SAGE open medical case reports · 2025
Центральная нервная система B-клеточная лимфома у пациента, у которого диагностирован хронический лимфоцитический воспаление с понтиновым периваскулярным усилением, реагирующим на стероиды: отчет по делу.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Koumasopoulos Evangelos, Spiteri Evangelia-Anna, Vakrakou Aigli G, Toulas Panagiotis, Velonakis Georgios, Stranjalis George, Stefanis Leonidas, Evangelopoulos Maria-Eleptheria, Anagnostouli Maria
Аннотация
Это представление первичной центральной нервной системы B-клеточной лимфомы у 69-летней женщины с хроническим лимфоцитическим воспалением с периваскулярным развитием, реагирующим на стероиды и хроническое иммунодепрессивное лечение. В соответствии с международными критериями пациенту диагностировали вероятное хроническое лимфоцитное воспаление с понтиновой периваскулярной активацией, реагирующей на стероиды. После этого проводились регулярные клинические и визуальные обследования и анализы крови. Пациент подавал первичную центральную нервную систему B-клеточная лимфома через 3 года после первоначального диагноза хронического лимфоцитного воспаления с понтиновым периваскулярным усилением, реагирующим на стероиды. Гистология мозговой ткани указывает на диффузные гигантские клетки B, вирус Эпштейна-Барра положительный и неходгкинскую лимфому. Природа хронического лимфоцитического воспаления с понтиновым периваскулярным усилением, реагирующим на стероиды, неизвестна, что приводит к формулированию многих гипотез о его причинах. По нашему мнению, представленный случай подтверждает предполагаемый неопластический характер этого заболевания, по крайней мере в долгосрочной перспективе, и/или наряду с вирусом Эпштейн-Барр, который, как известно, связан с другими иммунизированными заболеваниями, такими, как множественный склероз и малигнации, особенно с конкретными антигенными гаплотипами человека лейкоцита. Необходимы дальнейшие исследования, и настоятельно рекомендуется осуществлять тщательный контроль за такими пациентами.
Оригинал публикации
Central nervous system B-cell lymphoma in a patient diagnosed with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids: A case report.
This is a case presentation of a primary central nervous system B-cell lymphoma in a 69-year-old woman with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids and chronic immunosuppressive treatment. The patient had been diagnosed as having probable chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids, according to international criteria. Afterward, regular clinical and imaging examinations and blood tests were performed. The patient presented with primary central nervous system B-cell lymphoma 3 years after the initial diagnosis of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Brain tissue histology was indicative of diffuse giant B cells, Epstein-Barr virus positive, and non-Hodgkin lymphoma. The nature of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids is obscure, driving the formulation of many hypotheses about its causes. In our opinion, the presented case supports the putative neoplastic nature of the disease, at least in the long term, and/or along with Epstein-Barr virus involvement, which is known that have been related to other immune-mediated diseases such as multiple sclerosis and malignancies, especially with specific human leukocyte antigen haplotypes. Further research is needed and close monitoring of such patients is strongly recommended.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Хроническая лимфоцитарная инфилтрация с понтиной периваскулярной гиперинтенсивностью, реагирующая на кортикостероиды (CLIPPERS) — это недавно описанная иммуномедиаторная патология, характеризующаяся специфическими радиологическими признаками и высокой реакцией на кортикостероиды. Это редкое синдром с преобладанием мужского пола (3:1) и началом в среднем возрасте. 1 – 3
CLIPPERS могут мимикрировать другие иммунные заболевания, такие как мультиплексная склероз (МС), артериит и ревматологические заболевания с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), а также паранеопластические и инфекционные или парацифтические заболевания, такие как гепатит В или инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ). 4 – 6 Параллельно описано связь между CLIPP.ERS и опухолями, такими как первичный лимфома ЦНС. 1 , 7 Возможно, в клиническом контексте CLIPPERS роль инфекции ЭБВ в поддержании или инициировании лимфомы не была рассмотрена достаточно подробно. 8
Описание клинического случая
69-летняя женщина с подозрением на CLIPPERS
9
и без других значительных медицинских историй (кроме тревожности, асимптоматического щитовидного узла и тимпанопластики) представила с прогрессирующим ухудшением головокружения, головной боли, ухудшением остроты зрения, диплопией, рвоты и тошноты, и нестабильность при ходьбе, 7 дней.
Три года назад, в возрасте 66 лет, МРТ мозга и спинного мозга пациента показала несколько очагов T2-гиперинтенсивной, усилительной в задней мозговой ямке и спинном мозге (Рисунок 1(a)–(f)). Анализ крови и спинномозговой жидкости был нормальным, кроме легкого повышения белка спинномозговой жидкости. Иммунологические тесты крови (включая паранеопластические антитела, anti-MOG, anti-AQP4 и anti-GFAP) и исследования спинномозговой жидкости и спинномозговой жидкости-ПЦР, включая ВПЧ, были отрицательными. Цитологическое исследование спинномозговой жидкости не выявило злокачественных клеток, а спинномозговая цитометрия показала доминирование Т-лимфоцитов: 76,3% CD3(+)CD4(+) и 20,3% CD3(+)CD8(+). Пациент получил инъекцию и на одного оса кортикостероида с клинической и радиологической ремиссией, и в конечном итоге был установлен диагноз вероятного КЛИПТЕРС
10
( Рисунок) 1g) ). Серийный МРТ. Первоначальный МРТ (a-f), 3 За годы, предшествующие текущему приему, обнаруживается множество T2-hyperintense, повреждения пунктуата в понах и мозжечок на осях T2-FLAIR изображение (уровень а), усиление на акселераторе T1 (уровень b). Sagittal T1 (c-f) показывают многочисленные формы контрастного усиления в понах, мозжечках и medulla oblongata (bars c), а также в шейном (droughs d), грудном спинном мозге (brows e) и в конусе medullaris (brough f). Резолюция аномалий после лечения кортикостероидами видна на сагиттальной T1 пост-контрастной картине через 2 месяца (g). Шесть месяцев после первоначальной МРТ в левом среднем кернеллярном педунце обнаруживается новая гиперинтенсивная область T2-FLAIR ( стрелка h), а в мозолистой оболочке и спинном мозге появляются более мелкие гиперинтенсивные очаги. Аксиальная T1 (i) и сагиттальная краниальная спина T1 (j), обе пост-контрастные картинки, демонстрируют усиление病变 в левом кернеллярном педунце, мозолистой оболочке (стрелки i) и спинном мозге (стрелка j). Ответ на кортикостероиды был зафиксирован на последующих МРТ (не показано). И наконец, МРТ 3 через несколько лет после первоначального сканирования T2-FLAIR гиперинтенсия (уровень k), увеличение массы (уровень l) при увеличении относительного перфузии на карте церебрального объема крови (уровень m) в левом полушарии мозга и ипсиотеральном цебелларном плодоножке. Высокая концентрация Чо, уменьшение NAA, липид (короткая стрелка n) и пики лактата (длинная стрелка n) были обнаружены на спектроскопии MR (n). Чо: холин; NAA: N-Acetylaspartate. Six Месяцами позже, несколько новых нюансов T2-hyperintense Усиливающие повреждения мозга и спинного мозга шейки матки и более крупные повреждения в левом плодоножке мозга (рис. 1h)-j). Было введено шесть доз циклофосфамиды с клинической и рентгенологической ремиссией, а затем назначена пероральная азатиоприн (50 мг трижды в день) в качестве поддерживающей терапии.
