Multiple sclerosis journal - experimental, translational and clinical · 2025
European experience of cladribine tablets in elderly patients with multiple sclerosis: Could it be the last treatment?
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
de Seze Jérôme, Zecca Chiara, Castelnovo Giovanni, Ayrignac Xavier, Vermersch Patrick, Gobbi Claudio, Mallucci Giulia, Carra-Dallière Clarisse, Labauge Pierre, Bigaut Kévin, Kremer Laurent, Collongues Nicolas, Lanotte Livia, Thouvenot Eric, Ernon Christine, Dive Dominique
Аннотация
BACKGROUND: Recent studies support the need for early and intensive disease-modifying treatment (DMT) for patients with multiple sclerosis (PWMS). Abrupt DMT withdrawal may risk disease reactivation. Recent studies showed that MS disease activity was not rare after DMT withdrawal for PWMS aged >45/55 y. Immune reconstitution therapy (IRT) with cladribine tablets (CladT), may be an option for older PWMS who wish to stop DMT.
OBJECTIVE: We retrospectively analysed PWMS aged >45 y who initiated CladT in 6 MS centers in Europe.
RESULTS: One hundred and twenty nine PWMS (95 women/34 men, mean age 55.0 +/-7.5y initiated CladT; 83 (64.3%) previously received platform DMT, 35 (27.2%) previously received high efficacy DMT and 11 (8.5%) received CladT as a 1st DMT due to a late onset of MS or to a delayed therapy decision. Mean follow-up was 2.4 y (1-5) on CladT. Only three patient experienced 4 relapses. The first one had 2 relapses after switching from fingolimod with a 2-month interval between treatments. The 2 remaining were naïve patients that had a relapse between the 2 courses of CladT.
CONCLUSION: Last/exit therapy with CladT seems to avoid MS disease reactivation in older PWMS and may be an interesting alternative solution to continue immunosuppression/immunomodulation.
OBJECTIVE: We retrospectively analysed PWMS aged >45 y who initiated CladT in 6 MS centers in Europe.
RESULTS: One hundred and twenty nine PWMS (95 women/34 men, mean age 55.0 +/-7.5y initiated CladT; 83 (64.3%) previously received platform DMT, 35 (27.2%) previously received high efficacy DMT and 11 (8.5%) received CladT as a 1st DMT due to a late onset of MS or to a delayed therapy decision. Mean follow-up was 2.4 y (1-5) on CladT. Only three patient experienced 4 relapses. The first one had 2 relapses after switching from fingolimod with a 2-month interval between treatments. The 2 remaining were naïve patients that had a relapse between the 2 courses of CladT.
CONCLUSION: Last/exit therapy with CladT seems to avoid MS disease reactivation in older PWMS and may be an interesting alternative solution to continue immunosuppression/immunomodulation.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Недавние клинические исследования подтверждают необходимость раннего и интенсивного терапевтического воздействия на патогенез (ДМТ) у пациентов с множественной скlerозом (ПМС). 1 , 2 Однако многие пациенты всё ещё получают ДМТ даже после 50–60 лет. Быстрое прекращение ДМТ может увеличить риск реактивации заболевания. Недавние исследования показали, что активность МС не редко возникает после прекращения терапии DMT у пациентов с МС старше 45–55 лет. 3 – 7 Этот риск оценивается в пределах 10–25% у пациентов, получающих платформенные терапии (ПТ), 3 , 4 , но увеличивается до как минимум 30–40% у пациентов, получающих высокоэффективные терапии (ВЭТ), особенно лимфоцитарные препараты, такие как ингибиторы сфингозина 1-фосфата (S1P) и натализумаб.
5
Также отмечены некоторые драматические вспышки активности после прекращения ВЭТ последнего типа. 6 , 7
Иммунореконструционная терапия (ИРТ) с кладрибином (CladT) может обеспечивать подавление активности МС и обычно хорошо переносится. Это может, следовательно, представлять собой вариант для пожилых пациентов с МС, которые хотят прекратить применение ДМТ, цель которого заключается в 1) избежании реактивации или обратной реакции заболевания; 2) избежании необходимости постоянной иммунодепрессии.
Цель данного исследования заключалась в отчете об эволюции заболевания в группе европейских пациентов с МС старше 45 лет в момент начала лечения CladT.
