Infection · 2025
Эховирусный серотип 11 вызывает сепсис у молодой пациентки с множественным склерозом, лечащимся моноклональным антителом против CD20 ослелизумаб.
СтатьяКлинический случайНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Starosta A D, Ehler J, Löffler B, Tannapfel A, Zipprich A, Reuken P A, Stallmach A
Аннотация
Инфекция Enterovirus была охарактеризована как причина острого вирусного сепсиса у пациентов, страдающих юморально иммунизированным расстройством. ПРЕЗЕНТАЦИЯ КИСЛОТЫ: 20-летняя женщина, имеющая многократный склероз на окролизумабной терапии с стойкой агаммаглобулиной и аутоиммунным гепатитом, лечившаяся азатиоприном/будезонидом, содержащимся в субактном сенсорном слухе, гепатите, пневмонии, энтроколите и панкреатите. Молекулярные патологические методы обнаружили энтеровирусную РНК в образцах печени, крови, аскитовой жидкости и плевральной эфлуции, что подтверждает эховирусный серотип 11. Помимо флуоксетина, это дело успешно урегулировалось с помощью вспомогательных услуг и высокодозированных иммуноглобулинов. ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ: Уникальное представление пациента и его клинический курс имеют важные последствия для ухода за иммунодепрессированными пациентами с загадочными жалобами.
Оригинал публикации
Echovirus serotype 11 induced sepsis in a young female patient with multiple sclerosis treated with anti-CD20 monoclonal antibody ocrelizumab.
BACKGROUND: Enterovirus infection has been described as a cause of severe viral sepsis in humorally immunosuppressed patients.
CASE PRESENTATION: A 20-year-old female with a history of multiple sclerosis on ocrelizumab therapy with persistent agammaglobulinemia and autoimmune hepatitis treated with azathioprine/budesonide presented with subacute sensorineural hearing loss, hepatitis, pneumonia, enterocolitis and pancreatitis. Molecular pathological techniques detected enterovirus RNA in samples from the liver, blood, ascites fluid, and pleural effusions, confirming Echovirus serotype 11. The case was managed successfully with supportive care and high-dose intravenous immunoglobulins in addition to fluoxetine.
DISCUSSION AND CONCLUSIONS: This patient's unique presentation and clinical course presents important implications for the care of immunosuppressed patients with cryptic complaints.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Мультиплексная склероз (МС) — это хроническое воспалительное дегенеративное аутоиммунное заболевание, влияющее на центральную нервную систему и приводящее к различной степени физических и когнитивных нарушений. Пациенты с резидуирующим-восстановлением МС часто подвергаются лечению с помощью терапий, модифицирующих течение болезни, включая моноклональные антитела против CD20, такие как окредизумаб, ритуксимаб, офатумумаб и ублитуксимаб. Эти антитела уничтожают Б-клетки, которые участвуют в патогенезе МС через механизмы, такие как регуляция цитокинов, присутствие антигенов и производство аутоантител [ 1 ]. Однако их использование также сопряжено с увеличенным риском инфекций (особенно дыхательных и кожных инфекций), реакций на введение и гипогамма глобулинемией. Особенно Окрелизумаб сопровождается дополнительным риском иммунно-медленной колита и рака молочной железы, и он противопоказан пациентам с активной гепатитом В из-за потенциального возобновления вирусной активности. Здесь мы сообщаем случай молодой женщины, которая развала тяжелую диссеминированную вирусную инфекцию энтеровируса, осложненную гепатитом, энтероколитом и панкреатитом в период поддержания химиотерапии.Отчет о случае
Мы представляем случай 20-летней женщины, ранее диагностированной с множественными склерозами, которая была направлена в нашу больницу в августе 2024 года из-за повышенных уровней фермента печени аминотрансферазы аланина (ALT) и аспартата (AST), а также ухудшения общего состояния. У нее был исторический факт повышенных ферментов печени, и в ноябре 2023 года биопсия печени указала на автоиммунный гепатит (АИГ) с лекарственными изменениями. Это было первоначально лечено глюкокортикоидами с ноября 2023 года, затем бudesонидом в марте 2024 года и азатиоприном в мае 2024 года без нормализации уровней ферментов печени (Рис. 1). При поступлении в больницу она использовала азатиоприн 50 мг и бudesонид 9 мг ежедневно. Рис. 1 Кривая изменений уровня ALT пациента в 2023 и 2024 гг. Отмечены соответствующие диагностические и терапевтические события
Кривая изменений уровня ALT пациента в 2023 и 2024 гг. Отмечены соответствующие диагностические и терапевтические события
Повышение ливер-ензимов, приведшее к текущему поступлению, изначально предполагалось как обострение предполагаемой ИПП, и в результате доза кортикостероидов была увеличена до 50 мг/день. Очевидно, она получала лечение от МС оcrelizumab до сентября 2023 года, когда терапия была прекращена из-за внезапного острого слухового нарушения левой стороны и серьезного сенсорно-нервного слухового нарушения правой стороны. При поступлении уровень ALT был повышен до 13.03 ммоль/л*с (норма < 0.58 ммоль/л*с), а AST — до 10.41 ммоль/л*с (норма < 0.60 ммоль/л*с) (Рис. 1), при этом функция печени нарушалась: билирубин составил 86 ммоль/л (норма < 21 ммоль/л), а альбумин — 26 г/л (норма > 35 ммоль/л). Синтез печени, как показано Quick, при поступлении не был нарушен (96%), но в ходе заболевания снизился до минимального уровня 43%. Кроме того, маркеры воспаления были повышенными: СРП — 49.8 мг/л. Учитывая предыдущее лечение орцелизумабом, проведена флоу-цитометрия, которая показала полное исчезновение лимфоцитов, положительных для CD19. Было также отмечено недостаток иммуноглобулинов, с общим уровнем IgG 5,1 г/л (норма 7–16 г/л) и значительным недостатком IgM 0,08 г/л (норма 0,4–2,3 г/л). ПЦР на вирус цитомегалии и вирус Эпштейна-Барр в крови были ниже предела обнаружения. Изображения показали гастроэнтерит и гидротический панкреатит. КТ также выявила серьезную пневмонию. Диагностика мочи, включая профиль белка мочи, показала тяжелую тубулярную протеинурию с пиком уровня альфа-1-микроглобулина 698,7 мг/креатинин. Анализ жидкости из горла показал положительное обнаружение вирусов семейства Enteroviridae без указания SARS-CoV-2. Далее был проведен бронхоскопический бронхоальвеолярный дренаж (БАД), который также показал наличие вирусов семейства Enteroviridae. Были выявлены слабо положительные результаты по Pneumocystis jirovecii и Herpes Simplex Virus I. Бактериальные патогены не были обнаружены. Сразу после госпитализации состояние пациента значительно ухудшилось, что проявилось дальнейшим повышением печеночных ферментов (максимальное значение AST — 104,41 µmol/l*s). Пациенту был диагностирован тахикардия (140 ударов в минуту), артериальная гипотензия (систолическое давление 90 мм рт. ст.), сомноленность и недостаточность дыхания, требующая intubation и механической вентиляции, что привело к переводу пациента в интенсивную терапевтическую бригаду. Клинически значимый гепатомегалия также развился. Поскольку инициальные исследования и бронхоальвеолярная лаважа указывали на пневмонию, с положительными ПЦР-результатами по Pneumocystis jiroveci и вирусу герпеса, был начат терапевтический курс мепропенема, котримоксазола и ацикловира, несмотря на неясную патогенетическую значимость выявленных патогенов в данном случае.