International journal of hematology · 2025
Хроническая инфекция транспланта-призрака миелит успешно лечится ритуксимабом.
СтатьяКлинический случайНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Yokoyama Emi, Hasegawa Yuta, Wakaki Kentaro, Suzuki Touma, Kajikawa Sayaka, Kanaya Minoru, Izumiyama Koh, Saito Makoto, Morioka Masanobu, Nagai Jun, Ichiki Tomoe, Kikuchi Ryo, Okada Satomi, Ohigashi Hiroyuki, Goto Hideki, Onozawa Masahiro, Hashimoto Daigo, Mori Akio, Teshima Takanori, Kondo Takeshi
Аннотация
Хроническая трансплантация стволовых клеток после пересадки аллогенетических стволовых клеток (All-HSCT) представляет собой серьезное осложнение (CGHD) и часто имитирует аутоиммунные заболевания. Симптомы центральной нервной системы (ЦНС) являются редкими проявлениями КГГР и трудно диагностировать. В рамках проекта " Консенсус национальных институтов здравоохранения в области СЖГХД " , разработанного в 2020 году, были обсуждены проявления СНС в виде " нетипичных проявлений СЖГХД " с участием различных органов, помимо классических органов СЖГХ. У нас был случай миелита после того, как алло-ХХСТ диагностировали как CGHD CNS. Неврологические симптомы развивались после кортикостероидной импульсной терапии, что привело к серьезному параличу и парастезии нижних конечностей. Клинический курс и магнитно-резонансная съемка выявили некоторые сходства с множественным склерозом. Мы решили использовать ritoximab после того, как пациент стал перегружаться с кортикостероидами, потому что, согласно сообщениям, ritoximab эффективен в множестве склероза, подавляя клетки B по обе стороны мозгового барьера. Rituximab был эффективен для неврологических симптомов в нашем случае. В нетипичной форме CGHD лечение соответствующих аутоиммунных заболеваний может быть разумным и эффективным.
Оригинал публикации
Chronic graft-versus-host disease myelitis successfully treated with rituximab.
Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is a major serious complication after allogeneic stem-cell transplantation (allo-HSCT), and often mimics autoimmune diseases. Central nervous system (CNS) symptoms are rare manifestations of cGVHD, and are difficult to diagnose. CNS manifestations of cGVHD were discussed in the 2020 National Institutes of Health cGVHD Consensus Project as one of the "atypical cGVHD manifestations" with involvement of various organ systems other than classical cGVHD organs. We experienced a case of myelitis after allo-HSCT diagnosed as cGVHD of the CNS. The neurological symptoms progressed after corticosteroid pulse therapy, resulting in severe paralysis and paresthesia of the lower extremities. The clinical course and magnetic resonance imaging findings showed some similarities with multiple sclerosis. We decided to use rituximab after the patient became refractory to corticosteroids because rituximab has been reported to be effective in multiple sclerosis by suppressing B cells on both sides of the blood-brain barrier. Rituximab was effective for the neurologic symptoms in our case. In atypical cGVHD, treatments used in corresponding autoimmune diseases may be reasonable and effective.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Хроническая грант-вс-хост-дизез (хГВД) является серьезной осложнением после аллогенетической трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (аллогенетической трансплантации стволовых клеток крови). Она может влиять на множество тканей и органов, вызывая патофизиологические состояния, похожие на аутоиммунные заболевания. Нейроваскулярные проявления хГВД редко встречаются, но в клинической практике их иногда отмечают. Исторически, миосит и полиомиосит были единственными специфическими нейромускулярными проявлениями хГВД, а нейроваскулярные проявления были менее явно связаны с хГВД [ 1 ]. Openshaw предложил критерии диагностики хГВД нейроваскулярной системы в 2009 году [ 2 ] (Таблица 1 ). Ко-проявление симптомов cGVHD в других органах, таких как рот, кожа, глаза, желудочно-кишечный тракт, печень, легкие или суставы, а также исключение других заболеваний ЦНС являются обязательными критериями. Соответствующая аномалия МРТ, аномальные результаты исследований спинномозговой жидкости, патологические нахождения при биопсии мозга или после родов, а также ответ на иммуносупрессивную терапию являются добровольными критериями. Окончательный диагноз можно поставить, когда все шесть критериев выполнены. Для возможного диагноза необходимо выполнение всех обязательных критериев и не менее двух добровольных критериев. Таблица 1 Предложенные критерии проявления ЦНС при cGVHD