Методы
Мы ретроспективно проанализировали всех пациентов с МС старше 45 лет, которые начали лечение CladT до конца 2023 года в 6 европейских центрах по МС. Критерии инклюзивности включали повторный перевод пациентов старше 45 :: многолетние заболевания с стабилизированным заболеванием как по подстрекательским (клиничным и МРТ), так и по поступательным параметрам, включая отсутствие признаков активности заболеваний (НИЗЗ). Несколько пациентов имели относительно высокий балл EDS (EDS).5.5–6.5), но все еще рассматривался на этапе возврата, который был включен в программу, поскольку они были стабильными 2 в предыдущие годы без прогрессирования. Анализированные клинические параметры пациентов включали: возраст, пол, продолжительность заболевания, последнее лечение, использованное перед CladT (если было), временной интервал между прекращением последнего лечения и началом CladT, повторное лечение CladT или переключение на другое лечение в период наблюдения. Мы анализировали возникновение рецидива, балл Экстендед Дисабилити Статус Скала (EDSS) на начальном этапе, во время лечения и на последнем этапе наблюдения. Прогрессирование заболевания определялось как ухудшение EDSS на 1 балл и более у пациентов с EDSS <5,5 и на 0,5 баллов и более у пациентов с EDSS ≥5,5. Данные МРТ оценивались 3–6 месяцев после начала CladT (МРТ-ре-базлайн) и ежегодно в период наблюдения.Результаты (таблица)
129 пациентов с МС (95 женщин/34 мужчины; средний возраст, 55,0 ± 7,5 лет) начали терапию CladT; 83 (64,3%) ранее получали ПЛТ (интерферон бета n = 19, терифлюнодимид n = 37, диметил фумарат n = 8, глатирер акетат n = 19), 35 (27,2%) ранее получали ГЭТ (ингибиторы S1P n = 17, моноклональные антитела к CD20 n = 12, натализумаб n =5, алемтузумаб n = 1), и 11 (8,5%) получили CladT в качестве первого DMT в контексте позднего начала МС.До этого HET и PLT группы были схожи по среднему возрасту (54,9 ± 7,9 лет и 55,4 ± 7,4 года соответственно, p = 0,77), среднему продолжительности болезни МС (18,6 ± 9,1 года и 17,8 ± 8,0 года соответственно, p = 0,66) и медианному баллу EDSS при начале CladT (3,5 [диапазон 2,0–6,0]) и 2,5 [диапазон 2,0–4,0]) соответственно, p = 0,08). Пациенты, которые начали CladT в качестве первого DMT, имели схожий средний возраст на начальном этапе (52,3 ± 7,4 года, p = 0,18) по сравнению с другими группами, но имели более короткое среднее продолжительность болезни (6,0 ± 11,2 года, p < 0,001) и более низкий медианный балл EDSS (2,25 [диапазон 2,0–3,38], p = 0,03) (см. Таблица 1). Средний интервал между окончанием предыдущего лечения и CladT для всех DMT, кроме anti-CD20 и Alemtuzumab, составил 24 ± 7,1 дней. Для anti CD20 этот интервал составил 9,2 ± 3,5 месяцев, а для одного пациента, ранее получавшего Alemtuzumab, он составил 3,4 года.
Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов с МС, получавших cladribine в качестве выходной терапии. Тип лечения Количество пациентов Секс-соотношение (%W) Средний возраст при начале CladT, лет Средний срок болезни, лет Медианная оценка EDSS [IQR] Количество (%) пациентов с реактивацией болезни на CladT (клиническая и/или МРТ) Количество (%) пациентов с прогрессированием болезни
N = 19 43% 56.6 (6.67) 18.4 (5.29) 2.5 [2.0; 3.75] 0 (0%) 1 (5.2%)
GA N = 19 78.9% 53.6 (7.43) 14.8 (7.86) 2.50 [1.0; 5.5] 0 (0%) 3 (15.7%)
TER N = 37 78.6% 56.3 (7.84) 19.6 (9.33) 3.0 [2.0; 4.0] 0 (0%) 0 (0%)
DMF N = 8 66.6% 52.8 (6.11) 15.4 (5.58) 2.5 [2.0; 3.0] 0 (0%) 1 (0%)
TOTAL PLT N = 83 65 . 1% 55.4 ( 7.35) 17.8 ( 8.03)
2.5 [2.0; 4.0]
0 ( 0%) 5 ( 6.0%)
S1Pi N = 17 82.4% 56.4 (8.54) 19.0 (8.10) 2.5 [2.0; 4.75] 1 (5.9%) клиническая и МРТ 2 (11.8%)
Anti-CD20 N = 12 66.6% 53.7 (7.76) 18.4 (11.7) 6.0 [5.25; 6.62] 0 (0%) 4 (33.3%)
NTZ N = 5 100% 53.8 (7.68) 16.6 (6.75) 2.0 [2.0; 2.5] 0 (0%) 0 (0%)
ALE N = 1 0% 52 21.9 4 0 (0%) 0 (0%)
TOTAL HET N = 35
80%
54.9 ( 7.91) 18.6 ( 9.13)
3.5 [2.0; 6.0]
1 ( 2.8%) 6 ( 17.1%) CladT как первый DMT N = 11 72.7% 52.3 (7.39) 6.01 (11.2) 2.25 [2.0; 3.38] 2 (18.2%) MRI только 1 (9.0%)
Все лечение
N = 129 73 . 6% 55.0 (7.49) 17.0 (9.21)
2.5 [2.0; 4.75]
3 ( 2.3%)
11/129 (8.5%)
Сокращения: INF — интерферон; GA — глатиример ацетат; TER — терифлуномид; DMF — диметил фумарат; S1Pi — ингибитор сфингозина 1 фосфата; NTZ — натализумаб; ALE — алемтузумаб; CladT — кладрибина таблетки; N — количество; IQR — интерквартильный диапазон; SD — стандартное отклонение; W — женщины; EDSS — Расширенная шкала функционального состояния нарушений.Сокращения: INF — интерферон; GA — глатирамер ацетат; TER — терифлуномид; DMF — диметил фумарат; S1Pi — ингибитор сфингозина 1-фосфата; NTZ — натализумаб; ALE — алемтузумаб; CladT — кладрибина таблетки; N — количество; IQR — интерквартильный диапазон; SD — стандартное отклонение; W — женщины; EDSS — Расширенная шкала функционального статуса.
