatory cells is essential. Such a paradigm shift has the potential not only to alleviate the unmet clinical needs of patients with “inactive” PMS but also to advance the overall management and prognosis of progressive MS.