В контексте резкого увеличения печеночных ферментов, повышения билирубина, снижения Quick и подозрения на АИГ на первом биопсийном исследовании сонливость интерпретировалась как гепатоэнцефалопатия, что вызывало подозрение на острое печеночное повреждение. Поскольку увеличение дозы кортикостероидов не улучшило既 клинические и лабораторные показатели, был проведен второй биопсия для уточнения эпидемиологического диагноза гепатита. Вторая биопсия выявила легкую портальная и интраакинарную инфляцию, а также выраженную печеночную жировую дисфункцию, затрагивающую 70% гепатоцитов, значительную холестаз и легкую-умеренную фиброз. Эти данные интерпретируются как гепатоцитарная реакция на длительную системную вирусную инфекцию энтеровирусом. В отличие от этого, ранее описанные гистопатологические изменения, указывающие на хроническую активную гепатит (AIH), не наблюдались в текущей биопсии (рис. 2 a и b). Дополнительная визуализация также показала признаки накопления плевральной жидкости. Оба — гепатома и плевральная жидкость — были проколоты, и микробиологическое исследование показало положительные результаты для энтеровируса. Положительный ПЦР-тест на энтеровирус в плазме был выявлен, что подтверждает серотип 11 эховируса после серотипирования в национальном центре референса по полиовирусным и энтеровирусным инфекциям. В начале терапии значение Ct для Enterovirus spp. составляло 29,1, увеличилось до 31,8 после шести дней терапии и стало отрицательным через 12 дней после начала терапии. Как ограничение, значение Ct измерялось с неотвеченным методом, и для клинических решений использовалась только информация положительная или отрицательная. Рис. 2a (2023) Биопсия печени с портальной и интраакинарной инфекцией. Интерфейсная гепатит, перивенулярная некроз и легкая фиброз. Росетки и эмепериплозис отсутствуют. Очень мало жировых капель (гематооксил-эозин). b (2024): В последующей гепатобилиарной биопсии количество воспалительных клеток уменьшилось — возникла выраженная стеатоз с диффузным макро-микровезicularным паттерном (гематооксил-эозин)
a (2023) Биопсия печени с портальной и также интраакинарной воспалением. Интерфейсная гепатит, перивенулярная некроз и легкая фиброз. Росетки и эмепериплозис отсутствуют. Очень мало жировых капель (гематоксилин-эозин). b (2024): В последующей гепатобилиарной биопсии количество воспалительных клеток уменьшилось, и возникла выраженная стеатоз с диффузным макро-микровезicularным паттерном (гематоксилин-эозин)
Учитывая эти результаты, предположили системную вирусную инфекцию с вовлечением печени. Из-за вторичной иммунодефицитной симптоматики с сопутствующей недостаточностью иммуноглобулинов были введены интравенозные иммуноглобулины. Общий дозировочный объем 120 г Octagam ® и 40 г Privigen ® был введен за три недели. На основании ранее отмеченного антивирусного эффекта флуоксетина дополнительная терапия в дозе 20 мг/день в течение 8 дней, а затем 40 мг/день в течение еще 28 дней. Глюкокортикостероиды постепенно снижались и прекратили применение через 39 дней. Под выбранной терапией последующие ПЦР вируса энтеровируса из крови и плевральной жидкости последовательно оставались ниже порога обнаружения.
Общее состояние пациента улучшилось, и она была выведена из ИВЛ через 2 дня, требуя высокотоксичной кислородной поддержки еще на 6 дней. Её печеные ферменты быстро снизились и вернулись к нормальным значениям (рис. 1). К сожалению, слуховой дефект, который впоследствии был приписан инфекции вирусом энтеровируса, продолжался даже после успешного лечения системной инфекции. После общего пребывания в больнице в течение 53 дней пациента выписали в реабилитационный центр.
Дискуссия
Этот случай представляет собой серьезную системную инфекцию вирусом энтеровируса у молодой женщины с иатрогенной иммунодефицитной патологией, вызванной орелизумабом. Обратный анализ показал, что ее медицинская история началась с необъяснимой билиateralной тяжелой слуховой потери, последовавшей за гепатитом с увеличением уровня билирубина, снижением артериального давления и сонливостью — что соответствует критериям острой гепатической недостаточности.
В литературе сообщалось о том, что вирусы-ентеровирусы могут вызывать слуховую потерю, однако такая комбинация крайне редка; это серьезная и редкая болезнь [ 2 – 4 ]. В целом, инфекции вирусами-ентеровирусами у детей обычно асимптоматичны или имеют легкую форму, но могут проявляться в виде тяжелых заболеваний, включая сепсис, миокардит, менингит и энцефалит [ . 5 ]. Эти клинические проявления могут быть связаны с значительной морбидностью и мортальностью, особенно у новорожденных и маленьких детей [6, 7]. Недавнее исследование, опубликованное в Великобритании, показало, что вирусы коаксаки А, коаксаки В и эховирусы составляли примерно одинаковые доли среди тяжелых вирусных инфекций, приводящих к сепсису (n = 9), миокардиту (n = 8), менингиту (n = 8) и энцефалиту (n = 5) [8]. Verboon-Maciolek и коллеги сообщили о трех новорожденных, которые после инфекции эховирусом 20 развивали поражение печени [9]. В девяти из 16 детей с неясной этиологией аномальной функции печени при использовании молекулярно-генетических диагностических методов обнаружены в печени энтеровирусы [10]. В отличие от младенцев и детей, у которых инфекции энтеровирусами часто протекают бессимптомно, серьезные заболевания, такие как гепатит, редко встречаются у взрослых. Эти случаи обычно связаны с иммунодефицитными пациентами [11, 12]. Lefterova и коллеги сообщили о случае АЛФ у взрослого, вызванного инфекцией эховирусом 18. У этого пациента был анамнез неходжкинской лимфомы и он получил гематопоэтический стволовый клеточный пересадку [11]. Кроме того, сообщается о случае эховирусной инфекции у пациента с множественной склерозом [13].По лучшей нашей информации, ранее не сообщалось случаев тяжелых системных инфекций, связанных с вирусом энтеровируса, в результате использования окредизумаба. Превалирующая частота гипогамма глобулинемии у пациентов с МС, получающих терапию анти-CD20, является обычным явлением. При рассмотрении различных подгрупп выявлено, что ритуксимаб имеет наибольшую частоту на уровне 18%, далее следует окредизумаб с 11%, неспецифические анти-CD20 — 10%, а фатумумаб — 2%. Длительное использование терапий анти-CD20 связано с снижением уровня иммуноглобулинов, особенно IgG и IgM. Снижение уровня IgG может сохраняться даже после прекращения терапии, как это было в случае нашего пациента. Данные определенных клинических испытаний и наблюдательных исследований указывают на связь между уровнями Ig-антител и инфекционными показателями, а также степенью инфекции у пациентов с МС [14, 15]. Однако крупное исследование реального мира показало, что у как минимум одного пациента с лечением окрелизумабом произошло событие гипогамма глобулинемии у 32,8% пациентов по IgM, а у 266 пациентов произошло 21 серьезная инфекция без какого-либо связывания гипогамма глобулинемии с риском серьезной инфекции [16]. Если кausalная значимость гипогамма глобулинемии остается неясной, важно, чтобы пациент был подвергнут лечению азатиоприном и бу детонидом для предполагаемой автоиммунной гепатитиды. В 11/2023 наблюдалось повышение трансаминаз и диагностика автоантигенов не могла быть использована из-за дефицита B-клеток. Гистологический анализ также показал (ясное) подтверждение аутоиммунной гепатита при ретроспективном осмотре (рис. 2a). Диагностика инфекции, проведенная в этот период (без специального поиска энтеровирусов), дала отрицательные результаты. Учитывая последующее течение состояния пациента, мы ретроспективно пытались определить Enterovirus spp. в первоначальном образце печени. К сожалению, мы не смогли обнаружить фрагменты вируса энтеровируса. Следует отметить, что у нас был доступ только к парфинарной фиксированной материалах от этого образца. Кроме того, следует подчеркнуть, что стандартные тесты, используемые для обнаружения Enterovirus spp., не проверены на применение к образцам, зафиксированным в парафине, что может привести к ложным отрицательным результатам. Однако с критической точки зрения, системное вовлечение печени в уже существующей вирусной инфекции Enterovirus в ноябре 2023 года кажется маловероятным. При комбинированной терапии азатиоприном и бу детонидом