Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation · 2025
Множественный склероз: Вирусная глиопатия?
Редакционная статьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sabatino Joseph J, Steinman Lawrence
Аннотация
Аннотация не предоставлена источником.
Оригинал публикации
Multiple Sclerosis: A Virus-Induced Gliopathy?
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Многочисленный склероз (МС) считается вызванным специфическими аутореактивными B-клетками и T-клетками; однако точные антигенные цели остаются неясными. В последние годы глиальные клеточные адгезионные молекулы (GlialCAM) выступают в качестве кандидата на аутоантиген в МС. 1 , 2 В этом номере Neurology® Neuroimmunology & Neuroinflammation Далл и коллеги 3 сообщают, что антитела к мембранным белкам модулятору тока VRAC 1 (MLC1) могут быть связаны с патологией МС.Для оценки новых автоантител к центральной нервной системе (ЦНС) Дэйл и коллеги провели скрининг реактивности антител от поликлонно стимулированных B-клеток в vitro у группы здоровых контрольных лиц, пациентов с МС, не получающих терапию, направленную на дефицит B-клеток, и пациентов с МС, получавших лечение альметузумабом. Группа пациентов с МС без дефицита показала значительно более высокий уровень антител, связывающихся с человеческой лизатом мозга и различными белками в микропротеоме человека, по сравнению с здоровыми контролями и пациентами с МС, получавшими лечение альметузумабом. Многие из белковых антигенов известны как выраженные в ЦНС, хотя большинство не является специфичными для ЦНС. Two К числу известных антигенов относятся ТОК1 и CD59, которые являются одновременно белками, связанными с мембраной, и связанными с функцией астроцитов. Тестирование в аттестационных группах выявило аналогичную повышенную реактивность антител у пациентов с MS по сравнению со здоровым контролем. Anti-MLC1 и anti-CD59 Антитела были увеличены в сыворотке пациентов с повторной пощечиной MS и другими нейро-воспалительными заболеваниями, но интересно, что только последние продемонстрировали рост реактивности антител в CSF. Авторы подтвердили наличие ДОК1 и CD59 у человеческих кортикальных моторных нейронов и астроцитов, но не у олигодендроцитов. Используя модель экспериментальной автоиммунной энцефаломиелит (EAE), введение антитела к MLC1 привело к быстрому смерти 4 из 7 животных (ни у одного животного в группе контроля изоформы), хотя у выживших животных не было различий в тяжести EAE.
MLC1 — это мембранный белок, преимущественно расположенный на соединениях астроцитов. 4 Отметим, что GlialCAM является известным партнером связывания MLC1, 5 и варианты последовательности в генах этих белков ассоциированы с детской лейкодистрофией, известной как мегаленцефалическая лейкодистрофия с подкорковыми цистами (MLC). 6 Хотя функции MLC1 не ясно определены, считается, что он регулирует гомеостаз ионов и воды. Найденный факт повышения уровня антител, специфичных как к MLC1, так и к GlialCAM, у пациентов с МС сильно поднимает вероятность того, что повреждение астроцитов может привести к антителу и наоборот.
Несколько недавних отчетов выявили кросс-реактивность антител между GlialCAM и EBNA1 вируса Эпштейна-Барр (EBV), 1 , 2 , которые обладают областью гомологии. Инфекция EBV широко признается в качестве необходимого фактора риска для последующего развития НР. 7 Антитела для EBNA1 особенно увеличиваются у пациентов с MS, что также связано с HLA-DRB1*15::01 MS рискует аллеле. 8 Интересно, что дополнительные антитела anoctamin-2 (ANO2) и альфа-В-кристалллин (CRYAB) реакция на поперечную реакцию в близлежащие районы EBNA1 и также выше у пациентов с MS. 9 - 12 ANO2 выражается в нейронах и микроглии, а CRYAB выражается в различных глиальных клетках. 10 - 13 CRYAB обладает свойствами иммунного ингибитора, так что нападение на него может вызвать воспаление. 10 , 12 , 13
Хотя последовательность событий остается неуловимой, интригует предположение о том, что инфекция EBV ведет к образованию anti-EBNA1 антитела (которые еще больше увеличиваются в присутствии HLA-DRB1*15::01) для перекрестной реакции на несколько различных CNS автоантигенов. Целевое воздействие на GlialCAM может привести к вторичной реактивности к MLC1 через процесс, известный как межмолекулярное агентно-спreading, при котором белки в соседней области иммунного атаки также подвергаются атаке, что может быть рассмотрено как побочное воздействие, аналогичное метафоре военных действий. 13 Иммунная система в конечном счете является нашим собственным Министерством обороны. Таким образом, атака на молекулы, обнаруженные не только в миелине, может привести к распространению глиопатии, усиливающей нейрологическое нарушение за счет атаки как на белое, так и на серое вещество в ЦНС.