Обязательные критерии
1. Присутствие при cGVHD, влияющем на другие органы
2. Нейрологические признаки вовлечения ЦНС без других объяснений
Дополнительные критерии
3. Соответствующая аномалия МРТ мозга
4. Аномальные исследования CSF (плейоцитоз, повышенный белок или иммуноглобулин G, олигоклональные банды)
5. Патологическая биопсия мозга или посмертное исследование
6. Реакция на иммуносупрессивную терапию
Источник: Adapted from Openshaw [2] «Определенный» диагноз: Все шесть критериев должны быть выполнены
«Возможный» диагноз: Все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия должны быть выполнены
Таблица 1 Предложенные критерии проявления ЦН критерии при cGVHD Обязательные критерии 1. Присутствие при cGVHD, влияющем на другие органы 2. Нейрологические признаки вовлечения ЦНС без других объяснений Дополнительные критерии 3. Соответствующая аномалия МРТ мозга 4. Аномальные исследования CSF (плейоцитоз, повышенный белок или иммуноглобулин G, олигоклональные банды) 5. Патологическая биопсия мозга или после смерти 6 Ответ на иммуносупрессивную терапию Источник: адаптировано из Openshaw [ 2 ] «Определенный» диагноз: должны быть выполнены все шесть критериев «Возможный» диагноз: должны быть выполнены все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия
Предложенные критерии проявления ЦНС при cGVHD
Источник: адаптировано из Openshaw [ 2 ]
«Определенный» диагноз: должны быть выполнены все шесть критериев
«Возможный» диагноз: должны быть выполнены все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия
Национальные проекты консенсуса Национальных институтов здравоохранения (NIH) за 2005, 2014 и 2020 гг. определили диагностические и специфические критерии для 8 целевых органов cGVHD: кожа, рот, глаза, легкие, мускульно-скелетная система, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и печень [ 1 , 3 , 4 ]. Это так называемые классические органы cGVHD. В рамках Проекта консенсуса NIH 2020 по cGVHD «атипичный cGVHD», то есть различные проявления вовлечения систем органов, не входящих в классический cGVHD, был обсужден [ 5 ]. Атипичный cGVHD включает в себя гематопоэтическую систему, эндотелий, мускульно-скелетную систему, центральную и периферическую нервные системы, почки и слизистые оболочки. Проявления ЦНС также признаются в фазе острой GVHD как один из не классических острой GVHD и привлекают внимание [ 6 ]. cGVHD ЦНС очень редок, и недостаток понимания его патологии и стратегии лечения часто приводит к ужасному прогнозу.У нас был случай миелита после алло-ХХСТ, который был отрицательным к повторной кортикостероидной импульсной терапии и успешно лечился ритуксимабом. Доклад по делу A 40-year-old Мужчинау был поставлен диагноз миэлодипластического синдрома с многолинейной дисплазией (MDS-MLD) с промежуточным показателем риска пересмотренной международной прогнозирующей системы баллов. В связи с высокой зависимостью от переливания крови он был признан имеющим право на алло-ХХЦТ. Он получил трансплантацию костного мозга от HLA-DR 1-locus Несоответствие не связанных между собой аллогенетических доноров мужского пола. Процедура предварительной трансплантации включала в себя управление флударабином (см.30/м 2 , day-7 в адрес day-2), внутривенный бусульфан (3.2 мг/кг, day-7 в адрес day-4), и мелфалан ()40 мг/м 2 , day-3 в адрес day-2). Такролимус, краткосрочный метотрексат10-7-7 мг/м 2 ) и антитимоцитовый глобулин ()1 мг/кг, day-2) использовались для профилактики GVHD. Нейтрофильное растление было достигнуто в день + 14. Не было очевидного GVHD во время острой фазы, и он был выписан в день + 35 без каких-либо осложнений. Этап 3 ГВХД кожи происходит при склеивании такролимуса в день + 89 после алло-ХХСТС. Демонстрация кожи улучшилась после применения преднизолона при дозе 0.5 мг/кг. Преднизолон был постепенно снижать и поддерживался на уровне 10 мг/день.
