Neurological research and practice · 2025
Периодическая запоздалая нейтрализация после лечения атумумаба в случае множественного склероза.
Письмо в редакциюНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chen Jessy, Burmeister Thomas, Frankenstein Lou, Laumeier Inga, Siffrin Volker
Аннотация
ЦЕЛЬ: варианты лечения иммуномодулями при множественном склерозе свидетельствуют об обратном риске - коэффициенте выгод от побочных эффектов и эффективности лечения. Несмотря на редкие случаи, антиклеточная терапия может вызвать острую или поздние нейтропенсии. Мы сообщали о случае сильной периодически повторяющейся нейтропенсии после лечения атумумаба. Результаты: Мы наблюдали four Повторяются даже после задержки с лечением atumumumab и повторной гранулоцитовой стимуляцией (G-CSF). В общей сложности произошла нейтропенсия five Временами и были связаны с повторяющимися легочными, мочевыми трактами и кожными инфекциями. Исследование костного мозга не выявило признаков лимфомы или лейкемии. Интересно, что обычные молекулярные испытания показали, что two Генетические варианты неизвестного значения для BCORL1 и ASXL1, оба из которых играют роль в гематопоисе. Нейтрофильное количество самопроизвольно восстановилось six через несколько месяцев после прекращения лечения с помощью atumumumab. ДИСКУССИЯ: Этот случай подчеркивает необходимость выявления пациентов, подверженных риску, и регулярного контроля за количеством белых кровяных клеток 6 Через несколько месяцев после первоначальной нейтропенсии.
Оригинал публикации
Recurrent late-onset neutropenia after ofatumumab treatment in a case of multiple sclerosis.
OBJECTIVE: Immunomodulatory treatment options for multiple sclerosis show an inverse risk‒benefit ratio of side effects and treatment efficacy. Although rare, anti-B-cell therapies can cause acute or late-onset neutropenia.
METHODS: We report a case of severe recurrent fluctuating neutropenia after ofatumumab treatment.
RESULTS: We observed four recurrences even after pausing with ofatumumab and repeated granulocyte stimulating factor (G-CSF) treatment. In total, neutropenia occurred five times and was associated with recurrent pulmonary, urinary tract, and skin infections. Bone marrow investigation revealed no signs of lymphoma or leukemia. Interestingly, routine molecular testing revealed two gene variants of unknown significance for BCORL1 and ASXL1, both of which play a role in hematopoiesis. The neutrophil count recovered spontaneously six months after the cessation of treatment with ofatumumab.
DISCUSSION: This case highlights the necessity of identifying patients at risk and monitoring white blood cell counts regularly for up to 6 months after initial neutropenia.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Доступные методы лечения мультиплексной склероза связаны с обратной зависимостью риска побочных эффектов и эффективности лечения. Внутривенное применение анти-CD20-агентов (ритуксимаб, окредизумаб) сопровождается повышенным риском нейтропении [1–3]. Аналогично, это было отмечено и для подкожной терапии атумумабом (OFA) [4–6]. Предполагаемые механизмы включают возможное нарушение баланса гранулоцитарной продукции и удаления нейтрофилов, например, переработка факторов роста может способствовать восстановлению Б-клеток или длительному удалению нейтрофилов из-за инфекций, связанных с препаратом [7]. До настоящего времени в докладах о делах и в обзорах документировалось как острое, так и позднее нейтрализация, реагирующая на гранулоцитово-стимулирующий фактор (G-CSF) [ 1 , 2 ]. Здесь мы представляем серьезный случай сопутствующей ОФА периодической нейтропии, где нейтрополия произошла в циклическом стиле вплоть до six через несколько месяцев после прекращения лечения и неоднократно требовала лечения в рамках Г-КСФ. Представление дела Мы представляем пример 31-year-old Женщина-пациентка с повторной эмиссией MS, у которой была непримечательная медицинская история. У неё впервые был диагностирован склероз. 