трансаминазы не нормализовались и в июле 2024 года произошло их увеличение (Рис. 1). Второй биопсийный забор, проведенный в этот период, показал другую гистологическую картину (Рис. 2b). В отличие от первоначальной картины, сейчас доминировала жировая инфильтрация с уменьшенным уровнем воспаления. ПЦР для энтеровирусов, проведенная одновременно из печени, была высоко положительной. Учитывая обнаружение вируса в печени, крови, BAL, плевральной жидкости и стуле, диагноз вируемии энтеровирусов был установлен. С поддержкой интенсивной терапии, применением высокодозированной иммуноглобулина и флуоксетина состояние пациента стабилизировалось в соответствии с уменьшением вирусной нагрузки. Хотя применение высокодозированной иммуноглобулина является неотъемлемой частью терапии в случаях тяжелых энтеровирусных инфекций [17, 18], для обоснования использования флуоксетина есть только редкие данные. Флуоксетин — селективный ингибитор ретроактивного усвоения серотонина, широко используемый в качестве антидепрессанта у психиатрических пациентов, но также есть данные о положительном эффекте при инфекциях энтеровирусами [19–23]. Очень недавно Yu и коллеги описали случай аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемии (ARA) с гомозиготной мутацией CD79a, при которой хроническая энтеровирусная менингит была успешно лечена комбинацией внутривенного иммуноглобулина и флуоксетина, что еще больше подтверждает эффективность флуоксетина при лечении энтеровирусной менингита [24]. Если рассматривать это критически, использование флуоксетина не обосновано научными доказательствами, но оно может быть вариантом для пациентов с рефракторной патологией. Следовательно, более высокая клиническая подозрительность в контексте вышеуказанных клинических показателей могла способствовать более активному лечению.
Вывод
С увеличением использования орелизумаба для лечения МС медицинские работники должны быть осведомлены о потенциальной связи между лекарством и потенциально опасными для жизни инфекциями, возникающими в иммунодефицитных пациентах. Распространенная вирусная инфекция (ентеровирусная) может быть серьезной у пациентов с иммунодефицитом. Наше сообщение о случае направлено на то, чтобы побудить врачей, лечущих иммунодефицитных пациентов, особенно пациентов с гуморальной недостаточностью, учитывать вирусную инфекцию энтеровирусом в случаях неясных нейрологических, гепатических, гастроэнтерологических и/или панкреатических заболеваний. Успех лечения в нашем случае с использованием иммуноглобулинов и флуксетинов обосновывает применение этой схемы в аналогичных случаях, хотя бы также были бы интересны контролируемые исследования.
Мультиплексная склероз (МС) — это хроническое воспалительное дегенеративное аутоиммунное заболевание, влияющее на центральную нервную систему и приводящее к различной степени физических и когнитивных нарушений. Пациенты с резидуирующим-восстановлением МС часто подвергаются лечению с помощью терапий, модифицирующих течение болезни, включая моноклональные антитела против CD20, такие как окредизумаб, ритуксимаб, офатумумаб и ублитуксимаб. Эти антитела уничтожают Б-клетки, которые участвуют в патогенезе МС через механизмы, такие как регуляция цитокинов, присутствие антигенов и производство аутоантител [ 1 ]. Однако их использование также сопряжено с увеличенным риском инфекций (особенно дыхательных и кожных инфекций), реакций на введение и гипогамма глобулинемией. Особенно Окрелизумаб сопровождается дополнительным риском иммунно-медленной колита и рака молочной железы, и он противопоказан пациентам с активной гепатитом В из-за потенциального возобновления вирусной активности. Здесь мы сообщаем случай молодой женщины, которая развала тяжелую диссеминированную вирусную инфекцию энтеровируса, осложненную гепатитом, энтероколитом и панкреатитом в период поддержания химиотерапии.Отчет о случае
Мы представляем случай 20-летней женщины, ранее диагностированной с множественными склерозами, которая была направлена в нашу больницу в августе 2024 года из-за повышенных уровней фермента печени аминотрансферазы аланина (ALT) и аспартата (AST), а также ухудшения общего состояния. У нее был исторический факт повышенных ферментов печени, и в ноябре 2023 года биопсия печени указала на автоиммунный гепатит (АИГ) с лекарственными изменениями. Это было первоначально лечено глюкокортикоидами с ноября 2023 года, затем бudesонидом в марте 2024 года и азатиоприном в мае 2024 года без нормализации уровней ферментов печени (Рис. 1). При поступлении в больницу она использовала азатиоприн 50 мг и бudesонид 9 мг ежедневно. Рис. 1 Кривая изменений уровня ALT пациента в 2023 и 2024 гг. Отмечены соответствующие диагностические и терапевтические события
Кривая изменений уровня ALT пациента в 2023 и 2024 гг. Отмечены соответствующие диагностические и терапевтические события
Повышение ливер-ензимов, приведшее к текущему поступлению, изначально предполагалось как обострение предполагаемой ИПП, и в результате доза кортикостероидов была увеличена до 50 мг/день. Очевидно, она получала лечение от МС оcrelizumab до сентября 2023 года, когда терапия была прекращена из-за внезапного острого слухового нарушения левой стороны и серьезного сенсорно-нервного слухового нарушения правой стороны. При поступлении уровень ALT был повышен до 13.03 ммоль/л*с (норма < 0.58 ммоль/л*с), а AST — до 10.41 ммоль/л*с (норма < 0.60 ммоль/л*с) (Рис. 1), при этом функция печени нарушалась: билирубин составил 86 ммоль/л (норма < 21 ммоль/л), а альбумин — 26 г/л (норма > 35 ммоль/л). Синтез печени, как показано Quick, при поступлении не был нарушен (96%), но в ходе заболевания снизился до минимального уровня 43%. Кроме того, маркеры воспаления были повышенными: СРП — 49.8 мг/л. Учитывая предыдущее лечение орцелизумабом, проведена флоу-цитометрия, которая показала полное исчезновение лимфоцитов, положительных для CD19. Было также отмечено недостаток иммуноглобулинов, с общим уровнем IgG 5,1 г/л (норма 7–16 г/л) и значительным недостатком IgM 0,08 г/л (норма 0,4–2,3 г/л). ПЦР на вирус цитомегалии и вирус Эпштейна-Барр в крови были ниже предела обнаружения. Изображения показали гастроэнтерит и гидротический панкреатит. КТ также выявила серьезную пневмонию. Диагностика мочи, включая профиль белка мочи, показала тяжелую тубулярную протеинурию с пиком уровня альфа-1-микроглобулина 698,7 мг/креатинин. Анализ жидкости из горла показал положительное обнаружение вирусов семейства Enteroviridae без указания SARS-CoV-2. Далее был проведен бронхоскопический бронхоальвеолярный дренаж (БАД), который также показал наличие вирусов семейства Enteroviridae. Были выявлены слабо положительные результаты по Pneumocystis jirovecii и Herpes Simplex Virus I. Бактериальные патогены не были обнаружены. Сразу после госпитализации состояние пациента значительно ухудшилось, что проявилось дальнейшим повышением печеночных ферментов (максимальное значение AST — 104,41 µmol/l*s). Пациенту был диагностирован тахикардия (140 ударов в минуту), артериальная гипотензия (систолическое давление 90 мм рт. ст.), сомноленность и недостаточность дыхания, требующая intubation и механической вентиляции, что привело к переводу пациента в интенсивную терапевтическую бригаду. Клинически значимый гепатомегалия также развился. Поскольку инициальные исследования и бронхоальвеолярная лаважа указывали на пневмонию, с положительными ПЦР-результатами по Pneumocystis jiroveci и вирусу герпеса, был начат терапевтический курс мепропенема, котримоксазола и ацикловира, несмотря на неясную патогенетическую значимость выявленных патогенов в данном случае.