Средний период наблюдения за CladT составил 2,42 ± 1,5 лет. В течение этого периода три пациента пережили всего четыре приступа: один пациент имел два приступа после переключения с финголимодом с периодом отмены в два месяца, а два других пациента были неприменяемыми к лечению и имели приступ между двумя курсами CladT.Данные МРТ свидетельствуют о возобновлении работы по пересмотру МРТ в месяц 6 (новые повреждения Т2) three только пациенты, one который переключился с финголимода (тот же пациент, который испытывал two рецидивов) и 2 :: пациенты, прошедшие курс лечения, в течение первого года болезни. Eleven (больные)8.5%) имеет прогресс ЭДСС (все без рецидивов). Four ранее лечившиеся пациенты anti-CD20 и имел средний базисный балл EDS 6.0, предположив прогрессивный фенотип на запуске CladT.Seven ПСВЗ получила дополнительную медицинскую помощь после 2 Курсы CladT: four получил еще один курс CladT ( " CladT " )two в связи с возобновлением МРТ; two в связи с продвижением по линии ЕДСС), two :: получение atumumumab (соответственно прогрессирование EDSS и рецидив MS); и one :: получение сипонимов (повышение EDSS). Наша серия примеров показывает очень хорошую реакцию на CladT, используемую в качестве психотерапии для ухода, в PWMS старше 45 Годы. Эта стратегия, как представляется, обеспечивает защиту от любых подстрекательских возрождений заболевания, независимо от вида предшествовавшего лечения (PLT или HET). Единственными тремя пациентами с реактивацией заболевания были два непривычных пациента в течение первого года лечения CladT и один пациент, который перешел на fingolimod с интервалом в два месяца. Оба непривычных пациента не имели клинических рецидивов и продолжали лечение.
Некоторые пациенты (9,3%) имели прогрессирование нарушений функции. Эти пациенты имели средний базовый балл EDSS 5,04 по сравнению со средним баллом 2,01 в оставшейся части популяции исследования, что указывает на то, что они могли уже иметь скрытую прогрессию МС при начале лечения CladT. Это соответствует исследованиям, показывающим, что стратегии иммунной реконструкции, такие как альметузумаб или переливание крови и костного мозга, не являются лучшими вариантами лечения вторичной прогрессивной формы МС. 8 , 9
Мы рекомендуем проверять тихую прогрессию или прогрессию, независимую от любой обострения (ПИРА), перед переключением на CladT, особенно у пациентов с более высоким баллом EDSS. Эти пациенты должны быть более кандидатами для новых терапевтических стратегий, ориентированных на фокальную инфекцию, таких как ингибиторы киназы Брутона.
Заключение
Выход или последняя терапия с CladT кажется эффективной для предотвращения реактивации МС у пожилых пациентов с МС независимо от предыдущего применения ПЛТ, ХЕТ или отсутствия ДМТ. Более продолжительная последующая работа определит, потребуется ли в последующие годы отступить этим пациентам. Хотя мы только наблюдали 1 Пациенту, переключившемуся с ингибитора S1P, требуется особое внимание, и его следует переключить на короткий промежуток времени между лечением (S1P и Vatalizumab).≤1 месяц, в отличие от последующих 2 месяцев в нашем случае.
Недавние клинические исследования подтверждают необходимость раннего и интенсивного терапевтического воздействия на патогенез (ДМТ) у пациентов с множественной скlerозом (ПМС). 1 , 2 Однако многие пациенты всё ещё получают ДМТ даже после 50–60 лет. Быстрое прекращение ДМТ может увеличить риск реактивации заболевания. Недавние исследования показали, что активность МС не редко возникает после прекращения терапии DMT у пациентов с МС старше 45–55 лет. 3 – 7 Этот риск оценивается в пределах 10–25% у пациентов, получающих платформенные терапии (ПТ), 3 , 4 , но увеличивается до как минимум 30–40% у пациентов, получающих высокоэффективные терапии (ВЭТ), особенно лимфоцитарные препараты, такие как ингибиторы сфингозина 1-фосфата (S1P) и натализумаб.
5
Также отмечены некоторые драматические вспышки активности после прекращения ВЭТ последнего типа. 6 , 7
Иммунореконструционная терапия (ИРТ) с кладрибином (CladT) может обеспечивать подавление активности МС и обычно хорошо переносится. Это может, следовательно, представлять собой вариант для пожилых пациентов с МС, которые хотят прекратить применение ДМТ, цель которого заключается в 1) избежании реактивации или обратной реакции заболевания; 2) избежании необходимости постоянной иммунодепрессии.
Цель данного исследования заключалась в отчете об эволюции заболевания в группе европейских пациентов с МС старше 45 лет в момент начала лечения CladT.