Интересно, что 2 ключевых антигена, которые подвергаются атаке, связаны с водой и ионными каналами, а именно GlialCAM и anoctamin-2 соответственно. Это может предоставить новую перспективу на иммунный атаку в МС. Следует отметить, что GlialCAM имеет значительный уровень молекулярной идентичности с паранодальными белками, включая контактин и нейрофасцин, 9 что повышает потенциал того, что эти молекулы также могут играть роль в воспалительных нейропатиях, как острой, так и хронической.
Несмотря на эти новые открытия, остаются ряд важных вопросов. Кроме дополнительной валидации в других когортах МС, не ясно, увеличиваются ли антитела к MLC1 специфически в МС ввиду их наличия в спинном мозговом спинном мозге пациентов с другими нейроинфлямирующими заболеваниями. Также не ясно, какие патогенные функции могут иметь антитела к MLC1. При вживлении в живых антител к MLC1 в мышей с EAE наблюдалось быстрое гибель нескольких животных, но механизм этого неизвестен. Поскольку MLC1 выражается вне ЦНС (включая моноциты и лимфоциты), 6 возможно, что эти вредные эффекты были связаны с ненервными механизмами. Как предполагают авторы, антитела к M:LC1 и другие автоантитела к ЦНС могут возникать как вторичное эпифеномен и не участвовать напрямую в патогенезе МС.
Необходимы дальнейшие исследования с большими группами пациентов с МС и другими нейроинфекционными заболеваниями, включая долгосрочный анализ на разных стадиях заболевания и в контексте ответа на лечение. Не только это предоставит более четкое понимание патогенеза болезни, но и такие усилия будут иметь важные последствия для разработки новых биомаркеров и стратегий лечения МС.
Примечания
См. страницу e200374
Финансирование исследования
Авторы сообщают о отсутствии целевого финансирования.
Декларация интересов
Авторы сообщают об отсутствии релевантных деклараций интересов. Перейти на Neurology.org/NN для полной декларации интересов.
Ссылки
MLC1 — это мембранный белок, преимущественно расположенный на соединениях астроцитов. 4 Отметим, что GlialCAM является известным партнером связывания MLC1, 5 и варианты последовательности в генах этих белков ассоциированы с детской лейкодистрофией, известной как мегаленцефалическая лейкодистрофия с подкорковыми цистами (MLC). 6 Хотя функции MLC1 не ясно определены, считается, что он регулирует гомеостаз ионов и воды. Найденный факт повышения уровня антител, специфичных как к MLC1, так и к GlialCAM, у пациентов с МС сильно поднимает вероятность того, что повреждение астроцитов может привести к антителу и наоборот.
Несколько недавних отчетов выявили кросс-реактивность антител между GlialCAM и EBNA1 вируса Эпштейна-Барр (EBV), 1 , 2 , которые обладают областью гомологии. Инфекция EBV широко признается в качестве необходимого фактора риска для последующего развития НР. 7 Антитела для EBNA1 особенно увеличиваются у пациентов с MS, что также связано с HLA-DRB1*15::01 MS рискует аллеле. 8 Интересно, что дополнительные антитела anoctamin-2 (ANO2) и альфа-В-кристалллин (CRYAB) реакция на поперечную реакцию в близлежащие районы EBNA1 и также выше у пациентов с MS. 9 - 12 ANO2 выражается в нейронах и микроглии, а CRYAB выражается в различных глиальных клетках. 10 - 13 CRYAB обладает свойствами иммунного ингибитора, так что нападение на него может вызвать воспаление. 10 , 12 , 13
Хотя последовательность событий остается неуловимой, интригует предположение о том, что инфекция EBV ведет к образованию anti-EBNA1 антитела (которые еще больше увеличиваются в присутствии HLA-DRB1*15::01) для перекрестной реакции на несколько различных CNS автоантигенов. Целевое воздействие на GlialCAM может привести к вторичной реактивности к MLC1 через процесс, известный как межмолекулярное агентно-спreading, при котором белки в соседней области иммунного атаки также подвергаются атаке, что может быть рассмотрено как побочное воздействие, аналогичное метафоре военных действий. 13 Иммунная система в конечном счете является нашим собственным Министерством обороны. Таким образом, атака на молекулы, обнаруженные не только в миелине, может привести к распространению глиопатии, усиливающей нейрологическое нарушение за счет атаки как на белое, так и на серое вещество в ЦНС.