В контексте резкого увеличения печеночных ферментов, повышения билирубина, снижения Quick и подозрения на АИГ на первом биопсийном исследовании сонливость интерпретировалась как гепатоэнцефалопатия, что вызывало подозрение на острое печеночное повреждение. Поскольку увеличение дозы кортикостероидов не улучшило既 клинические и лабораторные показатели, был проведен второй биопсия для уточнения эпидемиологического диагноза гепатита. Вторая биопсия выявила легкую портальная и интраакинарную инфляцию, а также выраженную печеночную жировую дисфункцию, затрагивающую 70% гепатоцитов, значительную холестаз и легкую-умеренную фиброз. Эти данные интерпретируются как гепатоцитарная реакция на длительную системную вирусную инфекцию энтеровирусом. В отличие от этого, ранее описанные гистопатологические изменения, указывающие на хроническую активную гепатит (AIH), не наблюдались в текущей биопсии (рис. 2 a и b). Дополнительная визуализация также показала признаки накопления плевральной жидкости. Оба — гепатома и плевральная жидкость — были проколоты, и микробиологическое исследование показало положительные результаты для энтеровируса. Положительный ПЦР-тест на энтеровирус в плазме был выявлен, что подтверждает серотип 11 эховируса после серотипирования в национальном центре референса по полиовирусным и энтеровирусным инфекциям. В начале терапии значение Ct для Enterovirus spp. составляло 29,1, увеличилось до 31,8 после шести дней терапии и стало отрицательным через 12 дней после начала терапии. Как ограничение, значение Ct измерялось с неотвеченным методом, и для клинических решений использовалась только информация положительная или отрицательная. Рис. 2a (2023) Биопсия печени с портальной и интраакинарной инфекцией. Интерфейсная гепатит, перивенулярная некроз и легкая фиброз. Росетки и эмепериплозис отсутствуют. Очень мало жировых капель (гематооксил-эозин). b (2024): В последующей гепатобилиарной биопсии количество воспалительных клеток уменьшилось — возникла выраженная стеатоз с диффузным макро-микровезicularным паттерном (гематооксил-эозин)
a (2023) Биопсия печени с портальной и также интраакинарной воспалением. Интерфейсная гепатит, перивенулярная некроз и легкая фиброз. Росетки и эмепериплозис отсутствуют. Очень мало жировых капель (гематоксилин-эозин). b (2024): В последующей гепатобилиарной биопсии количество воспалительных клеток уменьшилось, и возникла выраженная стеатоз с диффузным макро-микровезicularным паттерном (гематоксилин-эозин)
Учитывая эти результаты, предположили системную вирусную инфекцию с вовлечением печени. Из-за вторичной иммунодефицитной симптоматики с сопутствующей недостаточностью иммуноглобулинов были введены интравенозные иммуноглобулины. Общий дозировочный объем 120 г Octagam ® и 40 г Privigen ® был введен за три недели. На основании ранее отмеченного антивирусного эффекта флуоксетина дополнительная терапия в дозе 20 мг/день в течение 8 дней, а затем 40 мг/день в течение еще 28 дней. Глюкокортикостероиды постепенно снижались и прекратили применение через 39 дней. Под выбранной терапией последующие ПЦР вируса энтеровируса из крови и плевральной жидкости последовательно оставались ниже порога обнаружения.
Общее состояние пациента улучшилось, и она была выведена из ИВЛ через 2 дня, требуя высокотоксичной кислородной поддержки еще на 6 дней. Её печеные ферменты быстро снизились и вернулись к нормальным значениям (рис. 1). К сожалению, слуховой дефект, который впоследствии был приписан инфекции вирусом энтеровируса, продолжался даже после успешного лечения системной инфекции. После общего пребывания в больнице в течение 53 дней пациента выписали в реабилитационный центр.
Дискуссия
Этот случай представляет собой серьезную системную инфекцию вирусом энтеровируса у молодой женщины с иатрогенной иммунодефицитной патологией, вызванной орелизумабом. Обратный анализ показал, что ее медицинская история началась с необъяснимой билиateralной тяжелой слуховой потери, последовавшей за гепатитом с увеличением уровня билирубина, снижением артериального давления и сонливостью — что соответствует критериям острой гепатической недостаточности.
В литературе сообщалось о том, что вирусы-ентеровирусы могут вызывать слуховую потерю, однако такая комбинация крайне редка; это серьезная и редкая болезнь [ 2 – 4 ]. В целом, инфекции вирусами-ентеровирусами у детей обычно асимптоматичны или имеют легкую форму, но могут проявляться в виде тяжелых заболеваний, включая сепсис, миокардит, менингит и энцефалит [ . 5 ]. Эти клинические проявления могут быть связаны с значительной морбидностью и мортальностью, особенно у новорожденных и маленьких детей [6, 7]. Недавнее исследование, опубликованное в Великобритании, показало, что вирусы коаксаки А, коаксаки В и эховирусы составляли примерно одинаковые доли среди тяжелых вирусных инфекций, приводящих к сепсису (n = 9), миокардиту (n = 8), менингиту (n = 8) и энцефалиту (n = 5) [8]. Verboon-Maciolek и коллеги сообщили о трех новорожденных, которые после инфекции эховирусом 20 развивали поражение печени [9]. В девяти из 16 детей с неясной этиологией аномальной функции печени при использовании молекулярно-генетических диагностических методов обнаружены в печени энтеровирусы [10]. В отличие от младенцев и детей, у которых инфекции энтеровирусами часто протекают бессимптомно, серьезные заболевания, такие как гепатит, редко встречаются у взрослых. Эти случаи обычно связаны с иммунодефицитными пациентами [11, 12]. Lefterova и коллеги сообщили о случае АЛФ у взрослого, вызванного инфекцией эховирусом 18. У этого пациента был анамнез неходжкинской лимфомы и он получил гематопоэтический стволовый клеточный пересадку [11]. Кроме того, сообщается о случае эховирусной инфекции у пациента с множественной склерозом [13].По лучшей нашей информации, ранее не сообщалось случаев тяжелых системных инфекций, связанных с вирусом энтеровируса, в результате использования окредизумаба. Превалирующая частота гипогамма глобулинемии у пациентов с МС, получающих терапию анти-CD20, является обычным явлением. При рассмотрении различных подгрупп выявлено, что ритуксимаб имеет наибольшую частоту на уровне 18%, далее следует окредизумаб с 11%, неспецифические анти-CD20 — 10%, а фатумумаб — 2%. Длительное использование терапий анти-CD20 связано с снижением уровня иммуноглобулинов, особенно IgG и IgM. Снижение уровня IgG может сохраняться даже после прекращения терапии, как это было в случае нашего пациента. Данные определенных клинических испытаний и наблюдательных исследований указывают на связь между уровнями Ig-антител и инфекционными показателями, а также степенью инфекции у пациентов с МС [14, 15]. Однако крупное исследование реального мира показало, что у как минимум одного пациента с лечением окрелизумабом произошло событие гипогамма глобулинемии у 32,8% пациентов по IgM, а у 266 пациентов произошло 21 серьезная инфекция без какого-либо связывания гипогамма глобулинемии с риском серьезной инфекции [16]. Если кausalная значимость гипогамма глобулинемии остается неясной, важно, чтобы пациент был подвергнут лечению азатиоприном и бу детонидом для предполагаемой автоиммунной гепатитиды. В 11/2023 наблюдалось повышение трансаминаз и диагностика автоантигенов не могла быть использована из-за дефицита B-клеток. Гистологический анализ также показал (ясное) подтверждение аутоиммунной гепатита при ретроспективном осмотре (рис. 2a). Диагностика инфекции, проведенная в этот период (без специального поиска энтеровирусов), дала отрицательные результаты. Учитывая последующее течение состояния пациента, мы ретроспективно пытались определить Enterovirus spp. в первоначальном образце печени. К сожалению, мы не смогли обнаружить фрагменты вируса энтеровируса. Следует отметить, что у нас был доступ только к парфинарной фиксированной материалах от этого образца. Кроме того, следует подчеркнуть, что стандартные тесты, используемые для обнаружения Enterovirus spp., не проверены на применение к образцам, зафиксированным в