На день +302 диагностирована лизинизация слизистой оболочки полости рта, оценка 2, умеренная. Сразу после этого, на день +337, внезапно возникли паралич и парестезия конечностей и туловища, преимущественно слева (рис. 1). Магнитно-резонансная томография (МРТ) спинного мозга показала многофокальные аномальные очаги. На T2WI на уровнях спинного мозга C1-2, C5-6, T1 и T9 были обнаружены участки высокой интенсивности (рис. 2a). С другой стороны, МРТ мозга не выявляло аномалий. Также появились нарушения мочевыводящей и прямокишечной функций, что потребовало срочного госпитализации. Анализ цереброспинной жидкости (CSF) показал нормальное давление и количество клеток (см.2/ull) и слегка повышенный уровень протеина (97 мг/дл). Олиголональная полоса не была обнаружена. Индекс ИгГ не был повышен. Множественные PCR CSF не выявили никаких признаков конкретной вирусной инфекции. У MDS была ремиссия с полным химеризмом доноров. Мы диагностировали это состояние как возможное CGHD CNS. Фиг. 1 Клинический курс по делу Фиг. 2 Т2 взвешенные изображения МРТ a Ненормальные повреждения в начале. Повреждение при высокой интенсивности C1-2, C5-6b Изменения ненормальных сигналов на уровнях T1, T9. C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, и T10-T11 Уровни лечения до и после ритуксимаба. Каждый аномальный сигнал опухолей уменьшается после лечения ритуксимабом
Клинический ход случая
Т2-взвешенные изображения МРТ а) Аномальные опухоли на начальном этапе. Высокоплотный сигнал на уровнях C1-2, C5-6, T1 и T9. б) Изменения аномальных сигналов на уровнях C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6 и T10-T11 до и после лечения ритуксимабом. Каждый аномальный сигнал опухолей уменьшается после лечения ритуксимабом
Доза преднизолона была увеличена с 4 дней после поступления до 1 мг/кг, и иммуноглобулин вводился венозно (IVIG) в течение 5 дней по дозе 400 мг/кг с 5 дней после поступления. Однако нейрологические симптомы быстро ухудшились. Из-за прогрессивной билиateralной параличи нижних конечностей пациент стал полностью не способен ходить в течение нескольких дней. Мы решили перейти на терапию пульсом methyl-prednisolone (1000 мг/день, 3 дня). После пульсовой терапии оценка ручных мышечных тестов (MMTs) нижних конечностей улучшилась с 0 до 4. Однако через 13 дней после пульсовой терапии MMTs резко ухудшились до оценки 0. Мы начали вторую пульсовую терапию, которая привела к улучшению до оценки 4. Опять резкое ухудшение произошло через 7 дней после второй пульсовой терапии. Мы повторили еще одну пульсовую терапию, но наблюдалось лишь слабое улучшение до оценки 2, которое сохранялось только 4 дня. Для стероидореактивного клинического течения ибрутиниб был начат с 23-го дня госпитализации в дозе 420 мг/день, однако был быстро прекращен из-за побочного эффекта кровотечения в левом локтевом суставе. Микофенолат-мофетил (ММФ) также был проверен в дозе 1000 мг/день с 1-го месяца госпитализации, и доза постепенно увеличивалась до 3000 мг, но не показал эффекта. Введение ИВИГ повторялось ежемесячно, так как оно частично эффективно уменьшало двигательные и сенсорные симптомы конечностей. Доза преднизолона после пульсовой терапии была постепенно снижена.