Методы
Мы ретроспективно проанализировали всех пациентов с МС старше 45 лет, которые начали лечение CladT до конца 2023 года в 6 европейских центрах по МС. Критерии инклюзивности включали повторный перевод пациентов старше 45 :: многолетние заболевания с стабилизированным заболеванием как по подстрекательским (клиничным и МРТ), так и по поступательным параметрам, включая отсутствие признаков активности заболеваний (НИЗЗ). Несколько пациентов имели относительно высокий балл EDS (EDS).5.5–6.5), но все еще рассматривался на этапе возврата, который был включен в программу, поскольку они были стабильными 2 в предыдущие годы без прогрессирования. Анализированные клинические параметры пациентов включали: возраст, пол, продолжительность заболевания, последнее лечение, использованное перед CladT (если было), временной интервал между прекращением последнего лечения и началом CladT, повторное лечение CladT или переключение на другое лечение в период наблюдения. Мы анализировали возникновение рецидива, балл Экстендед Дисабилити Статус Скала (EDSS) на начальном этапе, во время лечения и на последнем этапе наблюдения. Прогрессирование заболевания определялось как ухудшение EDSS на 1 балл и более у пациентов с EDSS <5,5 и на 0,5 баллов и более у пациентов с EDSS ≥5,5. Данные МРТ оценивались 3–6 месяцев после начала CladT (МРТ-ре-базлайн) и ежегодно в период наблюдения.Результаты (таблица)
129 пациентов с МС (95 женщин/34 мужчины; средний возраст, 55,0 ± 7,5 лет) начали терапию CladT; 83 (64,3%) ранее получали ПЛТ (интерферон бета n = 19, терифлюнодимид n = 37, диметил фумарат n = 8, глатирер акетат n = 19), 35 (27,2%) ранее получали ГЭТ (ингибиторы S1P n = 17, моноклональные антитела к CD20 n = 12, натализумаб n =5, алемтузумаб n = 1), и 11 (8,5%) получили CladT в качестве первого DMT в контексте позднего начала МС.До этого HET и PLT группы были схожи по среднему возрасту (54,9 ± 7,9 лет и 55,4 ± 7,4 года соответственно, p = 0,77), среднему продолжительности болезни МС (18,6 ± 9,1 года и 17,8 ± 8,0 года соответственно, p = 0,66) и медианному баллу EDSS при начале CladT (3,5 [диапазон 2,0–6,0]) и 2,5 [диапазон 2,0–4,0]) соответственно, p = 0,08). Пациенты, которые начали CladT в качестве первого DMT, имели схожий средний возраст на начальном этапе (52,3 ± 7,4 года, p = 0,18) по сравнению с другими группами, но имели более короткое среднее продолжительность болезни (6,0 ± 11,2 года, p < 0,001) и более низкий медианный балл EDSS (2,25 [диапазон 2,0–3,38], p = 0,03) (см. Таблица 1). Средний интервал между окончанием предыдущего лечения и CladT для всех DMT, кроме anti-CD20 и Alemtuzumab, составил 24 ± 7,1 дней. Для anti CD20 этот интервал составил 9,2 ± 3,5 месяцев, а для одного пациента, ранее получавшего Alemtuzumab, он составил 3,4 года.
Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов с МС, получавших cladribine в качестве выходной терапии. Тип лечения Количество пациентов Секс-соотношение (%W) Средний возраст при начале CladT, лет Средний срок болезни, лет Медианная оценка EDSS [IQR] Количество (%) пациентов с реактивацией болезни на CladT (клиническая и/или МРТ) Количество (%) пациентов с прогрессированием болезни
N = 19 43% 56.6 (6.67) 18.4 (5.29) 2.5 [2.0; 3.75] 0 (0%) 1 (5.2%)
GA N = 19 78.9% 53.6 (7.43) 14.8 (7.86) 2.50 [1.0; 5.5] 0 (0%) 3 (15.7%)
TER N = 37 78.6% 56.3 (7.84) 19.6 (9.33) 3.0 [2.0; 4.0] 0 (0%) 0 (0%)
DMF N = 8 66.6% 52.8 (6.11) 15.4 (5.58) 2.5 [2.0; 3.0] 0 (0%) 1 (0%)
TOTAL PLT N = 83 65 . 1% 55.4 ( 7.35) 17.8 ( 8.03)
2.5 [2.0; 4.0]
0 ( 0%) 5 ( 6.0%)
S1Pi N = 17 82.4% 56.4 (8.54) 19.0 (8.10) 2.5 [2.0; 4.75] 1 (5.9%) клиническая и МРТ 2 (11.8%)
Anti-CD20 N = 12 66.6% 53.7 (7.76) 18.4 (11.7) 6.0 [5.25; 6.62] 0 (0%) 4 (33.3%)
NTZ N = 5 100% 53.8 (7.68) 16.6 (6.75) 2.0 [2.0; 2.5] 0 (0%) 0 (0%)
ALE N = 1 0% 52 21.9 4 0 (0%) 0 (0%)
TOTAL HET N = 35
80%
54.9 ( 7.91) 18.6 ( 9.13)
3.5 [2.0; 6.0]
1 ( 2.8%) 6 ( 17.1%) CladT как первый DMT N = 11 72.7% 52.3 (7.39) 6.01 (11.2) 2.25 [2.0; 3.38] 2 (18.2%) MRI только 1 (9.0%)
Все лечение
N = 129 73 . 6% 55.0 (7.49) 17.0 (9.21)
2.5 [2.0; 4.75]
3 ( 2.3%)
11/129 (8.5%)
Сокращения: INF — интерферон; GA — глатиример ацетат; TER — терифлуномид; DMF — диметил фумарат; S1Pi — ингибитор сфингозина 1 фосфата; NTZ — натализумаб; ALE — алемтузумаб; CladT — кладрибина таблетки; N — количество; IQR — интерквартильный диапазон; SD — стандартное отклонение; W — женщины; EDSS — Расширенная шкала функционального состояния нарушений.Сокращения: INF — интерферон; GA — глатирамер ацетат; TER — терифлуномид; DMF — диметил фумарат; S1Pi — ингибитор сфингозина 1-фосфата; NTZ — натализумаб; ALE — алемтузумаб; CladT — кладрибина таблетки; N — количество; IQR — интерквартильный диапазон; SD — стандартное отклонение; W — женщины; EDSS — Расширенная шкала функционального статуса.