2021 после эпизода двухстороннего зрительного неврата, 2017 пересмотр критериев McDonald. Терапия бета-интерфероном (Plegridy ® ) была начата впервые. Через два месяца после диагноза МС пациенту стало беременность, и она продолжала прием бета-интерферона в течение всей беременности. Однако последующее магнитно-резонансное изображение (МРИ) показало новые спинальные лезвия, что привело к переходу на терапию против CD20 (офатумаб, OFA). Это лечение началось в феврале 2023 года, через семь месяцев после родов. Регулярный анализ крови, проведенный внешним неврологом четыре месяца после начала терапии OFA, показал снижение уровня нейтрофилов (0,9/нл) в июле 2023 года. Сразу после этого пациент обратилась в наша неотложную больницу с болью в области левого брови и щеки. В то время не было клинических или лабораторных признаков инфекции. В сентябре 2023 года у неё развился абсцесс языка, требующий хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. В крови диагностировали нейтропению (0,51/нл). Ей назначили антибиотикотерапию ампициллин/сулбактам на три дня. Нейтропения спонтанно исчезла за две недели. Вначале мы решили продолжать лечение OFA с еженедельным мониторингом нейтрофилов из-за предыдущего использования метамизола, которое мы рассматривали как потенциальную альтернативную причину нейтропении. Через два месяца нейтропения повторилась, что привело к прекращению OFA в октябре 2023 года. Спонтанная рекуперация была последована дополнительными серьезными рецидивами в середине декабря (0.0/nl), середине января (0.72/nl) и феврале (0.03/nl), демонстрируя почти циклический паттерн (Рис. 1). В течение этого периода у нее дважды получали G-CSF, что не привело к активизации МС-рекуррентов. Консультация с отделением гематологии включала анализ костного мозга, который показал отсутствие признаков злокачественного процесса и нормальную клеточную массу с левым сдвигом и зрелым гранулоцитарным образованием до стадии промиелоцита. Сегментированные гранулоциты отсутствовали, и видимо было только несколько банд-формов. Мы не наблюдали выраженных лимфоцитарных фракций или Т-клеточных крупных лимфоцитов. Рутинный молекулярный скрининг для моэлоидных и лимфоидных новообразований выявил два генетических варианта в генах BCORL1 и ASXL1, классифицированных как варианты неизвестного значения (VUS). Частота аллельного варианта (VAF) составила почти 50%, и геномная статус был подтвержден генетическим анализом букального отпечатка. Детали этих вариантов приведены в Таблице 1. Пациенту проводится регулярный мониторинг крови, и он остается клинически стабильным. Отметим, что она забеременела до начала альтернативного лечения МС. Натализумаб был определен как предпочтительный вариант лечения в дальнейшем.Таблица 1 Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Ген Вариант описания Координаты генома (GRCh37) Мутация Частота аллеля (глобальная) Изменение белка Клиническая значимость ID
ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625
BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Таблица 1 Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Ген Вариант описания Координаты генома (GRCh37) Мутация Частота аллеля (глобальная) Изменение белка Клиническая значимость ID
ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625
BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Обсуждение
Этот случай иллюстрирует редкое, но серьезное побочное действие подкожной терапии anti-CD20 в соответствии с недавно опубликованным отчетом Protopapa и коллег [8] и предыдущими отчет с инъекцией anti-CD20 Лечение [ 1 ]. В частности, наш случай показывает, что периодическая нейтропенсия может происходить даже в отсутствие предварительной внутривенной инъекции anti-CD20 терапия. До сих пор нейтропия после подкожного OFA, как представляется, была менее распространенной (например, Neutropenia second subcutable OFA). 0.3%) кроме ослелизумаба (т.е. 4.5%) [ 3 , 5 ]. С учетом редкости сообщений о периодических случаях нейтрализации при применении внутривенных технологий [ 1 , 7 , 9 ], крайне важно изучить вопрос о том, являются ли подкожные вещества, истощающие клетки В, более часто связанными с этим осложнением. Обычная гематологическая диагностика в нашем деле two Гетероцигиозные генные варианты в BCORL1 и ASXL1. Оба гена ранее были связаны с различными новообразованиями миэлоида и могут играть определенную роль в нейтропоизисе. [ 10 , 11 ]. Однако дальнейший анализ таких баз данных, как GnomAD, ClinVar и COSMIC, дал ограниченные результаты. Вариант BCORL1 был приведен только в one Ссылка на COSMIC, хотя клиническая значимость варианта ASXL1 остается неясной. Возможно, было бы интересно проверить больше пациентов, испытывающих нейтрализацию после. anti-CD20 терапия для генных вариантов в ASXL1 и BCORL1. В нашем докладе подчеркивается, что подкожный характер применения anti-CD20 терапия может вызвать сильную периодическую нейтрализацию. Клиническое управление должно включать регулярный мониторинг крови в течение до шести месяцев после лечения для выявления и минимизации потенциальных осложнений.