парафине, что может привести к ложным отрицательным результатам. Однако с критической точки зрения, системное вовлечение печени в уже существующей вирусной инфекции Enterovirus в ноябре 2023 года кажется маловероятным. При комбинированной терапии азатиоприном и бу детонидом трансаминазы не нормализовались и в июле 2024 года произошло их увеличение (Рис. 1). Второй биопсийный забор, проведенный в этот период, показал другую гистологическую картину (Рис. 2b). В отличие от первоначальной картины, сейчас доминировала жировая инфильтрация с уменьшенным уровнем воспаления. ПЦР для энтеровирусов, проведенная одновременно из печени, была высоко положительной. Учитывая обнаружение вируса в печени, крови, BAL, плевральной жидкости и стуле, диагноз вируемии энтеровирусов был установлен. С поддержкой интенсивной терапии, применением высокодозированной иммуноглобулина и флуоксетина состояние пациента стабилизировалось в соответствии с уменьшением вирусной нагрузки. Хотя применение высокодозированной иммуноглобулина является неотъемлемой частью терапии в случаях тяжелых энтеровирусных инфекций [17, 18], для обоснования использования флуоксетина есть только редкие данные. Флуоксетин — селективный ингибитор ретроактивного усвоения серотонина, широко используемый в качестве антидепрессанта у психиатрических пациентов, но также есть данные о положительном эффекте при инфекциях энтеровирусами [19–23]. Очень недавно Yu и коллеги описали случай аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемии (ARA) с гомозиготной мутацией CD79a, при которой хроническая энтеровирусная менингит была успешно лечена комбинацией внутривенного иммуноглобулина и флуоксетина, что еще больше подтверждает эффективность флуоксетина при лечении энтеровирусной менингита [24]. Если рассматривать это критически, использование флуоксетина не обосновано научными доказательствами, но оно может быть вариантом для пациентов с рефракторной патологией. Следовательно, более высокая клиническая подозрительность в контексте вышеуказанных клинических показателей могла способствовать более активному лечению.
Вывод
С увеличением использования орелизумаба для лечения МС медицинские работники должны быть осведомлены о потенциальной связи между лекарством и потенциально опасными для жизни инфекциями, возникающими в иммунодефицитных пациентах. Распространенная вирусная инфекция (ентеровирусная) может быть серьезной у пациентов с иммунодефицитом. Наше сообщение о случае направлено на то, чтобы побудить врачей, лечущих иммунодефицитных пациентов, особенно пациентов с гуморальной недостаточностью, учитывать вирусную инфекцию энтеровирусом в случаях неясных нейрологических, гепатических, гастроэнтерологических и/или панкреатических заболеваний. Успех лечения в нашем случае с использованием иммуноглобулинов и флуксетинов обосновывает применение этой схемы в аналогичных случаях, хотя бы также были бы интересны контролируемые исследования.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Introduction
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory demyelinating autoimmune disease that affects the central nervous system, leading to varying degrees of physical and cognitive impairment. Patients with relapsing–remitting MS are often treated with disease-modifying therapies, including anti-CD20 monoclonal antibodies such as ocrelizumab, rituximab, ofatumumab, and ublituximab. These antibodies deplete B cells, which contribute to the pathogenesis of MS through mechanisms such as cytokine regulation, antigen presentation, and autoantibody production [ 1 ]. However, their use is also associated with an increased risk of infections (particularly respiratory and skin infections), infusion reactions, and hypogammaglobulinemia. Especially Ocrelizumab carries an additional risk of immune-mediated colitis and breast cancer, and it is contraindicated for patients with active hepatitis B due to the potential for viral reactivation. Here, we report the case of a young female who developed severe disseminated enterovirus infection, complicated by hepatitis, enterocolitis and pancreatitis during the maintenance phase of chemotherapy.
Case report
We present the case of a 20-year-old female patient previously diagnosed with multiple sclerosis, who was referred to our hospital in August 2024 due to elevated liver enzyme alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels, along with a decline in her general condition. She had a history of increased liver enzymes and a liver biopsy indicated autoimmune hepatitis (AIH) combined with drug-induced alterations in November 2023. This was initially treated with steroids starting in November 2023, followed by budesonide in March 2024 and azathioprine in May 2024 without achieving a normalization of the liver enzymes (Fig. 1 ). At admission to the hospital, she used azathioprine 50 mg and budesonide 9 mg daily. Fig. 1 Course of ALT of the patient in 2023 and 2024. Relevant diagnostic and therapeutic events are indicated
Course of ALT of the patient in 2023 and 2024. Relevant diagnostic and therapeutic events are indicated
The increase in liver enzymes that led to the current admission was initially suspected to be a flare of the suggested AIH, and as a result, the steroid dose was increased to 50 mg/day. Notably, she had been treated for her MS with ocrelizumab until September 2023, when the therapy was discontinued due to the sudden acute left-sided hearing loss and severe sensorineural hearing loss on the right side. On admission, the ALT was elevated to 13.03 mmol/l*s (normal < 0.58 µmol/l*s) and the AST to 10.41 µmol/l*s (normal < 0.60 µmol/l*s) (Fig. 1 ), while liver function was impaired with Bilirubin at 86 µmol/l (normal < 21 µmol/l) and Albumin at 26 g/l (normal > 35 µmol/l). Liver synthesis as indicated by Quick was unaffected at admission (96%) but dropped to a minimum of 43% in the course of the disease. Additionally, markers of inflammation were elevated with CRP at 49.8 mg/l. Given her previous treatment with ocrelizumab, flow cytometric was performed revealing a complete depletion of CD19-positive B lymphocytes. Immunoglobulin deficiency was also noted, with a total IgG of 5.1 g/L (normal 7–16 g/l) and a significant IgM deficiency of 0.08 g/L (normal 0.4–2.3 g/l). Both cytomegaly virus PCR and Epstein Barr Virus PCR in the blood were below the limit of detection. Imaging studies indicated gastroenteritis and oedematous pancreatitis. A CT-scan also revealed severe pneumonia. Urine diagnostics, including a urine protein profile, showed severe tubular proteinuria, with a peak level of alpha-1-microglobulin of 698.7 mg/g creatinine. Analysis of throat rinse fluid resulted in a positive detection of enteroviruses with no evidence of SARS-CoV-2. Subsequently, a bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) was performed, which again showed evidence of Enteroviridae. Additionally weakly positive results for Pneumocystis jirovecii and Herpes Simplex Virus I were identified. No bacterial pathogen could be detected. Shortly after admission, the patient´s condition significantly worsened, marked by a further increase in liver enzymes (AST max 104.41 µmol/l*s). The patient presented with tachycardia (140 bpm), arterial hypotension (systolic blood pressure 90 mmHg), somnolence and respiratory failure requiring intubation and mechanical ventilation, leading to her transfer to the intensive care unit. Clinically relevant ascites also developed. Since the initial imaging and BAL indicated pneumonia, with positive PCR results for Pneumocystis jiroveci i and Herpes simplex virus, a therapy with meropenem, cotrimoxazole and aciclovir was initiated despite unclear pathological relevance of the identified pathogens in the current case.