Средний период наблюдения за CladT составил 2,42 ± 1,5 лет. В течение этого периода три пациента пережили всего четыре приступа: один пациент имел два приступа после переключения с финголимодом с периодом отмены в два месяца, а два других пациента были неприменяемыми к лечению и имели приступ между двумя курсами CladT.Данные МРТ свидетельствуют о возобновлении работы по пересмотру МРТ в месяц 6 (новые повреждения Т2) three только пациенты, one который переключился с финголимода (тот же пациент, который испытывал two рецидивов) и 2 :: пациенты, прошедшие курс лечения, в течение первого года болезни. Eleven (больные)8.5%) имеет прогресс ЭДСС (все без рецидивов). Four ранее лечившиеся пациенты anti-CD20 и имел средний базисный балл EDS 6.0, предположив прогрессивный фенотип на запуске CladT.Seven ПСВЗ получила дополнительную медицинскую помощь после 2 Курсы CladT: four получил еще один курс CladT ( " CladT " )two в связи с возобновлением МРТ; two в связи с продвижением по линии ЕДСС), two :: получение atumumumab (соответственно прогрессирование EDSS и рецидив MS); и one :: получение сипонимов (повышение EDSS). Наша серия примеров показывает очень хорошую реакцию на CladT, используемую в качестве психотерапии для ухода, в PWMS старше 45 Годы. Эта стратегия, как представляется, обеспечивает защиту от любых подстрекательских возрождений заболевания, независимо от вида предшествовавшего лечения (PLT или HET). Единственными тремя пациентами с реактивацией заболевания были два непривычных пациента в течение первого года лечения CladT и один пациент, который перешел на fingolimod с интервалом в два месяца. Оба непривычных пациента не имели клинических рецидивов и продолжали лечение.
Некоторые пациенты (9,3%) имели прогрессирование нарушений функции. Эти пациенты имели средний базовый балл EDSS 5,04 по сравнению со средним баллом 2,01 в оставшейся части популяции исследования, что указывает на то, что они могли уже иметь скрытую прогрессию МС при начале лечения CladT. Это соответствует исследованиям, показывающим, что стратегии иммунной реконструкции, такие как альметузумаб или переливание крови и костного мозга, не являются лучшими вариантами лечения вторичной прогрессивной формы МС. 8 , 9
Мы рекомендуем проверять тихую прогрессию или прогрессию, независимую от любой обострения (ПИРА), перед переключением на CladT, особенно у пациентов с более высоким баллом EDSS. Эти пациенты должны быть более кандидатами для новых терапевтических стратегий, ориентированных на фокальную инфекцию, таких как ингибиторы киназы Брутона.
Заключение
Выход или последняя терапия с CladT кажется эффективной для предотвращения реактивации МС у пожилых пациентов с МС независимо от предыдущего применения ПЛТ, ХЕТ или отсутствия ДМТ. Более продолжительная последующая работа определит, потребуется ли в последующие годы отступить этим пациентам. Хотя мы только наблюдали 1 Пациенту, переключившемуся с ингибитора S1P, требуется особое внимание, и его следует переключить на короткий промежуток времени между лечением (S1P и Vatalizumab).≤1 месяц, в отличие от последующих 2 месяцев в нашем случае.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 License ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ) which permits non-commercial use, reproduction and distribution of the work without further permission provided the original work is attributed as specified on the SAGE and Open Access page ( https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage ).
Introduction
Recent clinical studies support the need for early and intensive disease-modifying treatment (DMT) for patients with multiple sclerosis (PWMS). 1 , 2 However, a lot of patients are still receiving DMT even after 50–60 years of age. Abrupt DMT withdrawal may increase the risk of disease reactivation. Recent studies showed that MS disease activity was not rare after DMT withdrawal in PWMS aged >45–55 years. 3 – 7 This risk is estimated to be around 10% to 25% in patients with platform therapies (PLT), 3 , 4 but increase to at least 30–40% in patients treated with high efficacy treatments (HET) and especially with lymphocyte sequestration drugs such as sphingosine 1 phosphate (S1P) inhibitors and natalizumab.
5
Some dramatic rebound effects have also been reported after withdrawal of the latter types of HET. 6 , 7
Immune reconstitution therapy (IRT) with cladribine tablets (CladT) can provide suppression of MS disease activity and is usually well tolerated. It could therefore represent an option for older PWMS who wish to stop DMT, the aim being 1) to avoid a reactivation or rebound of the disease; 2) to avoid the need for continuous immunosuppression.
The aim of this study was to report on the evolution of the disease in a cohort of European PWMS aged over 45 years at the time of treatment with CladT.
Methods
We retrospectively analyzed all PWMS aged >45 years who initiated CladT before the end of 2023 in 6 European MS centers. Inclusion criteria were relapsing remitting patients older than 45 years-old with a stabilized disease on both inflammatory (clinical and MRI) and progression parameters encompassing non evidence of disease activity (NEDA) criteria. A few number of patients had a relatively high EDSS score (5.5–6.5) but were still considered on a relapsing remitting phase by the clinician and were included as they were stable from the 2 previous years without progression. Patients’ clinical parameters analyzed were: age, sex, disease duration, last treatment used before CladT (if any), time duration between stopping the last treatment and CladT, retreatment with CladT, or switch to another treatment during the follow-up period. We analyzed the occurrence of a relapse, Expanded Disability Status Scale (EDSS) score at baseline, during the treatment, and at last follow-up. Disease progression was defined as an EDSS worsening of at least 1 point for patients with an EDSS score <5.5 and at least 0.5 points in patients with an EDSS score ≥5.5. MRI data were evaluated 3–6 months after CladT initiation (MRI rebaseline) and annually during the follow-up.