Рис. 1 Обзор количества иммунных клеток. График показывает количество лимфоцитов, нейтрофилов и B-клеток до, во время и после лечения OFA
Обзор количества иммунных клеток. График показывает количество лимфоцитов, нейтрофилов и B-клеток до, во время и после лечения OFA
Доступные методы лечения мультиплексной склероза связаны с обратной зависимостью риска побочных эффектов и эффективности лечения. Внутривенное применение анти-CD20-агентов (ритуксимаб, окредизумаб) сопровождается повышенным риском нейтропении [1–3]. Аналогично, это было отмечено и для подкожной терапии атумумабом (OFA) [4–6]. Предполагаемые механизмы включают возможное нарушение баланса гранулоцитарной продукции и удаления нейтрофилов, например, переработка факторов роста может способствовать восстановлению Б-клеток или длительному удалению нейтрофилов из-за инфекций, связанных с препаратом [7]. До настоящего времени в докладах о делах и в обзорах документировалось как острое, так и позднее нейтрализация, реагирующая на гранулоцитово-стимулирующий фактор (G-CSF) [ 1 , 2 ]. Здесь мы представляем серьезный случай сопутствующей ОФА периодической нейтропии, где нейтрополия произошла в циклическом стиле вплоть до six через несколько месяцев после прекращения лечения и неоднократно требовала лечения в рамках Г-КСФ. Представление дела Мы представляем пример 31-year-old Женщина-пациентка с повторной эмиссией MS, у которой была непримечательная медицинская история. У неё впервые был диагностирован склероз. 2021 после эпизода двухстороннего зрительного неврата, 2017 пересмотр критериев McDonald. Терапия бета-интерфероном (Plegridy ® ) была начата впервые. Через два месяца после диагноза МС пациенту стало беременность, и она продолжала прием бета-интерферона в течение всей беременности. Однако последующее магнитно-резонансное изображение (МРИ) показало новые спинальные лезвия, что привело к переходу на терапию против CD20 (офатумаб, OFA). Это лечение началось в феврале 2023 года, через семь месяцев после родов. Регулярный анализ крови, проведенный внешним неврологом четыре месяца после начала терапии OFA, показал снижение уровня нейтрофилов (0,9/нл) в июле 2023 года. Сразу после этого пациент обратилась в наша неотложную больницу с болью в области левого брови и щеки. В то время не было клинических или лабораторных признаков инфекции. В сентябре 2023 года у неё развился абсцесс языка, требующий хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. В крови диагностировали нейтропению (0,51/нл). Ей назначили антибиотикотерапию ампициллин/сулбактам на три дня. Нейтропения спонтанно исчезла за две недели. Вначале мы решили продолжать лечение OFA с еженедельным мониторингом нейтрофилов из-за предыдущего использования метамизола, которое мы рассматривали как потенциальную альтернативную причину нейтропении. Через два месяца нейтропения повторилась, что привело к прекращению OFA в октябре 2023 года. Спонтанная рекуперация была последована дополнительными серьезными рецидивами в середине декабря (0.0/nl), середине января (0.72/nl) и феврале (0.03/nl), демонстрируя почти циклический паттерн (Рис. 1). В течение этого периода у нее дважды получали G-CSF, что не привело к активизации МС-рекуррентов. Консультация с отделением гематологии включала анализ костного мозга, который показал отсутствие признаков злокачественного процесса и нормальную клеточную массу с левым сдвигом и зрелым гранулоцитарным образованием до стадии промиелоцита. Сегментированные гранулоциты отсутствовали, и видимо было только несколько банд-формов. Мы не наблюдали выраженных лимфоцитарных фракций или Т-клеточных крупных лимфоцитов. Рутинный молекулярный скрининг для моэлоидных и лимфоидных новообразований выявил два генетических варианта в генах BCORL1 и ASXL1, классифицированных как варианты неизвестного значения (VUS). Частота аллельного варианта (VAF) составила почти 50%, и геномная статус был подтвержден генетическим анализом букального отпечатка. Детали этих вариантов приведены в Таблице 1. Пациенту проводится регулярный мониторинг крови, и он остается клинически стабильным. Отметим, что она забеременела до начала альтернативного лечения МС. Натализумаб был определен как предпочтительный вариант лечения в дальнейшем.Таблица 1 Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Ген Вариант описания Координаты генома (GRCh37) Мутация Частота аллеля (глобальная) Изменение белка Клиническая значимость ID
ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625
BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Таблица 1 Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Ген Вариант описания Координаты генома (GRCh37) Мутация Частота аллеля (глобальная) Изменение белка Клиническая значимость ID
ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625
BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Детальная информация о вариантах генов в генах BCORL1 и ASXL1
Обсуждение