Интересно, что 2 ключевых антигена, которые подвергаются атаке, связаны с водой и ионными каналами, а именно GlialCAM и anoctamin-2 соответственно. Это может предоставить новую перспективу на иммунный атаку в МС. Следует отметить, что GlialCAM имеет значительный уровень молекулярной идентичности с паранодальными белками, включая контактин и нейрофасцин, 9 что повышает потенциал того, что эти молекулы также могут играть роль в воспалительных нейропатиях, как острой, так и хронической.
Несмотря на эти новые открытия, остаются ряд важных вопросов. Кроме дополнительной валидации в других когортах МС, не ясно, увеличиваются ли антитела к MLC1 специфически в МС ввиду их наличия в спинном мозговом спинном мозге пациентов с другими нейроинфлямирующими заболеваниями. Также не ясно, какие патогенные функции могут иметь антитела к MLC1. При вживлении в живых антител к MLC1 в мышей с EAE наблюдалось быстрое гибель нескольких животных, но механизм этого неизвестен. Поскольку MLC1 выражается вне ЦНС (включая моноциты и лимфоциты), 6 возможно, что эти вредные эффекты были связаны с ненервными механизмами. Как предполагают авторы, антитела к M:LC1 и другие автоантитела к ЦНС могут возникать как вторичное эпифеномен и не участвовать напрямую в патогенезе МС.
Необходимы дальнейшие исследования с большими группами пациентов с МС и другими нейроинфекционными заболеваниями, включая долгосрочный анализ на разных стадиях заболевания и в контексте ответа на лечение. Не только это предоставит более четкое понимание патогенеза болезни, но и такие усилия будут иметь важные последствия для разработки новых биомаркеров и стратегий лечения МС.
Примечания
См. страницу e200374
Финансирование исследования
Авторы сообщают о отсутствии целевого финансирования.
Декларация интересов
Авторы сообщают об отсутствии релевантных деклараций интересов. Перейти на Neurology.org/NN для полной декларации интересов.
Ссылки
Читать найденный полный текст
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND) , where it is permissible to download and share the work provided it is properly cited. The work cannot be changed in any way or used commercially without permission from the journal.
Multiple sclerosis (MS) is believed to be caused by specific autoreactive B cells and T cells; however, definitive antigen targets remain unclear. In recent years, glial cell adhesion molecule (GlialCAM) has emerged as a candidate autoantigen in MS. 1 , 2 In this issue of Neurology® Neuroimmunology & Neuroinflammation , Dahl et al. 3 report that antibodies to membrane protein modulator of VRAC current 1 (MLC1) may be associated with MS pathology.
To assess for novel CNS autoantibodies, Dahl et al. screened antibody reactivity from polyclonally stimulated B cells in vitro from a cohort of healthy controls, patients with MS not on B-cell–depleting therapies, and alemtuzumab-treated patients with MS. The nondepleted MS group had significantly higher levels of antibodies binding to human brain lysate and various proteins in a human proteome microarray compared with healthy controls and alemtuzumab-treated patients. Many of the protein antigens were known to be expressed in the CNS, although most were not CNS-specific. Two of the notable antigens included MLC1 and CD59, which are both membrane-bound proteins and linked to astrocyte function. Testing in validation cohorts revealed similarly increased antibody reactivity in patients with MS compared with healthy controls. Anti-MLC1 and anti-CD59 antibodies were increased in the serum of patients with relapsing MS and other neuroinflammatory disease patients, but interestingly only the latter demonstrated an increase in antibody reactivity in CSF. The authors confirmed expression of both MLC1 and CD59 in human cortical motor neurons and astrocytes, but not oligodendrocytes. Using the animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), injection of anti-MLC1 antibody led to rapid death of 4 of 7 animals (none in the isotype control group), although there was no difference in EAE severity in the surviving animals.