Три месяца до последнего вступления (32 месяца после первоначального МРТ), учитывая клиническую и изображение стабильность пациента, доза азатиоприна была снижена до 25 мг трижды в день.На момент поступления в клинику было установлено, что погоня была саккадной, а левый глаз был понижен. 20/70), слабость мышц левой конечности, дрожь головы, атаксия мозга левой руки, резкие рефлексы правой сухожилия и знак Бабинского
11
на правильной плантаре. МРТ для мозга (рис. 1(k)-(n) был проведён и продемонстрировал массовое повреждение в левом полушарии с периферийным усилением, опасным опухолью и массовым воздействием на четвертый желудочник. На МР-перфузии наблюдалось увеличение относительного объема мозгового кровотока, а на МР-спектроскопии выявлен был большой пик холина, обратный отношение холина/креатинина и значительно сниженные пики N-Ацетиласпартата, липидов и лактата. МР-находки были характерны для первичного опухолевого процесса ЦНС, наиболее вероятно лимфомы. Дополнительно был проведен компьютерный томографический сканирование грудной и брюшной полостей без систематических нахождений. Пациенту был назначен дексаметазон перорально, что привело к драматическому клиническому улучшению.
Биопсия — частичная резекция — гистология
Следовательно, пациента перевели в Нейрохирургическую клинику другого госпиталя. Биопсия опухоли была проведена, и одновременно попытка декомпактации опухоли была осуществлена для уменьшения быстро развивающихся симптомов, возникающих из-за массового эффекта.
Гистологическое исследование показало крупные лимфоциты с одним до трех ядер в инфекционных клетках (Рисунок 2(a)), сильное выражение CD20 (Рисунок 2(b)), а также выражение ki-67 (Рисунок 2(c)) у крупных B-лимфоцитов, а также положительный результат геномной хромогенной ин Situ гибридизации для EBV-кодируемых малых РНК (Рисунок 2(d)). Упомянутые данные свидетельствовали о диффузном гигантском B-лимфоците, EBV-положительном и неходжкиновом лимфоме. После биопсии и резекции массы пациента был освобожден, и мы потеряли дальнейшую динамику наблюдения.
Биопсия. Крупные лимфоциты one в адрес three нуклеоли между провокационными клетками, HE x400 a) сильное выражение CD20 в больших лимфоцитах B, IHC х400 b) сильными; ki-67 выражение в больших лимфоцитах B, IHC ×400 c) гибридизация на месте для ЭБМ: диффузная позитивность в крупных клетках В (d). EBERs: Epstein-Barr закодированные маленькие RNA. К сожалению, муж пациентки сообщил нам о ее смерти, 2 Месяцами позже. Дискуссия CLIPPERS связана со многими патологиями CNS, такими, как опухоли, аутоиммунный подстрекатель и инфекционные заболевания. Недавно была предположена возможная корреляция CLIPPERS с человеческим лейкоцитарным геном (HLA)-B27
12
, а также сообщалось о развитии лимфомы B после CLIPPERS и инфекции EBV.
7
Мы представляем случай лимфомы мозга (PCNSL) у пациента с диагнозом CLIPPERS, что вызывает обеспокоенность возможностью онкологического характера синдрома. PCNSL составляет 4%–7% от всех опухолей мозга. Наличие EBV-положительных диффузных B-клеточных лимфом связано с возрастом, мужским полом и иммунодефицитом. В иммунноспецифичных индивидуах это редко и связано с хронической инфекцией ВПГ, хотя его причинная связь в патогенезе не доказана.
13
Исследования поддерживают гипотезу, что ВПГ может приводить к лимфомагенезу. В частности, ЭБВ-инфицированные Б-клетки не поддаются контролю Т-клеток из-за иммуненессенсивности, которая наблюдается в процессе старения, и в конечном итоге приводит к неуправляемому размножению. 14 – 16 Кроме того, инфекция ЭБВ может привести к развитию твердых опухолей, таких как нософарингеальный рак, особенно у людей с определенными генетическими полиморфизмами HLA.
17
Впечатляюще, что наш пациент имел эпизод радиологического ухудшения через 6 месяцев после диагноза CLIPPERS, аналогичный текущему клиническому проявлению, хотя значительно менее выраженный, и с T2-гипертензией, T1-гипотензией, усилением гадолиния в левом базальной части кернеля; в той же позиции лимфомы Б-клеток.Разумно считать, что CLIPPERS были предвестником лимфомы ЦНС, и рецидив в шестом месяце был тем же B-клеточным лимфомой, который отвечал на вышеупомянутые иммунодепрессанты (циклофосфамид и кортикостероиды).