Этот случай иллюстрирует редкое, но серьезное побочное действие подкожной терапии anti-CD20 в соответствии с недавно опубликованным отчетом Protopapa и коллег [8] и предыдущими отчет с инъекцией anti-CD20 Лечение [ 1 ]. В частности, наш случай показывает, что периодическая нейтропенсия может происходить даже в отсутствие предварительной внутривенной инъекции anti-CD20 терапия. До сих пор нейтропия после подкожного OFA, как представляется, была менее распространенной (например, Neutropenia second subcutable OFA). 0.3%) кроме ослелизумаба (т.е. 4.5%) [ 3 , 5 ]. С учетом редкости сообщений о периодических случаях нейтрализации при применении внутривенных технологий [ 1 , 7 , 9 ], крайне важно изучить вопрос о том, являются ли подкожные вещества, истощающие клетки В, более часто связанными с этим осложнением. Обычная гематологическая диагностика в нашем деле two Гетероцигиозные генные варианты в BCORL1 и ASXL1. Оба гена ранее были связаны с различными новообразованиями миэлоида и могут играть определенную роль в нейтропоизисе. [ 10 , 11 ]. Однако дальнейший анализ таких баз данных, как GnomAD, ClinVar и COSMIC, дал ограниченные результаты. Вариант BCORL1 был приведен только в one Ссылка на COSMIC, хотя клиническая значимость варианта ASXL1 остается неясной. Возможно, было бы интересно проверить больше пациентов, испытывающих нейтрализацию после. anti-CD20 терапия для генных вариантов в ASXL1 и BCORL1. В нашем докладе подчеркивается, что подкожный характер применения anti-CD20 терапия может вызвать сильную периодическую нейтрализацию. Клиническое управление должно включать регулярный мониторинг крови в течение до шести месяцев после лечения для выявления и минимизации потенциальных осложнений.
Рис. 1 Обзор количества иммунных клеток. График показывает количество лимфоцитов, нейтрофилов и B-клеток до, во время и после лечения OFA
Обзор количества иммунных клеток. График показывает количество лимфоцитов, нейтрофилов и B-клеток до, во время и после лечения OFA
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Introduction
Available treatment options for multiple sclerosis are associated with an inverse risk‒benefit ratio of side effects and treatment efficacy. Intravenous anti-CD20 agents (rituximab, ocrelizumab) carry an increased risk of neutropenia [ 1 – 3 ]. Similarly, this has been reported for the subcutaneous therapy option ofatumumab (OFA) [ 4 – 6 ]. The suggested mechanisms include a possible imbalance of granulopoiesis and neutrophil removal, e.g., growth factor remodeling might favor B-cell recovery or prolonged neutrophil removal due to drug-associated infections [ 7 ]. Case reports and reviews to date have documented both acute and late-onset neutropenia responsive to granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment [ 1 , 2 ]. Here, we present a severe case of OFA associated recurrent neutropenia, where neutropenia occurred in a cyclic pattern up to six months after the cessation of the treatment and required G-CSF treatment repeatedly.
Case presentation
We present the case of a 31-year-old female patient with relapsing-remitting MS who had an otherwise unremarkable medical history. She was first diagnosed with MS in 2021 following an episode of bilateral optic neuritis, meeting the 2017 revised McDonald criteria. Therapy with beta interferon (Plegridy ® ) was first initiated. Two months after MS diagnosis, the patient became pregnant and continued beta interferon throughout her pregnancy. However, follow-up magnetic resonance imaging (MRI) revealed newly formed spinal lesions, prompting escalation to anti-CD20 therapy (ofatumumab, OFA). This treatment began in February 2023, seven months postpartum. A routine blood test conducted by her external neurologist four months after starting OFA indicated reduced neutrophil levels (0.9/nl) in July 2023. Shortly after, the patient reported to our emergency room with pain around the left eyebrow and cheek. No clinical or laboratory signs of infection were observed at that time. In September 2023, she developed a tongue abscess requiring surgical intervention and antibiotic therapy. In the blood tests, neutropenia (0.51/nl) was diagnosed. She received antibiotic treatment with ampicillin/sulbactam for three days. Her neutropenia spontaneously resolved within two weeks. Initially, we opted to continue OFA treatment with weekly neutrophil monitoring due to the patient’s prior use of metamizole, which we considered a potential alternative cause of neutropenia. Two months later, neutropenia recurred, prompting discontinuation of OFA in October 2023. Spontaneous recovery was followed by additional severe recurrences in mid-December (0.0/nl), mid-January (0.72/nl), and February (0.03/nl), demonstrating an almost cyclic pattern (Fig. 1 ). Over this period, she received G-CSF twice, which did not induce MS relapse activity. Consultation with the hematology department included a bone marrow analysis, which revealed no signs of malignancy and normal cellularity with left-shifted, maturing granulopoiesis up to the promyelocyte stage. Segmented granulocytes were absent, and only a few band forms were visible. We did not observe pronounced lymphocyte fractions or T-cell large granular lymphocytes. Routine molecular screening for myeloid and lymphoid neoplasms identified two gene variants in BCORL1 and ASXL1 , classified as variants of unknown significance (VUS). The variant allele frequency (VAF) was nearly 50%, and germline status was confirmed via genetic analysis of a buccal swab. Further details on these variants are provided in Table 1 . The patient has since undergone regular blood monitoring and has remained clinically stable. Notably, she became pregnant before initiating an alternative MS treatment. Natalizumab was identified as the preferred treatment option moving forward.