Results (table)
129 PWMS (95 women/34 men; mean age, 55.0 ± 7.5 years) initiated CladT; 83 (64.3%) had previously received PLT (interferon beta n = 19, teriflunomide n = 37, dimethyl fumarate n = 8, glatiramer acetate n = 19), 35 (27.2%) had previously received HET (S1P inhibitors n = 17, monoclonal anti-CD20 antibodies n = 12, natalizumab n = 5, alemtuzumab n = 1), and 11 (8.5%) received CladT as a first DMT in the context of late onset MS.
The prior HET and PLT groups were similar in terms of mean age (54.9 ± 7.9 years and 55.4 ± 7.4 years, respectively, p = 0.77), mean MS disease duration (18.6 ± 9.1 years and 17.8 ± 8.0 years, respectively, p = 0.66), and median EDSS score at CladT initiation (3.5 [range 2.0–6.0]) and 2.5 [range 2.0–4.0]) respectively, p = 0.08). Patients who initiated CladT as the first DMT had a similar mean age at baseline (52.3 ± 7.4 years, p = 0.18) compared with other groups but had a shorter mean disease duration (6.0 ± 11.2 years, p < 0.001) and a lower median EDSS score (2.25 [range 2.0–3.38], p = 0.03) (see Table 1 ). The mean time between the end of the previous treatment and CladT was 24 ± 7.1 days for all DMT excepted anti-CD20 and Alemtuzumab. For anti CD20 the interval was 9.2 ± 3.5 months and for the only patient previously treated with Alemtuzumab the interval was 3.4 years.
Table 1. Demographical and clinical data from MS patients treated with cladribine as an exit therapy. Treatment Type No. of Patients Sex Ratio (%W) Mean (SD) Age at CladT Initiation, y Mean (SD) Disease Duration, y Median [IQR] EDSS score No. (%) of patients with disease reactivations on CladT (Clinical and/or MRI) No. (%) of Patients with Disease Progression INF N = 19 43% 56.6 (6.67) 18.4 (5.29) 2.5 [2.0; 3.75] 0 (0%) 1 (5.2%) GA N = 19 78.9% 53.6 (7.43) 14.8 (7.86) 2.50 [1.0; 5.5] 0 (0%) 3 (15.7%) TER N = 37 78.6% 56.3 (7.84) 19.6 (9.33) 3.0 [2.0; 4.0] 0 (0%) 0 (0%) DMF N = 8 66.6% 52.8 (6.11) 15.4 (5.58) 2.5 [2.0; 3.0] 0 (0%) 1 (0%) TOTAL PLT N = 83 65 . 1% 55.4 ( 7.35) 17.8 ( 8.03)
2.5 [2.0; 4.0]
0 ( 0%) 5 ( 6.0%) S1Pi N = 17 82.4% 56.4 (8.54) 19.0 (8.10) 2.5 [2.0; 4.75] 1 (5.9%) clinical and MRI 2 (11.8%) Anti-CD20 N = 12 66.6% 53.7 (7.76) 18.4 (11.7) 6.0 [5.25; 6.62] 0 (0%) 4 (33.3%) NTZ N = 5 100% 53.8 (7.68) 16.6 (6.75) 2.0 [2.0; 2.5] 0 (0%) 0 (0%) ALE N = 1 0% 52 21.9 4 0 (0%) 0 (0%) TOTAL HET N = 35
80%
54.9 ( 7.91) 18.6 ( 9.13)
3.5 [2.0; 6.0]
1 ( 2.8%) 6 ( 17.1%) CladT as first DMT N = 11 72.7% 52.3 (7.39) 6.01 (11.2) 2.25 [2.0; 3.38] 2 (18.2%) MRI only 1 (9.0%)
All treatments
N = 129 73 . 6% 55.0 (7.49) 17.0 (9.21)
2.5 [2.0; 4.75]
3 ( 2.3%)
11/129 (8.5%)
Abbreviations: INF: interferon; GA: glatiramer acetate; TER: teriflunomide; DMF: dymethyl fumarate; S1Pi: sphingosine 1 phosphate inhibitor; NTZ: natalizumab; ALE: alemtuzumab; CladT: cladribine tablets; N: number; IQR: interquartile range; SD: standard deviation; W: women; EDSS: Expanded Disability Status Scale.
Demographical and clinical data from MS patients treated with cladribine as an exit therapy.
Abbreviations: INF: interferon; GA: glatiramer acetate; TER: teriflunomide; DMF: dymethyl fumarate; S1Pi: sphingosine 1 phosphate inhibitor; NTZ: natalizumab; ALE: alemtuzumab; CladT: cladribine tablets; N: number; IQR: interquartile range; SD: standard deviation; W: women; EDSS: Expanded Disability Status Scale.
Mean follow-up on CladT was 2.42 ± 1.5 years. During this period, three patients experienced a total of four relapses: one patient had two relapses after switching from fingolimod with a two-month wash-out period and the other two were prior treatment-naive patients that had a relapse between the two courses of CladT.
MRI data showed reactivation on rebaseline MRI at month 6 (new T2 lesions) in three patients only, one that switched from fingolimod (the same patient that experienced two relapses) and 2 prior treatment-naive patients during the first year of the disease.
Eleven patients (8.5%) had EDSS progression (all without relapses). Four of the patients have previously been treated with anti-CD20 and had a median baseline EDSS score of 6.0, suggesting a progressive phenotype at CladT initiation.
Seven PWMS received additional treatment following the 2 courses of CladT: four received a further course of CladT (two due to MRI reactivation; two due to EDSS progression), two received ofatumumab (EDSS progression and MS relapse, respectively), and one received siponimod (EDSS progression).