Что касается его корреляции с новообразованиями, не ясно, является ли CLIPP: а) ранней стадией новообразования, б) параваскулярным заболеванием, или ответственны ли хроническое иммунодепрессивное лечение синдрома или/и вовлечение ВИЧ за последовательное малигнизацию.К сожалению, мы не можем поддерживать гипотезу возможной сероконверсии ВПЧ после диагноза КЛИППЕРС из-за отсутствия сывороточных антител к ВПЧ в момент диагноза КЛИППЕРС и ПЦР в мозговой спинномозговой жидкости и сывороточных антител к ВПЧ в момент диагноза эпидемического ВПЧ-положительного диффузного гигантского Б-лимфомы.
Было бы серьезно обосновано учитывать тот факт, что у нашего пациента, у которого не было никакой медицинской истории иммунодепрессии, первый рецидив произошел уже через шесть месяцев после начала кортикостероидов с относительно более крупным поражением левого базилиона, в той же позиции, что и представленная лимфома. Таким образом, обоснованно предположить, что СЛИППЕРС сам по себе являлся поздним лимфоматозом.
Детальный и более тщательный наблюдение таких пациентов обосновано из-за потенциальной злокачественной природы синдрома СЛИППЕРС, факт, который должен быть четко подтвержден в будущем в большем количестве случаев. Также полезно проводить тестирование генома ВПГ и антител от момента диагностики СЛИППЕРС и далее, чтобы уточнить его возможную патогенетическую роль.Вывод
Прогресс в радиологических методах и оборудовании, повышающий способность обнаружения заболеваний на очень ранних стадиях, может быть ответственен за возникновение новых случаев CLIPPERS, которые, вероятно, представляют собой раннюю общую проявляющуюся форму различных подлежащих заболеваний. В будущем подробное описание и тесный мониторинг этих случаев, включая EBV, с самого начала диагностики, могут выявить тонкие отличительные особенности, которые потенциально могут различать причины заболевания с возможными фатальными исходами.
Примечания
Вклад автора: M.A. сформулировал идею и планировал выполнение статьи, являясь руководителем отдела. M.-E.E. являлся врачом пациента. Профессор L.S. являлся директором Нейрологического отделения. G.S. — нейрохирург, который удаляет опухоль. G.V. и P.T. — нейрорадиологи, оценившие магнитно-резонансную томографию и спектроскопию. E.-A.S. провел гистопатологический анализ биопсии. A.V. пересмотрел статью. E.K. был врачом пациента и автором статьи.
Авторы заявили о наличии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.
Финансирование: Авторы не получили финансовую поддержку для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.Утверждение по этическим вопросам: наше учреждение не требует этического одобрения для представления сообщений по отдельным делам или сериям дел. Информированное согласие: Письменное осознанное согласие было получено от законного уполномоченного представителя в отношении анонимной информации о пациентах, которая будет опубликована в этой статье. ОРКИД iD: Евангелос Кумасопулос https://orcid.org/0009-0008-9445-7082
Мария Анагностули https://orcid.org/0000-0001-8934-670X
Справочные материалы
Хроническая лимфоцитарная инфилтрация с понтиной периваскулярной гиперинтенсивностью, реагирующая на кортикостероиды (CLIPPERS) — это недавно описанная иммуномедиаторная патология, характеризующаяся специфическими радиологическими признаками и высокой реакцией на кортикостероиды. Это редкое синдром с преобладанием мужского пола (3:1) и началом в среднем возрасте. 1 – 3
CLIPPERS могут мимикрировать другие иммунные заболевания, такие как мультиплексная склероз (МС), артериит и ревматологические заболевания с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), а также паранеопластические и инфекционные или парацифтические заболевания, такие как гепатит В или инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ЭБВ). 4 – 6 Параллельно описано связь между CLIPP.ERS и опухолями, такими как первичный лимфома ЦНС. 1 , 7 Возможно, в клиническом контексте CLIPPERS роль инфекции ЭБВ в поддержании или инициировании лимфомы не была рассмотрена достаточно подробно. 8
Описание клинического случая
69-летняя женщина с подозрением на CLIPPERS
9
и без других значительных медицинских историй (кроме тревожности, асимптоматического щитовидного узла и тимпанопластики) представила с прогрессирующим ухудшением головокружения, головной боли, ухудшением остроты зрения, диплопией, рвоты и тошноты, и нестабильность при ходьбе, 7 дней.
Три года назад, в возрасте 66 лет, МРТ мозга и спинного мозга пациента показала несколько очагов T2-гиперинтенсивной, усилительной в задней мозговой ямке и спинном мозге (Рисунок 1(a)–(f)). Анализ крови и спинномозговой жидкости был нормальным, кроме легкого повышения белка спинномозговой жидкости. Иммунологические тесты крови (включая паранеопластические антитела, anti-MOG, anti-AQP4 и anti-GFAP) и исследования спинномозговой жидкости и спинномозговой жидкости-ПЦР, включая ВПЧ, были отрицательными. Цитологическое исследование спинномозговой жидкости не выявило злокачественных клеток, а спинномозговая цитометрия показала доминирование Т-лимфоцитов: 76,3% CD3(+)CD4(+) и 20,3% CD3(+)CD8(+). Пациент получил инъекцию и на одного оса кортикостероида с клинической и радиологической ремиссией, и в конечном итоге был установлен диагноз вероятного КЛИПТЕРС
10
( Рисунок) 1g) ). Серийный МРТ. Первоначальный МРТ (a-f), 3 За годы, предшествующие текущему приему, обнаруживается множество T2-hyperintense, повреждения пунктуата в понах и мозжечок на осях T2-FLAIR изображение (уровень а), усиление на акселераторе T1 (уровень b). Sagittal T1 (c-f) показывают многочисленные формы контрастного усиления в понах, мозжечках и medulla oblongata (bars c), а также в шейном (droughs d), грудном спинном мозге (brows e) и в конусе medullaris (brough f). Резолюция аномалий после лечения кортикостероидами видна на сагиттальной T1 пост-контрастной картине через 2 месяца (g). Шесть месяцев после первоначальной МРТ в левом среднем кернеллярном педунце обнаруживается новая гиперинтенсивная область T2-FLAIR ( стрелка h), а в мозолистой оболочке и спинном мозге появляются более мелкие гиперинтенсивные очаги. Аксиальная T1 (i) и сагиттальная краниальная спина T1 (j), обе пост-контрастные картинки, демонстрируют усиление病变 в левом кернеллярном педунце, мозолистой оболочке (стрелки i) и спинном мозге (стрелка j). Ответ на кортикостероиды был зафиксирован на последующих МРТ (не показано). И наконец, МРТ 3 через несколько лет после первоначального сканирования T2-FLAIR гиперинтенсия (уровень k), увеличение массы (уровень l) при увеличении относительного перфузии на карте церебрального объема крови (уровень m) в левом полушарии мозга и ипсиотеральном цебелларном плодоножке. Высокая концентрация Чо, уменьшение NAA, липид (короткая стрелка n) и пики лактата (длинная стрелка n) были обнаружены на спектроскопии MR (n). Чо: холин; NAA: N-Acetylaspartate. Six Месяцами позже, несколько новых нюансов T2-hyperintense Усиливающие повреждения мозга и спинного мозга шейки матки и более крупные повреждения в левом плодоножке мозга (рис. 1h)-j). Было введено шесть доз циклофосфамиды с клинической и рентгенологической ремиссией, а затем назначена пероральная азатиоприн (50 мг трижды в день) в качестве поддерживающей терапии.