MLC1 is a membrane protein primarily located at astrocyte junctions. 4 Notably, GlialCAM is a known binding partner of MLC1, 5 and sequence variants in the genes of either are associated with a childhood leukodystrophy known as megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC). 6 While the functions of MLC1 are not clearly delineated, it is believed to regulate ion and water homeostasis. The finding that antibodies specific to both MLC1 and GlialCAM are increased in patients with MS strongly raises the possibility that astrocyte injury could lead to antibody reactivity and vice versa.
Several recent reports have revealed antibody cross-reactivity between GlialCAM and EBNA1 of the Epstein-Barr virus (EBV), 1 , 2 which share a region of homology. EBV infection is well-recognized as a required risk factor for the subsequent development of MS. 7 Antibodies to EBNA1 are particularly increased in patients with MS, which is also linked to the HLA-DRB1*15:01 MS risk allele. 8 Interestingly, additional antibodies to anoctamin-2 (ANO2) and alpha B-crystallin (CRYAB) cross-react to nearby regions of EBNA1 and are likewise elevated in patients with MS. 9 - 12 ANO2 is expressed in neurons and microglia while CRYAB is expressed in a variety of glial cells. 10 - 13 CRYAB has properties of an immune checkpoint inhibitor, so that an attack against it can unleash inflammation. 10 , 12 , 13
While the sequence of events remains elusive, it is intriguing to speculate that EBV infection leads to generation of anti-EBNA1 antibodies (which is increased further in the presence of HLA-DRB1*15:01) to cross-react against several different CNS autoantigens. Targeting of GlialCAM could result in a secondary reactivity to MLC1, through a process known as intermolecular antigenic spreading, whereby proteins in a neighboring region of immune attack are also attacked in what might be considered collateral damage, applying a metaphor from military combat. 13 The immune system is after all, our own Department of Defense. Thus, an attack against molecules found not only on myelin may thereby propagate a gliopathy that exacerbates neurologic disability through an attack on both white and gray matter in the CNS.
Of interest, 2 of the key antigens that are attacked are related to water and ion channels, GlialCAM and anoctamin-2, respectively. This may provide a new perspective on the immune attack in MS. And it should be noted that GlialCAM has significant levels of molecular identity with paranodal proteins, including contactin and neurofascin, 9 raising the potential that these molecules may also play a role in inflammatory neuropathies, both acute and chronic.
Despite these new findings, a number of outstanding questions remain. In addition to further validation in other MS cohorts, it is not clear whether anti-MLC1 antibodies are specifically increased in MS given their presence in the CSF of patients with other neuroinflammatory diseases. The potential pathogenic functions of anti-MLC1 antibodies are also unclear. While in vivo transfer of anti-MLC1 antibodies into mice with EAE led to rapid death of a number of animals, the mechanism is not known. As MLC1 is expressed outside the CNS (including in monocytes and lymphocytes), 6 it is possible these deleterious effects were due to non-neurologic mechanisms. As the authors suggest, it is also possible that anti-MLC1 and other CNS autoantibodies arise as a secondary epiphenomenon and may not be directly involved in MS pathology.
Further study will be needed with larger cohorts of patients with MS and other neuroinflammatory disorders, including longitudinal analysis at different disease stages and in the context of treatment responses. Not only will this provide clearer insight into disease etiology, but such efforts will have important implications for developing novel MS biomarkers and treatment strategies.
Footnotes
See page e200374
Study Funding
The authors report no targeted funding.
Disclosure
The authors report no relevant disclosures. Go to Neurology.org/NN for full disclosures.