Discussion
Our case series demonstrates a very good response to CladT, used as an exit therapy, in PWMS older than 45 years. This strategy seems to protect from any inflammatory reactivation of the disease whatever the type of prior treatment (PLT or HET). The only three patients with disease reactivation were two naive patient during the first year of CladT treatment and one patient who switched from fingolimod with a two-month interval. The two naive patients did not have any clinical relapses and continued the treatment.
Some patients (9.3%) had disability progression. These patients had a mean baseline EDSS score of 5.04 compared to a mean score of 2.01 in the remainder of the study population, which suggests that they may already have had a silent MS progression at CladT initiation. This is in line with studies showing that immune reconstitution strategies such as alemtuzumab or blood and marrow transplantation are not the best treatment option for secondary progressive forms of MS. 8 , 9
We suggest to check about silent progression or progression independent of any relapse activity (PIRA) before switching to CladT especially in patients with higher EDSS score. These patients should be more candidate to new therapeutical strategies more focused on focal inflammation such as Bruton kinase inhibitors.
Conclusion
Exit or last therapy with CladT seems to avoid MS disease reactivation in older PWMS irrespective of prior PLT, HET, or no DMT. A longer follow-up will determine whether these patients will need to be retreated in subsequent years. Although we observed only 1 rebound in a patient who switched from an S1P inhibitor, patients treated with lymphocyte sequestration and retention strategies (S1P and natalizumab) require special attention and should be switched with a short interval between treatments (≤1 month, as opposed to after 2 months in our case).
Recent clinical studies support the need for early and intensive disease-modifying treatment (DMT) for patients with multiple sclerosis (PWMS). 1 , 2 However, a lot of patients are still receiving DMT even after 50–60 years of age. Abrupt DMT withdrawal may increase the risk of disease reactivation. Recent studies showed that MS disease activity was not rare after DMT withdrawal in PWMS aged >45–55 years. 3 – 7 This risk is estimated to be around 10% to 25% in patients with platform therapies (PLT), 3 , 4 but increase to at least 30–40% in patients treated with high efficacy treatments (HET) and especially with lymphocyte sequestration drugs such as sphingosine 1 phosphate (S1P) inhibitors and natalizumab.
5
Some dramatic rebound effects have also been reported after withdrawal of the latter types of HET. 6 , 7
Immune reconstitution therapy (IRT) with cladribine tablets (CladT) can provide suppression of MS disease activity and is usually well tolerated. It could therefore represent an option for older PWMS who wish to stop DMT, the aim being 1) to avoid a reactivation or rebound of the disease; 2) to avoid the need for continuous immunosuppression.
The aim of this study was to report on the evolution of the disease in a cohort of European PWMS aged over 45 years at the time of treatment with CladT.
Methods
We retrospectively analyzed all PWMS aged >45 years who initiated CladT before the end of 2023 in 6 European MS centers. Inclusion criteria were relapsing remitting patients older than 45 years-old with a stabilized disease on both inflammatory (clinical and MRI) and progression parameters encompassing non evidence of disease activity (NEDA) criteria. A few number of patients had a relatively high EDSS score (5.5–6.5) but were still considered on a relapsing remitting phase by the clinician and were included as they were stable from the 2 previous years without progression. Patients’ clinical parameters analyzed were: age, sex, disease duration, last treatment used before CladT (if any), time duration between stopping the last treatment and CladT, retreatment with CladT, or switch to another treatment during the follow-up period. We analyzed the occurrence of a relapse, Expanded Disability Status Scale (EDSS) score at baseline, during the treatment, and at last follow-up. Disease progression was defined as an EDSS worsening of at least 1 point for patients with an EDSS score <5.5 and at least 0.5 points in patients with an EDSS score ≥5.5. MRI data were evaluated 3–6 months after CladT initiation (MRI rebaseline) and annually during the follow-up.
Results (table)
129 PWMS (95 women/34 men; mean age, 55.0 ± 7.5 years) initiated CladT; 83 (64.3%) had previously received PLT (interferon beta n = 19, teriflunomide n = 37, dimethyl fumarate n = 8, glatiramer acetate n = 19), 35 (27.2%) had previously received HET (S1P inhibitors n = 17, monoclonal anti-CD20 antibodies n = 12, natalizumab n = 5, alemtuzumab n = 1), and 11 (8.5%) received CladT as a first DMT in the context of late onset MS.
The prior HET and PLT groups were similar in terms of mean age (54.9 ± 7.9 years and 55.4 ± 7.4 years, respectively, p = 0.77), mean MS disease duration (18.6 ± 9.1 years and 17.8 ± 8.0 years, respectively, p = 0.66), and median EDSS score at CladT initiation (3.5 [range 2.0–6.0]) and 2.5 [range 2.0–4.0]) respectively, p = 0.08). Patients who initiated CladT as the first DMT had a similar mean age at baseline (52.3 ± 7.4 years, p = 0.18) compared with other groups but had a shorter mean disease duration (6.0 ± 11.2 years, p < 0.001) and a lower median EDSS score (2.25 [range 2.0–3.38], p = 0.03) (see Table 1 ). The mean time between the end of the previous treatment and CladT was 24 ± 7.1 days for all DMT excepted anti-CD20 and Alemtuzumab. For anti CD20 the interval was 9.2 ± 3.5 months and for the only patient previously treated with Alemtuzumab the interval was 3.4 years.