Три месяца до последнего вступления (32 месяца после первоначального МРТ), учитывая клиническую и изображение стабильность пациента, доза азатиоприна была снижена до 25 мг трижды в день.На момент поступления в клинику было установлено, что погоня была саккадной, а левый глаз был понижен. 20/70), слабость мышц левой конечности, дрожь головы, атаксия мозга левой руки, резкие рефлексы правой сухожилия и знак Бабинского
11
на правильной плантаре. МРТ для мозга (рис. 1(k)-(n) был проведён и продемонстрировал массовое повреждение в левом полушарии с периферийным усилением, опасным опухолью и массовым воздействием на четвертый желудочник. На МР-перфузии наблюдалось увеличение относительного объема мозгового кровотока, а на МР-спектроскопии выявлен был большой пик холина, обратный отношение холина/креатинина и значительно сниженные пики N-Ацетиласпартата, липидов и лактата. МР-находки были характерны для первичного опухолевого процесса ЦНС, наиболее вероятно лимфомы. Дополнительно был проведен компьютерный томографический сканирование грудной и брюшной полостей без систематических нахождений. Пациенту был назначен дексаметазон перорально, что привело к драматическому клиническому улучшению.
Биопсия — частичная резекция — гистология
Следовательно, пациента перевели в Нейрохирургическую клинику другого госпиталя. Биопсия опухоли была проведена, и одновременно попытка декомпактации опухоли была осуществлена для уменьшения быстро развивающихся симптомов, возникающих из-за массового эффекта.
Гистологическое исследование показало крупные лимфоциты с одним до трех ядер в инфекционных клетках (Рисунок 2(a)), сильное выражение CD20 (Рисунок 2(b)), а также выражение ki-67 (Рисунок 2(c)) у крупных B-лимфоцитов, а также положительный результат геномной хромогенной ин Situ гибридизации для EBV-кодируемых малых РНК (Рисунок 2(d)). Упомянутые данные свидетельствовали о диффузном гигантском B-лимфоците, EBV-положительном и неходжкиновом лимфоме. После биопсии и резекции массы пациента был освобожден, и мы потеряли дальнейшую динамику наблюдения.
Биопсия. Крупные лимфоциты one в адрес three нуклеоли между провокационными клетками, HE x400 a) сильное выражение CD20 в больших лимфоцитах B, IHC х400 b) сильными; ki-67 выражение в больших лимфоцитах B, IHC ×400 c) гибридизация на месте для ЭБМ: диффузная позитивность в крупных клетках В (d). EBERs: Epstein-Barr закодированные маленькие RNA. К сожалению, муж пациентки сообщил нам о ее смерти, 2 Месяцами позже. Дискуссия CLIPPERS связана со многими патологиями CNS, такими, как опухоли, аутоиммунный подстрекатель и инфекционные заболевания. Недавно была предположена возможная корреляция CLIPPERS с человеческим лейкоцитарным геном (HLA)-B27
12
, а также сообщалось о развитии лимфомы B после CLIPPERS и инфекции EBV.
7
Мы представляем случай лимфомы мозга (PCNSL) у пациента с диагнозом CLIPPERS, что вызывает обеспокоенность возможностью онкологического характера синдрома. PCNSL составляет 4%–7% от всех опухолей мозга. Наличие EBV-положительных диффузных B-клеточных лимфом связано с возрастом, мужским полом и иммунодефицитом. В иммунноспецифичных индивидуах это редко и связано с хронической инфекцией ВПГ, хотя его причинная связь в патогенезе не доказана.
13
Исследования поддерживают гипотезу, что ВПГ может приводить к лимфомагенезу. В частности, ЭБВ-инфицированные Б-клетки не поддаются контролю Т-клеток из-за иммуненессенсивности, которая наблюдается в процессе старения, и в конечном итоге приводит к неуправляемому размножению. 14 – 16 Кроме того, инфекция ЭБВ может привести к развитию твердых опухолей, таких как нософарингеальный рак, особенно у людей с определенными генетическими полиморфизмами HLA.
17
Впечатляюще, что наш пациент имел эпизод радиологического ухудшения через 6 месяцев после диагноза CLIPPERS, аналогичный текущему клиническому проявлению, хотя значительно менее выраженный, и с T2-гипертензией, T1-гипотензией, усилением гадолиния в левом базальной части кернеля; в той же позиции лимфомы Б-клеток.Разумно считать, что CLIPPERS были предвестником лимфомы ЦНС, и рецидив в шестом месяце был тем же B-клеточным лимфомой, который отвечал на вышеупомянутые иммунодепрессанты (циклофосфамид и кортикостероиды).