References
To assess for novel CNS autoantibodies, Dahl et al. screened antibody reactivity from polyclonally stimulated B cells in vitro from a cohort of healthy controls, patients with MS not on B-cell–depleting therapies, and alemtuzumab-treated patients with MS. The nondepleted MS group had significantly higher levels of antibodies binding to human brain lysate and various proteins in a human proteome microarray compared with healthy controls and alemtuzumab-treated patients. Many of the protein antigens were known to be expressed in the CNS, although most were not CNS-specific. Two of the notable antigens included MLC1 and CD59, which are both membrane-bound proteins and linked to astrocyte function. Testing in validation cohorts revealed similarly increased antibody reactivity in patients with MS compared with healthy controls. Anti-MLC1 and anti-CD59 antibodies were increased in the serum of patients with relapsing MS and other neuroinflammatory disease patients, but interestingly only the latter demonstrated an increase in antibody reactivity in CSF. The authors confirmed expression of both MLC1 and CD59 in human cortical motor neurons and astrocytes, but not oligodendrocytes. Using the animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), injection of anti-MLC1 antibody led to rapid death of 4 of 7 animals (none in the isotype control group), although there was no difference in EAE severity in the surviving animals.
MLC1 is a membrane protein primarily located at astrocyte junctions. 4 Notably, GlialCAM is a known binding partner of MLC1, 5 and sequence variants in the genes of either are associated with a childhood leukodystrophy known as megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC). 6 While the functions of MLC1 are not clearly delineated, it is believed to regulate ion and water homeostasis. The finding that antibodies specific to both MLC1 and GlialCAM are increased in patients with MS strongly raises the possibility that astrocyte injury could lead to antibody reactivity and vice versa.
Several recent reports have revealed antibody cross-reactivity between GlialCAM and EBNA1 of the Epstein-Barr virus (EBV), 1 , 2 which share a region of homology. EBV infection is well-recognized as a required risk factor for the subsequent development of MS. 7 Antibodies to EBNA1 are particularly increased in patients with MS, which is also linked to the HLA-DRB1*15:01 MS risk allele. 8 Interestingly, additional antibodies to anoctamin-2 (ANO2) and alpha B-crystallin (CRYAB) cross-react to nearby regions of EBNA1 and are likewise elevated in patients with MS. 9 - 12 ANO2 is expressed in neurons and microglia while CRYAB is expressed in a variety of glial cells. 10 - 13 CRYAB has properties of an immune checkpoint inhibitor, so that an attack against it can unleash inflammation. 10 , 12 , 13
While the sequence of events remains elusive, it is intriguing to speculate that EBV infection leads to generation of anti-EBNA1 antibodies (which is increased further in the presence of HLA-DRB1*15:01) to cross-react against several different CNS autoantigens. Targeting of GlialCAM could result in a secondary reactivity to MLC1, through a process known as intermolecular antigenic spreading, whereby proteins in a neighboring region of immune attack are also attacked in what might be considered collateral damage, applying a metaphor from military combat. 13 The immune system is after all, our own Department of Defense. Thus, an attack against molecules found not only on myelin may thereby propagate a gliopathy that exacerbates neurologic disability through an attack on both white and gray matter in the CNS.
Of interest, 2 of the key antigens that are attacked are related to water and ion channels, GlialCAM and anoctamin-2, respectively. This may provide a new perspective on the immune attack in MS. And it should be noted that GlialCAM has significant levels of molecular identity with paranodal proteins, including contactin and neurofascin, 9 raising the potential that these molecules may also play a role in inflammatory neuropathies, both acute and chronic.
Despite these new findings, a number of outstanding questions remain. In addition to further validation in other MS cohorts, it is not clear whether anti-MLC1 antibodies are specifically increased in MS given their presence in the CSF of patients with other neuroinflammatory diseases. The potential pathogenic functions of anti-MLC1 antibodies are also unclear. While in vivo transfer of anti-MLC1 antibodies into mice with EAE led to rapid death of a number of animals, the mechanism is not known. As MLC1 is expressed outside the CNS (including in monocytes and lymphocytes), 6 it is possible these deleterious effects were due to non-neurologic mechanisms. As the authors suggest, it is also possible that anti-MLC1 and other CNS autoantibodies arise as a secondary epiphenomenon and may not be directly involved in MS pathology.
Further study will be needed with larger cohorts of patients with MS and other neuroinflammatory disorders, including longitudinal analysis at different disease stages and in the context of treatment responses. Not only will this provide clearer insight into disease etiology, but such efforts will have important implications for developing novel MS biomarkers and treatment strategies.
Footnotes
See page e200374
Study Funding
The authors report no targeted funding.
Disclosure
The authors report no relevant disclosures. Go to Neurology.org/NN for full disclosures.
References