Table 1 Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes Gene Variant description Genomic coordinates (GRCh37) Mutation Allele frequency (global) Protein change Clinical relevance ID ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625 BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Table 1 Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes Gene Variant description Genomic coordinates (GRCh37) Mutation Allele frequency (global) Protein change Clinical relevance ID ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625 BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes
Discussion
This case illustrates a rare but severe side effect of subcutaneous anti-CD20 therapy in line with a recently published case report by Protopapa and colleagues [ 8 ] and previous report with intravenous anti-CD20 therapies [ 1 ]. Notably, our case demonstrates that recurrent neutropenia can occur even in the absence of prior intravenous anti-CD20 therapy. Hitherto, neutropenia following subcutaneous OFA seemed to be less common (ca. 0.3%) than following ocrelizumab (ca. 4.5%) [ 3 , 5 ]. Given the rarity of reported recurrent neutropenia in intravenous applications [ 1 , 7 , 9 ], it is crucial to investigate whether subcutaneous B-cell depletion agents are more frequently associated with this complication. Routine hematological diagnostics in our case identified two heterozygous germline gene variants in BCORL1 and ASXL1 . Both genes have previously been linked to various myeloid neoplasms and may play a role in neutropoiesis [ 10 , 11 ]. However, further analysis of databases such as gnomAD, ClinVar, and COSMIC provided limited insights. The BCORL1 variant was cited in only one COSMIC reference, while the clinical significance of the ASXL1 variant remains unclear. It might be of interest to screen more patients experiencing neutropenia after anti-CD20 therapy for gene variants in ASXL1 and BCORL1 .
Our case report underscores that the subcutaneous application of anti-CD20 therapy can cause severe recurrent neutropenia. Clinical management should include regular blood monitoring for up to six months post-treatment to identify and mitigate potential complications.
Fig. 1 Overview of immune cell counts. The graph displays counts of lymphocytes, neutrophils, and B cells before, during and after the OFA treatment
Overview of immune cell counts. The graph displays counts of lymphocytes, neutrophils, and B cells before, during and after the OFA treatment
Available treatment options for multiple sclerosis are associated with an inverse risk‒benefit ratio of side effects and treatment efficacy. Intravenous anti-CD20 agents (rituximab, ocrelizumab) carry an increased risk of neutropenia [ 1 – 3 ]. Similarly, this has been reported for the subcutaneous therapy option ofatumumab (OFA) [ 4 – 6 ]. The suggested mechanisms include a possible imbalance of granulopoiesis and neutrophil removal, e.g., growth factor remodeling might favor B-cell recovery or prolonged neutrophil removal due to drug-associated infections [ 7 ]. Case reports and reviews to date have documented both acute and late-onset neutropenia responsive to granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment [ 1 , 2 ]. Here, we present a severe case of OFA associated recurrent neutropenia, where neutropenia occurred in a cyclic pattern up to six months after the cessation of the treatment and required G-CSF treatment repeatedly.