Что касается его корреляции с новообразованиями, не ясно, является ли CLIPP: а) ранней стадией новообразования, б) параваскулярным заболеванием, или ответственны ли хроническое иммунодепрессивное лечение синдрома или/и вовлечение ВИЧ за последовательное малигнизацию.К сожалению, мы не можем поддерживать гипотезу возможной сероконверсии ВПЧ после диагноза КЛИППЕРС из-за отсутствия сывороточных антител к ВПЧ в момент диагноза КЛИППЕРС и ПЦР в мозговой спинномозговой жидкости и сывороточных антител к ВПЧ в момент диагноза эпидемического ВПЧ-положительного диффузного гигантского Б-лимфомы.
Было бы серьезно обосновано учитывать тот факт, что у нашего пациента, у которого не было никакой медицинской истории иммунодепрессии, первый рецидив произошел уже через шесть месяцев после начала кортикостероидов с относительно более крупным поражением левого базилиона, в той же позиции, что и представленная лимфома. Таким образом, обоснованно предположить, что СЛИППЕРС сам по себе являлся поздним лимфоматозом.
Детальный и более тщательный наблюдение таких пациентов обосновано из-за потенциальной злокачественной природы синдрома СЛИППЕРС, факт, который должен быть четко подтвержден в будущем в большем количестве случаев. Также полезно проводить тестирование генома ВПГ и антител от момента диагностики СЛИППЕРС и далее, чтобы уточнить его возможную патогенетическую роль.Вывод
Прогресс в радиологических методах и оборудовании, повышающий способность обнаружения заболеваний на очень ранних стадиях, может быть ответственен за возникновение новых случаев CLIPPERS, которые, вероятно, представляют собой раннюю общую проявляющуюся форму различных подлежащих заболеваний. В будущем подробное описание и тесный мониторинг этих случаев, включая EBV, с самого начала диагностики, могут выявить тонкие отличительные особенности, которые потенциально могут различать причины заболевания с возможными фатальными исходами.
Примечания
Вклад автора: M.A. сформулировал идею и планировал выполнение статьи, являясь руководителем отдела. M.-E.E. являлся врачом пациента. Профессор L.S. являлся директором Нейрологического отделения. G.S. — нейрохирург, который удаляет опухоль. G.V. и P.T. — нейрорадиологи, оценившие магнитно-резонансную томографию и спектроскопию. E.-A.S. провел гистопатологический анализ биопсии. A.V. пересмотрел статью. E.K. был врачом пациента и автором статьи.
Авторы заявили о наличии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.
Финансирование: Авторы не получили финансовую поддержку для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.Утверждение по этическим вопросам: наше учреждение не требует этического одобрения для представления сообщений по отдельным делам или сериям дел. Информированное согласие: Письменное осознанное согласие было получено от законного уполномоченного представителя в отношении анонимной информации о пациентах, которая будет опубликована в этой статье. ОРКИД iD: Евангелос Кумасопулос https://orcid.org/0009-0008-9445-7082
Мария Анагностули https://orcid.org/0000-0001-8934-670X
Справочные материалы
Читать найденный полный текст
This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 License ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ) which permits non-commercial use, reproduction and distribution of the work without further permission provided the original work is attributed as specified on the SAGE and Open Access pages ( https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage ).
Introduction
Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) is a recently circumscribed immune-mediated disease characterized by distinct radiological features and a great response to glucocorticosteroid administration. It is a rare syndrome with male predominance (3:1) and middle age of onset. 1 – 3
CLIPPERS may simulate other immune-mediated disorders such as multiple sclerosis (MS), angiitis, and rheumatological diseases with central nervous system (CNS) involvement, as well as paraneoplastic, and infectious or parainfectious diseases such as hepatitis B or Epstein–Barr virus (EBV) infection. 4 – 6 A relationship between CLIPPERS and neoplasms such as primary lymphoma of the CNS has also been described. 1 , 7 The possible role of EBV infection in the perpetuation or initiation of lymphoma in the clinical context of CLIPPERS has not been addressed extensively before.
8
Description of the clinical case
A 69-year-old woman diagnosed with probable CLIPPERS
9
and without other remarkable medical histories (except anxiety, asymptomatic thyroid nodule, and tympanoplasty), presented with progressively worsened dizziness, headache, decreased visual acuity, diplopia, nausea, vomiting, and walking instability, for 7 days.
Three years ago, at the age of 66, the patient’s brain and spinal cord MRI revealed multiple T2-hyperintense, enhancing lesions in the posterior cranial fossa and spinal cord ( Figure 1(a)–(f) ). Blood and CSF analysis were normal except for mild elevation of CSF protein. The immunologic blood tests (including paraneoplastic antibodies, anti-MOG, anti-AQP4, and anti-GFAP antibodies) and CSF and CSF-PCR studies, including EBV, were negative. The cytologic examination of CSF did not reveal malignant cells and CSF flow cytometry disclosed a predominance of T lymphocytes: 76.3% CD3(+)CD4(+) and 20.3% CD3(+)CD8(+). The patient received intravenous and per os corticosteroids with clinical and radiological remission and ultimately the diagnosis of probable CLIPPERS was set
10
( Figure 1(g) ).
Serial MRI. Initial MRI (a–f), 3 years before current admission reveals multiple T2-hyperintense, punctuate lesions in the pons and the cerebellum on axial T2-FLAIR image (arrows a), enhancing on axial T1 post-contrast administration (arrows b). Sagittal T1 post-contrast images (c–f) show multiple foci of contrast enhancement in the pons, the cerebellum, and the medulla oblongata (arrows c), as well as in the cervical (arrows d), thoracic spinal cord (arrows e) and in the conus medullaris (arrow f). Resolution of the abnormalities following corticosteroid treatment is evident on sagittal T1 post-contrast image 2 months later (g). Six months after the initial MRI a new T2-FLAIR hyperintense area is noticed in the left middle cerebellar peduncle (arrow h), while smaller hyperintense foci appear in the cerebellum and the spinal cord. Axial brail T1 (i) and sagittal cervical spine T1 (j), both post-contrast administration reveal lesion enhancement in the left cerebellar peduncle, the cerebellum (arrows i), and the spinal cord (arrow j). Response to corticosteroids was found on follow-up MRIs (not shown). Finally, MRI 3 years after the initial scan shows a T2-FLAIR hyperintense (arrow k), enhancing (arrow l) mass lesion with increased relative perfusion on cerebral blood volume map (arrow m) in the left cerebellar hemisphere and the ipsilateral cerebellar peduncle. High Cho concentration, decreased NAA, lipid (short arrow n), and lactate (long arrow n) peaks were found on MR spectroscopy (n).