In the context of massive increase in liver enzymes, elevated bilirubin, reduced Quick, and suspected AIH from the first biopsy, the somnolence was interpreted as a hepatic encephalopathy raising suspicion of acute liver failure. As the increase in steroid dose failed to improve both clinical and laboratory findings, a second liver biopsy was performed to refine the etiological diagnosis of the hepatitis. The re-biopsy revealed mild portal and intra-acinar inflammation, along with pronounced liver steatosis affecting 70% of the hepatocytes, significant cholestasis, and mild to moderate fibrosis. These findings were interpreted as a hepatic reaction to a prolonged systemic enterovirus infection. In contrast, the previously described histopathological changes indicative of AIH was not observed in the current biopsy (Fig. 2 a and b). Re-imaging additionally showed signs of pleural fluid collections. Both, the ascites and the pleural fluid were punctured and microbiological diagnostics revealed positive results for Enterovirus. A positive enterovirus PCR from plasma was identified, confirming echovirus serotype 11 after serotyping at the national reference centre for Polio- and Enterovirus-infections. At initiation of therapy, the Ct value for Enterovirus spp. was 29.1, increased to 31.8 after six days of therapy and was negative 12 days after therapy initiation. As a limitation, the Ct value was measured with a non-validated method and for clinical decision making, only the information positive or negative was used. Fig. 2 a (2023) Liver biopsy with portal and also intraacinar inflammation. Interface hepatitis, perivenular necrosis and mild fibrosis. Rosettes and emeperiplosis is missing. very few fat droplets (Hematoxylin–Eosin). b (2024): In the subsequent liver biopsy, the inflammatory cells decreased—and a marked steatosis occured with a diffuse macro-microvesicular pattern (Hematoxylin-Eosin)
a (2023) Liver biopsy with portal and also intraacinar inflammation. Interface hepatitis, perivenular necrosis and mild fibrosis. Rosettes and emeperiplosis is missing. very few fat droplets (Hematoxylin–Eosin). b (2024): In the subsequent liver biopsy, the inflammatory cells decreased—and a marked steatosis occured with a diffuse macro-microvesicular pattern (Hematoxylin-Eosin)
Considering these results, a systemic enterovirus infection with liver involvement was suspected. Intravenous immunoglobulins were administered due to secondary immunodeficiency with accompanying immunoglobulin deficiency. A cumulative dose of 120 g of Octagam ® and 40 g of Privigen ® was given over a period of three weeks. Based on the previously reported antiviral effect of fluoxetine, adjunctive therapy with 20 mg/day over 8 days, followed by 40 mg/day over 28 more days. Steroids were gradually reduced and stopped after 39 days. Under the chosen therapy, subsequent enterovirus PCR from both, blood and pleural punctate consistently remained below the detection threshold.
The patient´s general condition improved, and she was extubated after 2 days, requiring high-flow oxygen supplementation for an additional 6 days. Her liver enzymes rapidly decreased and returned to normal values. (Fig. 1 ) Unfortunately, the hearing-loss, which was retrospectively attributed to the enterovirus infection, persisted despite the successful therapy of the systemic infection. After a total length of stay of 53 days, the patient was discharged to a rehabilitation centre.
Discussion
This case represents a severe systemic enterovirus infection in a young female patient with iatrogenic immunodeficiency induced by ocrelizumab. Retrospective examination revealed that her medical history began with an unexplained bilateral severe hearing loss, followed by hepatitis with an increase in bilirubin levels, a drop in blood pressure and somnolence – meeting the criteria for acute liver failure.
Enteroviruses causing deafness have been reported in the literature, but this constellation is very rare; it is a serious, rare disease [ 2 – 4 ]. In general, enterovirus infections in children are asymptomatic or mild, but can manifest as severe illness, including sepsis, myocarditis, meningitis, and encephalitis [ 5 ]. These disease manifestations can be associated with significant morbidity and mortality, particularly in newborns and young children [ 6 , 7 ]. A recently published study on severe enterovirus infections on hospitalized children in England demonstrated that coxsackie A viruses, coxsackie B viruses and echoviruses accounted for similar proportions of the severe enterovirus infections with sepsis (n = 9), myocarditis (n = 8), meningitis (n = 8) and encephalitis (n = 5) [ 8 ]. Verboon-Maciolek et al. reported three infants who developed liver failure after Echovirus 20 infection [ 9 ]. In nine of 16 pediatric patients who had an etiologically unclear abnormal liver function, using molecular genetic diagnostics, enteroviruses were detected in the liver [ 10 ]. In contrast to infants and young children in whom enterovirus infections are often relatively bland, serious illnesses such as hepatitis rarely occur in adults. These are usually immunodeficient patients [ 11 , 12 ]. Lefterova et al. reported a case of ALF in an adult caused by echovirus 18 infection. This patient had a history of non-Hodgkin lymphoma and received a hematopoietic stem cell transplant [ 11 ]. Additionally, a case of an Echoviral infection in a patient with multiple sclerosis is reported [ 13 ].
To the best of our knowledge, there have been no previously reported cases of severe systemic enterovirus-related infections associated with the use of ocrelizumab. Prevalence of hypogammaglobulinemia among MS patients treated with anti-CD20 antibodies is a usual phenomenon. Looking at different subgroups reveals that rituximab has the highest prevalence at 18%, followed by ocrelizumab at 11%, non-specified anti-CD20 at 10%, and ofatumumab at 2%. Chronic usage of anti-CD20 therapies has been associated with a decline in immunoglobulin levels, particularly IgG and IgM. The decrease in IgG levels may persist even after the discontinuation of therapy, as it was the case in our patient. Evidence from certain clinical trials and observational studies has suggested an relationship between Ig antibody levels and infection rates, as well as infection severity in patients with MS [ 14 , 15 ] However, a large real world cohort study demonstrated that at least one individual hypogammaglobulinemia event occurred in 32.8% of ocrelizumab-treated patients for IgM and 21 serious infections in 266 patients occurred without any association between hypogammaglobulinemia and serious infection risk [ 16 ]. If the causal significance of hypogammaglobulinemia is unclear, it is important that the patient was treated with azathioprine and budesonide for presumed autoimmune hepatitis. In 11/2023 there was an increase in transaminases and autoantibody diagnostics could not be used due to B cell depletion. The histology carried out also revealed (clear) evidence of autoimmune hepatitis when viewed retrospectively (Fig. 2 a). An infection diagnosis carried out at that time (without a specific search for enteroviruses) produced negative results. Knowing the subsequent course of the patient´s conditions, we retrospectively attempted to identify Enterovirus spp. in the initial liver sample. Unfortunately, we could not detect enteroviral fragments. It is noteworthy, that we had access only to paraffin-fixed material from that sample. Furthermore, it should be emphasized that the routine tests used for detection of Enterovirus spp. are not validated for use of paraffin-fixed samples, which may result in false-negative outcomes. However, from a critical standpoint, systemic involvement of the liver in an already existing enterovirus infection in November 2023 appears unlikely. Under combined azathioprine/budesonide therapy, transaminases failed to normalize and an increase occurred in July 2024 (Fig. 1 ). The second liver puncture performed at this time revealed a different histological finding (Fig. 2 b). In contrast to the initial picture, a predominant steatosis was now observed with a reduced level of inflammation. The PCR for enteroviruses carried out at the same time from the liver was highly positive. Given the virus detection in the liver, blood, BAL, pleural effusion and stool, the diagnosis of enterovirus viremia was made. With supportive intensive care therapy, high-dose immunoglobulin administration and fluoxetine, the patient’s condition was stabilized in line with a reduction of the viral load. While high-dose immunoglobulin administration is an integral part of therapy in case studies of severe enterovirus infections [ 17 , 18 ], there are only rare data for a rationale to use fluoxetine. Fluoxetine is a selective serotonin reuptake inhibitor commonly used as an antidepressant in psychiatric patients, but there is also evidence of positive effects in enterovirus infections [ 19 – 23 ]. Very recently, Yu et a described a case of autosomal recessive agammaglobulinemia (ARA) featuring a homozygous CD79a mutation long-term chronic enteroviral meningitis was successfully treated using a combination of intravenous immunoglobulin and fluoxetine, further reinforcing fluoxetine’s efficacy in the treatment of enteroviral meningitis [ 24 ]. If you look at it critically, the use of fluoxetine is not evidence-based, but it could be an option for refractory disease in these patients, and therefore a higher clinical suspicion for this disease in the setting of the above clinical indicators may have facilitated a more active treatment.