Case presentation
We present the case of a 31-year-old female patient with relapsing-remitting MS who had an otherwise unremarkable medical history. She was first diagnosed with MS in 2021 following an episode of bilateral optic neuritis, meeting the 2017 revised McDonald criteria. Therapy with beta interferon (Plegridy ® ) was first initiated. Two months after MS diagnosis, the patient became pregnant and continued beta interferon throughout her pregnancy. However, follow-up magnetic resonance imaging (MRI) revealed newly formed spinal lesions, prompting escalation to anti-CD20 therapy (ofatumumab, OFA). This treatment began in February 2023, seven months postpartum. A routine blood test conducted by her external neurologist four months after starting OFA indicated reduced neutrophil levels (0.9/nl) in July 2023. Shortly after, the patient reported to our emergency room with pain around the left eyebrow and cheek. No clinical or laboratory signs of infection were observed at that time. In September 2023, she developed a tongue abscess requiring surgical intervention and antibiotic therapy. In the blood tests, neutropenia (0.51/nl) was diagnosed. She received antibiotic treatment with ampicillin/sulbactam for three days. Her neutropenia spontaneously resolved within two weeks. Initially, we opted to continue OFA treatment with weekly neutrophil monitoring due to the patient’s prior use of metamizole, which we considered a potential alternative cause of neutropenia. Two months later, neutropenia recurred, prompting discontinuation of OFA in October 2023. Spontaneous recovery was followed by additional severe recurrences in mid-December (0.0/nl), mid-January (0.72/nl), and February (0.03/nl), demonstrating an almost cyclic pattern (Fig. 1 ). Over this period, she received G-CSF twice, which did not induce MS relapse activity. Consultation with the hematology department included a bone marrow analysis, which revealed no signs of malignancy and normal cellularity with left-shifted, maturing granulopoiesis up to the promyelocyte stage. Segmented granulocytes were absent, and only a few band forms were visible. We did not observe pronounced lymphocyte fractions or T-cell large granular lymphocytes. Routine molecular screening for myeloid and lymphoid neoplasms identified two gene variants in BCORL1 and ASXL1 , classified as variants of unknown significance (VUS). The variant allele frequency (VAF) was nearly 50%, and germline status was confirmed via genetic analysis of a buccal swab. Further details on these variants are provided in Table 1 . The patient has since undergone regular blood monitoring and has remained clinically stable. Notably, she became pregnant before initiating an alternative MS treatment. Natalizumab was identified as the preferred treatment option moving forward.
Table 1 Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes Gene Variant description Genomic coordinates (GRCh37) Mutation Allele frequency (global) Protein change Clinical relevance ID ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625 BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Table 1 Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes Gene Variant description Genomic coordinates (GRCh37) Mutation Allele frequency (global) Protein change Clinical relevance ID ASXL1 c.2110G > T 20:31022625 missense 0.000010 Missense variant Unclear rs151317625 BCORl1 c.3089G > A X:129,149,837 missense unknown unclear Unclear COSM8501104
Detailed information on gene variants in BCORL1 and ASXL1 genes
Discussion
This case illustrates a rare but severe side effect of subcutaneous anti-CD20 therapy in line with a recently published case report by Protopapa and colleagues [ 8 ] and previous report with intravenous anti-CD20 therapies [ 1 ]. Notably, our case demonstrates that recurrent neutropenia can occur even in the absence of prior intravenous anti-CD20 therapy. Hitherto, neutropenia following subcutaneous OFA seemed to be less common (ca. 0.3%) than following ocrelizumab (ca. 4.5%) [ 3 , 5 ]. Given the rarity of reported recurrent neutropenia in intravenous applications [ 1 , 7 , 9 ], it is crucial to investigate whether subcutaneous B-cell depletion agents are more frequently associated with this complication. Routine hematological diagnostics in our case identified two heterozygous germline gene variants in BCORL1 and ASXL1 . Both genes have previously been linked to various myeloid neoplasms and may play a role in neutropoiesis [ 10 , 11 ]. However, further analysis of databases such as gnomAD, ClinVar, and COSMIC provided limited insights. The BCORL1 variant was cited in only one COSMIC reference, while the clinical significance of the ASXL1 variant remains unclear. It might be of interest to screen more patients experiencing neutropenia after anti-CD20 therapy for gene variants in ASXL1 and BCORL1 .
Our case report underscores that the subcutaneous application of anti-CD20 therapy can cause severe recurrent neutropenia. Clinical management should include regular blood monitoring for up to six months post-treatment to identify and mitigate potential complications.
Fig. 1 Overview of immune cell counts. The graph displays counts of lymphocytes, neutrophils, and B cells before, during and after the OFA treatment
Overview of immune cell counts. The graph displays counts of lymphocytes, neutrophils, and B cells before, during and after the OFA treatment