Cho: choline; NAA: N-Acetylaspartate.
Six months later, a few new punctuate T2-hyperintense enhancing lesions in the cerebellum and cervical spinal cord and a larger lesion in the left cerebellum peduncle appeared ( Figure 1(h)–(j) ). Six doses of Cyclophosphamide were infused with total clinical and radiological remission and subsequently per os Azathioprine (50 mg three times per day) was prescribed, as maintenance therapy.
Three months before the recent admission (32 months after the initial MRI scan), regarding the patient’s clinical and imaging stability, the dose of Azathioprine was reduced to 25 mg three times per day.
At the time of admission, the clinical examination revealed saccadic smooth pursuit, decreased visual acuity of the left eye (OD 20/70), mild muscle weakness in the left extremities, head tremor, cerebellar ataxia of the left arm, brisk right tendon reflexes and a Babinski sign
11
on the right plantar.
Brain MRI ( Figure 1(k)–(n) ) was performed and showed a mass lesion in the left cerebellar hemisphere with peripheral enhancement, perilesional edema, and mass effect on the fourth ventricle. Increased relative cerebral blood volume was observed on MR perfusion and a large choline peak, reversed choline/creatinine ratio, and markedly decreased N-Acetylaspartate, lipid, and lactate peaks were found on MR spectroscopy. The MRI findings were suggestive of a primary CNS tumor, most probably lymphoma. Additionally, thoracic and abdominal scanning with computerized tomography was performed with no systematic findings. The patient was treated with dexamethasone, per os, with dramatic clinical improvement.
Biopsy—partial resection—histology
Consequently, the patient was transferred to another’s Hospital Neurosurgery Clinic. A biopsy of the lesion was done and concurrently, the debulking of the tumor was attempted to lessen the rapidly evolving symptoms that appeared due to the mass effect.
Histologic examination revealed large lymphocytes with one to three nucleoli in between inflammatory cells ( Figure 2(a) ), strong CD20 ( Figure 2(b) ), and ki-67 ( Figure 2(c) ) expression in the large B lymphocytes and positive chromogenic in situ hybridization for EBV-encoded small RNAs ( Figure 2(d) ). The above-mentioned findings were indicative of diffuse giant B cells, EBV positive, and non-Hodgkin lymphoma. The patient after biopsy and mass resection was dismissed and we lost further follow-up.
Biopsy. Large lymphocytes with one to three nucleoli in between inflammatory cells, HE ×400 (a), strong CD20 expression in the large B lymphocytes, IHC ×400 (b), strong ki-67 expression in the large B lymphocytes, IHC ×400 (c), in situ hybridization for the EBERs: diffuse positivity in large B cells (d).
EBERs: Epstein–Barr virus-encoded small RNAs.
Unfortunately, the patient’s husband informed us of her death, 2 months later.
Discussion
CLIPPERS has been associated with many pathologies of CNS, such as neoplasms, autoimmune inflammatory, and infectious diseases. Recently, a possible correlation of CLIPPERS with a human leukocyte antigen (HLA)-B27 has been implied
12
, and the development of B-cell lymphoma after CLIPPERS and EBV infection has been reported.
7
We present a case of PCNSL in a CLIPPERS-diagnosed patient, provoking concern about the possibility of the neoplastic nature of the syndrome. PCNSL accounts for 4%–7% of all brain tumors. The presence of EBV-positive diffuse B-cell lymphomas is related to older age, male sex, and immunosuppression. It is rare in immunocompetent individuals and is associated with chronic EBV infection, though its causality, in the pathogenesis, has not been proved.
13
Studies support the hypothesis that EBV could possibly lead to lymphomagenesis. In particular, the EBV-infected B cells go unchecked by T cells due to immunosenescence, noted during aging, and ultimately leads to uncontrolled proliferation. 14 – 16 Moreover, EBV infection could lead to the development of solid tumors, such as nasopharyngeal carcinoma, especially in susceptible people with particular HLA polymorphisms.
17
It is remarkable that our patient had an episode of radiological deterioration 6 months after the diagnosis of CLIPPERS, similar to the present clinical manifestation, although a far milder, and T2-hypertensive, T1-hypotensive, gadolinium enhancement lesion, in the left cerebellar peduncle; in the same position of B-cell lymphoma’s.
It is reasonable to consider that CLIPPERS were a harbinger of CNS lymphoma, and the sixth-month relapse was the same B-cell lymphoma that responded to the above-mentioned immunosuppressants (Cyclophosphamide and Corticosteroids).
As far as its correlation with neoplasms, it is not clearly defined if CLIPPERS is an early stage of a neoplasm, a paraneoplastic disease, or if the chronic immunosuppressive treatment of the syndrome or/and the EBV involvement are responsible for the sequential malignancy.
Unfortunately, we cannot support a hypothesis of possible EBV seroconversion, after the diagnosis of CLIPPERS, due to a lack of serum EBV antibodies at the time of CLIPPERS diagnosis and CSF-PCR and serum EBV antibodies at the time of EBV-positive diffuse giant B-cell lymphoma diagnosis.
It would be under serious consideration the fact that in our patient, who had not had any medical history of immunosuppression, the first relapse occurred soon after the initiation of corticosteroids (six months), with a relatively bigger lesion in the left cerebellar peduncle, at the same position with the presented lymphoma. Thus, it is reasonable to assume that the CLIPPERS itself was the later presented lymphoma.