Conclusion
As ocrelizumab is becoming more widely used to treat MS, healthcare providers must be aware of the potential link between the medication and potentially life-threatening opportunistic infections. Disseminated enterovirus infection can be serious in immunocompromised patients. Our case report is intended to encourage physicians treating immunocompromised patients, especially patients with humoral deficiency, to consider enterovirus infection in cases of unclear neurological, hepatic, gastrointestinal and/or pancreatic diseases. The treatment success in our case by using immunoglobulins and fluoxetine justifies the use of this regimen in similar cases, although controlled studies would also be of great interest.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory demyelinating autoimmune disease that affects the central nervous system, leading to varying degrees of physical and cognitive impairment. Patients with relapsing–remitting MS are often treated with disease-modifying therapies, including anti-CD20 monoclonal antibodies such as ocrelizumab, rituximab, ofatumumab, and ublituximab. These antibodies deplete B cells, which contribute to the pathogenesis of MS through mechanisms such as cytokine regulation, antigen presentation, and autoantibody production [ 1 ]. However, their use is also associated with an increased risk of infections (particularly respiratory and skin infections), infusion reactions, and hypogammaglobulinemia. Especially Ocrelizumab carries an additional risk of immune-mediated colitis and breast cancer, and it is contraindicated for patients with active hepatitis B due to the potential for viral reactivation. Here, we report the case of a young female who developed severe disseminated enterovirus infection, complicated by hepatitis, enterocolitis and pancreatitis during the maintenance phase of chemotherapy.
Case report
We present the case of a 20-year-old female patient previously diagnosed with multiple sclerosis, who was referred to our hospital in August 2024 due to elevated liver enzyme alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels, along with a decline in her general condition. She had a history of increased liver enzymes and a liver biopsy indicated autoimmune hepatitis (AIH) combined with drug-induced alterations in November 2023. This was initially treated with steroids starting in November 2023, followed by budesonide in March 2024 and azathioprine in May 2024 without achieving a normalization of the liver enzymes (Fig. 1 ). At admission to the hospital, she used azathioprine 50 mg and budesonide 9 mg daily. Fig. 1 Course of ALT of the patient in 2023 and 2024. Relevant diagnostic and therapeutic events are indicated
Course of ALT of the patient in 2023 and 2024. Relevant diagnostic and therapeutic events are indicated
The increase in liver enzymes that led to the current admission was initially suspected to be a flare of the suggested AIH, and as a result, the steroid dose was increased to 50 mg/day. Notably, she had been treated for her MS with ocrelizumab until September 2023, when the therapy was discontinued due to the sudden acute left-sided hearing loss and severe sensorineural hearing loss on the right side. On admission, the ALT was elevated to 13.03 mmol/l*s (normal < 0.58 µmol/l*s) and the AST to 10.41 µmol/l*s (normal < 0.60 µmol/l*s) (Fig. 1 ), while liver function was impaired with Bilirubin at 86 µmol/l (normal < 21 µmol/l) and Albumin at 26 g/l (normal > 35 µmol/l). Liver synthesis as indicated by Quick was unaffected at admission (96%) but dropped to a minimum of 43% in the course of the disease. Additionally, markers of inflammation were elevated with CRP at 49.8 mg/l. Given her previous treatment with ocrelizumab, flow cytometric was performed revealing a complete depletion of CD19-positive B lymphocytes. Immunoglobulin deficiency was also noted, with a total IgG of 5.1 g/L (normal 7–16 g/l) and a significant IgM deficiency of 0.08 g/L (normal 0.4–2.3 g/l). Both cytomegaly virus PCR and Epstein Barr Virus PCR in the blood were below the limit of detection. Imaging studies indicated gastroenteritis and oedematous pancreatitis. A CT-scan also revealed severe pneumonia. Urine diagnostics, including a urine protein profile, showed severe tubular proteinuria, with a peak level of alpha-1-microglobulin of 698.7 mg/g creatinine. Analysis of throat rinse fluid resulted in a positive detection of enteroviruses with no evidence of SARS-CoV-2. Subsequently, a bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) was performed, which again showed evidence of Enteroviridae. Additionally weakly positive results for Pneumocystis jirovecii and Herpes Simplex Virus I were identified. No bacterial pathogen could be detected. Shortly after admission, the patient´s condition significantly worsened, marked by a further increase in liver enzymes (AST max 104.41 µmol/l*s). The patient presented with tachycardia (140 bpm), arterial hypotension (systolic blood pressure 90 mmHg), somnolence and respiratory failure requiring intubation and mechanical ventilation, leading to her transfer to the intensive care unit. Clinically relevant ascites also developed. Since the initial imaging and BAL indicated pneumonia, with positive PCR results for Pneumocystis jiroveci i and Herpes simplex virus, a therapy with meropenem, cotrimoxazole and aciclovir was initiated despite unclear pathological relevance of the identified pathogens in the current case.
In the context of massive increase in liver enzymes, elevated bilirubin, reduced Quick, and suspected AIH from the first biopsy, the somnolence was interpreted as a hepatic encephalopathy raising suspicion of acute liver failure. As the increase in steroid dose failed to improve both clinical and laboratory findings, a second liver biopsy was performed to refine the etiological diagnosis of the hepatitis. The re-biopsy revealed mild portal and intra-acinar inflammation, along with pronounced liver steatosis affecting 70% of the hepatocytes, significant cholestasis, and mild to moderate fibrosis. These findings were interpreted as a hepatic reaction to a prolonged systemic enterovirus infection. In contrast, the previously described histopathological changes indicative of AIH was not observed in the current biopsy (Fig. 2 a and b). Re-imaging additionally showed signs of pleural fluid collections. Both, the ascites and the pleural fluid were punctured and microbiological diagnostics revealed positive results for Enterovirus. A positive enterovirus PCR from plasma was identified, confirming echovirus serotype 11 after serotyping at the national reference centre for Polio- and Enterovirus-infections. At initiation of therapy, the Ct value for Enterovirus spp. was 29.1, increased to 31.8 after six days of therapy and was negative 12 days after therapy initiation. As a limitation, the Ct value was measured with a non-validated method and for clinical decision making, only the information positive or negative was used. Fig. 2 a (2023) Liver biopsy with portal and also intraacinar inflammation. Interface hepatitis, perivenular necrosis and mild fibrosis. Rosettes and emeperiplosis is missing. very few fat droplets (Hematoxylin–Eosin). b (2024): In the subsequent liver biopsy, the inflammatory cells decreased—and a marked steatosis occured with a diffuse macro-microvesicular pattern (Hematoxylin-Eosin)
a (2023) Liver biopsy with portal and also intraacinar inflammation. Interface hepatitis, perivenular necrosis and mild fibrosis. Rosettes and emeperiplosis is missing. very few fat droplets (Hematoxylin–Eosin). b (2024): In the subsequent liver biopsy, the inflammatory cells decreased—and a marked steatosis occured with a diffuse macro-microvesicular pattern (Hematoxylin-Eosin)
Considering these results, a systemic enterovirus infection with liver involvement was suspected. Intravenous immunoglobulins were administered due to secondary immunodeficiency with accompanying immunoglobulin deficiency. A cumulative dose of 120 g of Octagam ® and 40 g of Privigen ® was given over a period of three weeks. Based on the previously reported antiviral effect of fluoxetine, adjunctive therapy with 20 mg/day over 8 days, followed by 40 mg/day over 28 more days. Steroids were gradually reduced and stopped after 39 days. Under the chosen therapy, subsequent enterovirus PCR from both, blood and pleural punctate consistently remained below the detection threshold.