Table 1. Demographical and clinical data from MS patients treated with cladribine as an exit therapy. Treatment Type No. of Patients Sex Ratio (%W) Mean (SD) Age at CladT Initiation, y Mean (SD) Disease Duration, y Median [IQR] EDSS score No. (%) of patients with disease reactivations on CladT (Clinical and/or MRI) No. (%) of Patients with Disease Progression INF N = 19 43% 56.6 (6.67) 18.4 (5.29) 2.5 [2.0; 3.75] 0 (0%) 1 (5.2%) GA N = 19 78.9% 53.6 (7.43) 14.8 (7.86) 2.50 [1.0; 5.5] 0 (0%) 3 (15.7%) TER N = 37 78.6% 56.3 (7.84) 19.6 (9.33) 3.0 [2.0; 4.0] 0 (0%) 0 (0%) DMF N = 8 66.6% 52.8 (6.11) 15.4 (5.58) 2.5 [2.0; 3.0] 0 (0%) 1 (0%) TOTAL PLT N = 83 65 . 1% 55.4 ( 7.35) 17.8 ( 8.03)
2.5 [2.0; 4.0]
0 ( 0%) 5 ( 6.0%) S1Pi N = 17 82.4% 56.4 (8.54) 19.0 (8.10) 2.5 [2.0; 4.75] 1 (5.9%) clinical and MRI 2 (11.8%) Anti-CD20 N = 12 66.6% 53.7 (7.76) 18.4 (11.7) 6.0 [5.25; 6.62] 0 (0%) 4 (33.3%) NTZ N = 5 100% 53.8 (7.68) 16.6 (6.75) 2.0 [2.0; 2.5] 0 (0%) 0 (0%) ALE N = 1 0% 52 21.9 4 0 (0%) 0 (0%) TOTAL HET N = 35
80%
54.9 ( 7.91) 18.6 ( 9.13)
3.5 [2.0; 6.0]
1 ( 2.8%) 6 ( 17.1%) CladT as first DMT N = 11 72.7% 52.3 (7.39) 6.01 (11.2) 2.25 [2.0; 3.38] 2 (18.2%) MRI only 1 (9.0%)
All treatments
N = 129 73 . 6% 55.0 (7.49) 17.0 (9.21)
2.5 [2.0; 4.75]
3 ( 2.3%)
11/129 (8.5%)
Abbreviations: INF: interferon; GA: glatiramer acetate; TER: teriflunomide; DMF: dymethyl fumarate; S1Pi: sphingosine 1 phosphate inhibitor; NTZ: natalizumab; ALE: alemtuzumab; CladT: cladribine tablets; N: number; IQR: interquartile range; SD: standard deviation; W: women; EDSS: Expanded Disability Status Scale.
Demographical and clinical data from MS patients treated with cladribine as an exit therapy.
Abbreviations: INF: interferon; GA: glatiramer acetate; TER: teriflunomide; DMF: dymethyl fumarate; S1Pi: sphingosine 1 phosphate inhibitor; NTZ: natalizumab; ALE: alemtuzumab; CladT: cladribine tablets; N: number; IQR: interquartile range; SD: standard deviation; W: women; EDSS: Expanded Disability Status Scale.
Mean follow-up on CladT was 2.42 ± 1.5 years. During this period, three patients experienced a total of four relapses: one patient had two relapses after switching from fingolimod with a two-month wash-out period and the other two were prior treatment-naive patients that had a relapse between the two courses of CladT.
MRI data showed reactivation on rebaseline MRI at month 6 (new T2 lesions) in three patients only, one that switched from fingolimod (the same patient that experienced two relapses) and 2 prior treatment-naive patients during the first year of the disease.
Eleven patients (8.5%) had EDSS progression (all without relapses). Four of the patients have previously been treated with anti-CD20 and had a median baseline EDSS score of 6.0, suggesting a progressive phenotype at CladT initiation.
Seven PWMS received additional treatment following the 2 courses of CladT: four received a further course of CladT (two due to MRI reactivation; two due to EDSS progression), two received ofatumumab (EDSS progression and MS relapse, respectively), and one received siponimod (EDSS progression).
Discussion
Our case series demonstrates a very good response to CladT, used as an exit therapy, in PWMS older than 45 years. This strategy seems to protect from any inflammatory reactivation of the disease whatever the type of prior treatment (PLT or HET). The only three patients with disease reactivation were two naive patient during the first year of CladT treatment and one patient who switched from fingolimod with a two-month interval. The two naive patients did not have any clinical relapses and continued the treatment.
Some patients (9.3%) had disability progression. These patients had a mean baseline EDSS score of 5.04 compared to a mean score of 2.01 in the remainder of the study population, which suggests that they may already have had a silent MS progression at CladT initiation. This is in line with studies showing that immune reconstitution strategies such as alemtuzumab or blood and marrow transplantation are not the best treatment option for secondary progressive forms of MS. 8 , 9
We suggest to check about silent progression or progression independent of any relapse activity (PIRA) before switching to CladT especially in patients with higher EDSS score. These patients should be more candidate to new therapeutical strategies more focused on focal inflammation such as Bruton kinase inhibitors.
Conclusion
Exit or last therapy with CladT seems to avoid MS disease reactivation in older PWMS irrespective of prior PLT, HET, or no DMT. A longer follow-up will determine whether these patients will need to be retreated in subsequent years. Although we observed only 1 rebound in a patient who switched from an S1P inhibitor, patients treated with lymphocyte sequestration and retention strategies (S1P and natalizumab) require special attention and should be switched with a short interval between treatments (≤1 month, as opposed to after 2 months in our case).