The detailed and closer follow-up, of such patients, is warranted due to the putative malignant nature of the CLIPPERS syndrome, a fact that has to be clearly confirmed in more cases in the future. It could be also useful for testing of EBV genome and antibodies from the initiation of CLIPPERS diagnosis and further on, to clarify its possible pathogenetic role.
Conclusion
The advances in radiologic methods and equipment, improving the detection capabilities, at very early stages of the diseases, may be responsible for the emerging CLIPPERS cases, which probably constitute an early common manifestation of different underlying conditions. In the future, the detailed description and close monitoring of these cases, with EBV included, from the beginning of the diagnosis may reveal subtle distinctive features that could potentially differentiate underlying causes, with putative fatal outcomes.
Footnotes
Author’s contribution: M.A. conceived the idea and planned the accomplishment of the article, as the head of the Department. M.-E.E. contributed as the physician of the patient. Professor L.S. contributed as director of the Neurologic Department. G.S. is the neurosurgeon who excises the tumor. G.V. and P.T. are the neuroradiologists who assessed the magnetic resonance imaging and spectroscopy. E.-A.S. assayed the histopathology of biopsy specimen. A.V. reviewed the article. E.K. was the patient’s physician and the article’s writer.
The author(s) declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.
Funding: The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article.
Ethics approval: Our institution does not require ethical approval for reporting individual cases or case series.
Informed consent: Written informed consent was obtained from a legally authorized representative for anonymized patient information to be published in this article.
ORCID iDs: Evangelos Koumasopoulos
https://orcid.org/0009-0008-9445-7082
Maria Anagnostouli
https://orcid.org/0000-0001-8934-670X
References
Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) is a recently circumscribed immune-mediated disease characterized by distinct radiological features and a great response to glucocorticosteroid administration. It is a rare syndrome with male predominance (3:1) and middle age of onset. 1 – 3
CLIPPERS may simulate other immune-mediated disorders such as multiple sclerosis (MS), angiitis, and rheumatological diseases with central nervous system (CNS) involvement, as well as paraneoplastic, and infectious or parainfectious diseases such as hepatitis B or Epstein–Barr virus (EBV) infection. 4 – 6 A relationship between CLIPPERS and neoplasms such as primary lymphoma of the CNS has also been described. 1 , 7 The possible role of EBV infection in the perpetuation or initiation of lymphoma in the clinical context of CLIPPERS has not been addressed extensively before.
8
Description of the clinical case
A 69-year-old woman diagnosed with probable CLIPPERS
9
and without other remarkable medical histories (except anxiety, asymptomatic thyroid nodule, and tympanoplasty), presented with progressively worsened dizziness, headache, decreased visual acuity, diplopia, nausea, vomiting, and walking instability, for 7 days.
Three years ago, at the age of 66, the patient’s brain and spinal cord MRI revealed multiple T2-hyperintense, enhancing lesions in the posterior cranial fossa and spinal cord ( Figure 1(a)–(f) ). Blood and CSF analysis were normal except for mild elevation of CSF protein. The immunologic blood tests (including paraneoplastic antibodies, anti-MOG, anti-AQP4, and anti-GFAP antibodies) and CSF and CSF-PCR studies, including EBV, were negative. The cytologic examination of CSF did not reveal malignant cells and CSF flow cytometry disclosed a predominance of T lymphocytes: 76.3% CD3(+)CD4(+) and 20.3% CD3(+)CD8(+). The patient received intravenous and per os corticosteroids with clinical and radiological remission and ultimately the diagnosis of probable CLIPPERS was set
10
( Figure 1(g) ).
Serial MRI. Initial MRI (a–f), 3 years before current admission reveals multiple T2-hyperintense, punctuate lesions in the pons and the cerebellum on axial T2-FLAIR image (arrows a), enhancing on axial T1 post-contrast administration (arrows b). Sagittal T1 post-contrast images (c–f) show multiple foci of contrast enhancement in the pons, the cerebellum, and the medulla oblongata (arrows c), as well as in the cervical (arrows d), thoracic spinal cord (arrows e) and in the conus medullaris (arrow f). Resolution of the abnormalities following corticosteroid treatment is evident on sagittal T1 post-contrast image 2 months later (g). Six months after the initial MRI a new T2-FLAIR hyperintense area is noticed in the left middle cerebellar peduncle (arrow h), while smaller hyperintense foci appear in the cerebellum and the spinal cord. Axial brail T1 (i) and sagittal cervical spine T1 (j), both post-contrast administration reveal lesion enhancement in the left cerebellar peduncle, the cerebellum (arrows i), and the spinal cord (arrow j). Response to corticosteroids was found on follow-up MRIs (not shown). Finally, MRI 3 years after the initial scan shows a T2-FLAIR hyperintense (arrow k), enhancing (arrow l) mass lesion with increased relative perfusion on cerebral blood volume map (arrow m) in the left cerebellar hemisphere and the ipsilateral cerebellar peduncle. High Cho concentration, decreased NAA, lipid (short arrow n), and lactate (long arrow n) peaks were found on MR spectroscopy (n).
Cho: choline; NAA: N-Acetylaspartate.
Six months later, a few new punctuate T2-hyperintense enhancing lesions in the cerebellum and cervical spinal cord and a larger lesion in the left cerebellum peduncle appeared ( Figure 1(h)–(j) ). Six doses of Cyclophosphamide were infused with total clinical and radiological remission and subsequently per os Azathioprine (50 mg three times per day) was prescribed, as maintenance therapy.
Three months before the recent admission (32 months after the initial MRI scan), regarding the patient’s clinical and imaging stability, the dose of Azathioprine was reduced to 25 mg three times per day.
At the time of admission, the clinical examination revealed saccadic smooth pursuit, decreased visual acuity of the left eye (OD 20/70), mild muscle weakness in the left extremities, head tremor, cerebellar ataxia of the left arm, brisk right tendon reflexes and a Babinski sign
11
on the right plantar.