The patient´s general condition improved, and she was extubated after 2 days, requiring high-flow oxygen supplementation for an additional 6 days. Her liver enzymes rapidly decreased and returned to normal values. (Fig. 1 ) Unfortunately, the hearing-loss, which was retrospectively attributed to the enterovirus infection, persisted despite the successful therapy of the systemic infection. After a total length of stay of 53 days, the patient was discharged to a rehabilitation centre.
Discussion
This case represents a severe systemic enterovirus infection in a young female patient with iatrogenic immunodeficiency induced by ocrelizumab. Retrospective examination revealed that her medical history began with an unexplained bilateral severe hearing loss, followed by hepatitis with an increase in bilirubin levels, a drop in blood pressure and somnolence – meeting the criteria for acute liver failure.
Enteroviruses causing deafness have been reported in the literature, but this constellation is very rare; it is a serious, rare disease [ 2 – 4 ]. In general, enterovirus infections in children are asymptomatic or mild, but can manifest as severe illness, including sepsis, myocarditis, meningitis, and encephalitis [ 5 ]. These disease manifestations can be associated with significant morbidity and mortality, particularly in newborns and young children [ 6 , 7 ]. A recently published study on severe enterovirus infections on hospitalized children in England demonstrated that coxsackie A viruses, coxsackie B viruses and echoviruses accounted for similar proportions of the severe enterovirus infections with sepsis (n = 9), myocarditis (n = 8), meningitis (n = 8) and encephalitis (n = 5) [ 8 ]. Verboon-Maciolek et al. reported three infants who developed liver failure after Echovirus 20 infection [ 9 ]. In nine of 16 pediatric patients who had an etiologically unclear abnormal liver function, using molecular genetic diagnostics, enteroviruses were detected in the liver [ 10 ]. In contrast to infants and young children in whom enterovirus infections are often relatively bland, serious illnesses such as hepatitis rarely occur in adults. These are usually immunodeficient patients [ 11 , 12 ]. Lefterova et al. reported a case of ALF in an adult caused by echovirus 18 infection. This patient had a history of non-Hodgkin lymphoma and received a hematopoietic stem cell transplant [ 11 ]. Additionally, a case of an Echoviral infection in a patient with multiple sclerosis is reported [ 13 ].
To the best of our knowledge, there have been no previously reported cases of severe systemic enterovirus-related infections associated with the use of ocrelizumab. Prevalence of hypogammaglobulinemia among MS patients treated with anti-CD20 antibodies is a usual phenomenon. Looking at different subgroups reveals that rituximab has the highest prevalence at 18%, followed by ocrelizumab at 11%, non-specified anti-CD20 at 10%, and ofatumumab at 2%. Chronic usage of anti-CD20 therapies has been associated with a decline in immunoglobulin levels, particularly IgG and IgM. The decrease in IgG levels may persist even after the discontinuation of therapy, as it was the case in our patient. Evidence from certain clinical trials and observational studies has suggested an relationship between Ig antibody levels and infection rates, as well as infection severity in patients with MS [ 14 , 15 ] However, a large real world cohort study demonstrated that at least one individual hypogammaglobulinemia event occurred in 32.8% of ocrelizumab-treated patients for IgM and 21 serious infections in 266 patients occurred without any association between hypogammaglobulinemia and serious infection risk [ 16 ]. If the causal significance of hypogammaglobulinemia is unclear, it is important that the patient was treated with azathioprine and budesonide for presumed autoimmune hepatitis. In 11/2023 there was an increase in transaminases and autoantibody diagnostics could not be used due to B cell depletion. The histology carried out also revealed (clear) evidence of autoimmune hepatitis when viewed retrospectively (Fig. 2 a). An infection diagnosis carried out at that time (without a specific search for enteroviruses) produced negative results. Knowing the subsequent course of the patient´s conditions, we retrospectively attempted to identify Enterovirus spp. in the initial liver sample. Unfortunately, we could not detect enteroviral fragments. It is noteworthy, that we had access only to paraffin-fixed material from that sample. Furthermore, it should be emphasized that the routine tests used for detection of Enterovirus spp. are not validated for use of paraffin-fixed samples, which may result in false-negative outcomes. However, from a critical standpoint, systemic involvement of the liver in an already existing enterovirus infection in November 2023 appears unlikely. Under combined azathioprine/budesonide therapy, transaminases failed to normalize and an increase occurred in July 2024 (Fig. 1 ). The second liver puncture performed at this time revealed a different histological finding (Fig. 2 b). In contrast to the initial picture, a predominant steatosis was now observed with a reduced level of inflammation. The PCR for enteroviruses carried out at the same time from the liver was highly positive. Given the virus detection in the liver, blood, BAL, pleural effusion and stool, the diagnosis of enterovirus viremia was made. With supportive intensive care therapy, high-dose immunoglobulin administration and fluoxetine, the patient’s condition was stabilized in line with a reduction of the viral load. While high-dose immunoglobulin administration is an integral part of therapy in case studies of severe enterovirus infections [ 17 , 18 ], there are only rare data for a rationale to use fluoxetine. Fluoxetine is a selective serotonin reuptake inhibitor commonly used as an antidepressant in psychiatric patients, but there is also evidence of positive effects in enterovirus infections [ 19 – 23 ]. Very recently, Yu et a described a case of autosomal recessive agammaglobulinemia (ARA) featuring a homozygous CD79a mutation long-term chronic enteroviral meningitis was successfully treated using a combination of intravenous immunoglobulin and fluoxetine, further reinforcing fluoxetine’s efficacy in the treatment of enteroviral meningitis [ 24 ]. If you look at it critically, the use of fluoxetine is not evidence-based, but it could be an option for refractory disease in these patients, and therefore a higher clinical suspicion for this disease in the setting of the above clinical indicators may have facilitated a more active treatment.
Conclusion
As ocrelizumab is becoming more widely used to treat MS, healthcare providers must be aware of the potential link between the medication and potentially life-threatening opportunistic infections. Disseminated enterovirus infection can be serious in immunocompromised patients. Our case report is intended to encourage physicians treating immunocompromised patients, especially patients with humoral deficiency, to consider enterovirus infection in cases of unclear neurological, hepatic, gastrointestinal and/or pancreatic diseases. The treatment success in our case by using immunoglobulins and fluoxetine justifies the use of this regimen in similar cases, although controlled studies would also be of great interest.