Brain MRI ( Figure 1(k)–(n) ) was performed and showed a mass lesion in the left cerebellar hemisphere with peripheral enhancement, perilesional edema, and mass effect on the fourth ventricle. Increased relative cerebral blood volume was observed on MR perfusion and a large choline peak, reversed choline/creatinine ratio, and markedly decreased N-Acetylaspartate, lipid, and lactate peaks were found on MR spectroscopy. The MRI findings were suggestive of a primary CNS tumor, most probably lymphoma. Additionally, thoracic and abdominal scanning with computerized tomography was performed with no systematic findings. The patient was treated with dexamethasone, per os, with dramatic clinical improvement.
Biopsy—partial resection—histology
Consequently, the patient was transferred to another’s Hospital Neurosurgery Clinic. A biopsy of the lesion was done and concurrently, the debulking of the tumor was attempted to lessen the rapidly evolving symptoms that appeared due to the mass effect.
Histologic examination revealed large lymphocytes with one to three nucleoli in between inflammatory cells ( Figure 2(a) ), strong CD20 ( Figure 2(b) ), and ki-67 ( Figure 2(c) ) expression in the large B lymphocytes and positive chromogenic in situ hybridization for EBV-encoded small RNAs ( Figure 2(d) ). The above-mentioned findings were indicative of diffuse giant B cells, EBV positive, and non-Hodgkin lymphoma. The patient after biopsy and mass resection was dismissed and we lost further follow-up.
Biopsy. Large lymphocytes with one to three nucleoli in between inflammatory cells, HE ×400 (a), strong CD20 expression in the large B lymphocytes, IHC ×400 (b), strong ki-67 expression in the large B lymphocytes, IHC ×400 (c), in situ hybridization for the EBERs: diffuse positivity in large B cells (d).
EBERs: Epstein–Barr virus-encoded small RNAs.
Unfortunately, the patient’s husband informed us of her death, 2 months later.
Discussion
CLIPPERS has been associated with many pathologies of CNS, such as neoplasms, autoimmune inflammatory, and infectious diseases. Recently, a possible correlation of CLIPPERS with a human leukocyte antigen (HLA)-B27 has been implied
12
, and the development of B-cell lymphoma after CLIPPERS and EBV infection has been reported.
7
We present a case of PCNSL in a CLIPPERS-diagnosed patient, provoking concern about the possibility of the neoplastic nature of the syndrome. PCNSL accounts for 4%–7% of all brain tumors. The presence of EBV-positive diffuse B-cell lymphomas is related to older age, male sex, and immunosuppression. It is rare in immunocompetent individuals and is associated with chronic EBV infection, though its causality, in the pathogenesis, has not been proved.
13
Studies support the hypothesis that EBV could possibly lead to lymphomagenesis. In particular, the EBV-infected B cells go unchecked by T cells due to immunosenescence, noted during aging, and ultimately leads to uncontrolled proliferation. 14 – 16 Moreover, EBV infection could lead to the development of solid tumors, such as nasopharyngeal carcinoma, especially in susceptible people with particular HLA polymorphisms.
17
It is remarkable that our patient had an episode of radiological deterioration 6 months after the diagnosis of CLIPPERS, similar to the present clinical manifestation, although a far milder, and T2-hypertensive, T1-hypotensive, gadolinium enhancement lesion, in the left cerebellar peduncle; in the same position of B-cell lymphoma’s.
It is reasonable to consider that CLIPPERS were a harbinger of CNS lymphoma, and the sixth-month relapse was the same B-cell lymphoma that responded to the above-mentioned immunosuppressants (Cyclophosphamide and Corticosteroids).
As far as its correlation with neoplasms, it is not clearly defined if CLIPPERS is an early stage of a neoplasm, a paraneoplastic disease, or if the chronic immunosuppressive treatment of the syndrome or/and the EBV involvement are responsible for the sequential malignancy.
Unfortunately, we cannot support a hypothesis of possible EBV seroconversion, after the diagnosis of CLIPPERS, due to a lack of serum EBV antibodies at the time of CLIPPERS diagnosis and CSF-PCR and serum EBV antibodies at the time of EBV-positive diffuse giant B-cell lymphoma diagnosis.
It would be under serious consideration the fact that in our patient, who had not had any medical history of immunosuppression, the first relapse occurred soon after the initiation of corticosteroids (six months), with a relatively bigger lesion in the left cerebellar peduncle, at the same position with the presented lymphoma. Thus, it is reasonable to assume that the CLIPPERS itself was the later presented lymphoma.
The detailed and closer follow-up, of such patients, is warranted due to the putative malignant nature of the CLIPPERS syndrome, a fact that has to be clearly confirmed in more cases in the future. It could be also useful for testing of EBV genome and antibodies from the initiation of CLIPPERS diagnosis and further on, to clarify its possible pathogenetic role.
Conclusion
The advances in radiologic methods and equipment, improving the detection capabilities, at very early stages of the diseases, may be responsible for the emerging CLIPPERS cases, which probably constitute an early common manifestation of different underlying conditions. In the future, the detailed description and close monitoring of these cases, with EBV included, from the beginning of the diagnosis may reveal subtle distinctive features that could potentially differentiate underlying causes, with putative fatal outcomes.
Footnotes
Author’s contribution: M.A. conceived the idea and planned the accomplishment of the article, as the head of the Department. M.-E.E. contributed as the physician of the patient. Professor L.S. contributed as director of the Neurologic Department. G.S. is the neurosurgeon who excises the tumor. G.V. and P.T. are the neuroradiologists who assessed the magnetic resonance imaging and spectroscopy. E.-A.S. assayed the histopathology of biopsy specimen. A.V. reviewed the article. E.K. was the patient’s physician and the article’s writer.
The author(s) declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.
Funding: The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article.
Ethics approval: Our institution does not require ethical approval for reporting individual cases or case series.
Informed consent: Written informed consent was obtained from a legally authorized representative for anonymized patient information to be published in this article.
ORCID iDs: Evangelos Koumasopoulos
https://orcid.org/0009-0008-9445-7082
Maria Anagnostouli
https://orcid.org/0000-0001-8934-670X
References