Через 3 месяца госпитализации у пациента возникли паралич левой стороны и пaresthesia тела ниже уровня Т4. С двусторонним параличом и парестезией нижних конечностей он вообще не мог ходить. Счёты всех MMT бедра, колена и лодыжки были: 0 (Рис. 3 a-c). Также была левая парезтезия на уровне C4-C8. Ненормальные повреждения спинного мозга C1-2, C7-T1, T1-T2, T4-6, T10-11 уровни. Ибрутиниб снова был кандидатом, но мы не могли использовать его, учитывая отрицательные последствия кровотечения, потому что в то время число тромбоцитов было близко. 20–30 × 10 3 /Мл. После утверждения нашей институциональной обзорной комиссией, ritoximab при дозе 375 мг/м 2 был начат в 14 недель с начала 4 Время от времени. Нейрологические симптомы после терапии ритуксимабом значительно улучшились, и ММТ нижних конечностей показали значительное восстановление (рис. 3 a–c). МРТ спинного мозга показало уменьшение T2WI высокой интенсивности сигнала каждой лезвии (рис. 2 b). ИВИГ (400 мг/кг, 5 дней) продолжался ежемесячно в течение 7 месяцев после начала терапии, а затем следовало поддержание дозы 500 мг/кг в течение 2 дней в цикле в 21 день. С интенсивной реабилитацией пациент восстановил способность ходить с помощью посторонней помощи, при этом восстановление нарушений мочевыводящей и прямой кишечной функции было неполным. Пациент был выписан и продолжал лечение как аутопациент. Рис. 3 Переходные тесты ручного определения мышечной силы (MMTs) нижних конечностей
a) Сустав бедра: от 0 до 4 для сгибания, от 0 до 3 для разгибания, от 0 до 2 для отведения
b) Сустав колена: от 0 до 3 для сгибания, от 0 до 4 для разгибания
c) Сустав стопы: от 0 до 2 для сгибания, от 0 до 2 для разгибания
Переходные тесты ручного определения мышечной силы (MMTs) нижних конечностей
a) Сустав бедра: от 0 до 4 для сгибания, от 0 до 3 для разгибания, от 0 до 2 для отведения
b) Сустав колена: от 0 до 3 для сгибания, от 0 до 4 для разгибания
c) Сустав стопы: от 0 до 2 для сгибания, от 0 до 2 для разгибания
Обсуждение
Диагностика церебрально-мозговой гиперчувствительности (cGVHD) после алло-ХСТ без точного исследования для исключения других осложнений ЦНС является сложной. Однако лечение должно быть начато как можно раньше с момента возникновения симптомов, так как их прогрессирование может привести к необратимой нейрологической дисфункции. В нашем случае после подтверждения отрицательного результата мультиплексной вирусной ПЦР мозговой спинномозговой жидкости лечение кортикостероидами было начато немедленно. Повторные курсовые терапии кортикостероидами показали некоторую эффективность, но она была временной. Также был начат прием ИВИГ и повторный ежемесячный курс, который показывал слабую эффективность каждый раз. Поскольку эти методы лечения часто используются при миелите различной этиологии, мы решили продолжать их в надежде на улучшение. Однако в результате через 3 месяца нижние конечности пациента почти полностью паралились.В отношении стероидно-рефрижераторного CGHD были предложены и испытаны различные агенты в ходе предклинических и клинических исследований [ 7 – 9 ]. Разработка СЖТГР имеет сложные и динамичные механизмы, и предлагается, чтобы он имел three - биологическая фаза: раннее воспаление, вызванное повреждением тканей, тимографическими повреждениями и регулированием дисплеев Т - клеток и В, ремонт тканей и фиброз [ 10 ]. Хотя клетки доноров Т, безусловно, играют решающую роль в инициировании и поддержании алло-иммунитет, многие лабораторные и клинические исследования показали, что клетки доноров В также играют важную роль в патогенезе CGHD [ 11 – 14 ]. Руколитиниб, ибрутиниб и бэлюмосудил — недавно одобренные препараты для лечения стероидорефракторной cGVHD, преимущественно направленные на вторую фазу [15–17]. Акатилимаб, который целенаправленно воздействует на профибротические макрофаги и подавляет воспаление и фиброз в третьей фазе, также был введен [18]. Ритуксимаб исторически являлся одним из предложенных вторичных методов лечения cGVHD [19–21]. Общая эффективность составляла от 40 до 80%, и он был особенно эффективен для легких и умеренных проявлений кожи, полости рта и мускульно-скелетной системы. Ритуксимаб не показал эффективности для запущенных случаев с серьезным NIH-оценочным показателем. Следовательно, использование ритуксимаба в качестве спасательной терапии для cGVHD ограничено определенными условиями.
МС — это аутоиммунное заболевание, влияющее на ЦНС из-за дегенерации миелинов. Хотя Т-клетки были признаны основными участниками воспалительной активности в МС, все большее количество данных подтверждает важность роли Б-клеток [22, 23]. Несколько исследований указывают на эффективность добавления терапий, уменьшающих количество Б-клеток, к текущим терапиям, модифицирующим течение МС [24, 25]. Ритуксимаб доказал свою эффективность в снижении воспалительной активности, частоты обострений и количества новых мозговых лезвий на МРТ у пациентов с резидуирующим-поступающим МС с низкой токсичностью. Также было показано, что ритуксимаб обладает преимуществом в терапии МС благодаря относительно высокому уровню проникновения через кровeno-мозговой барьер. Недавно фармакологический антитело против CD20, полностью человеческое моноклональное антитело, оффумумаб был одобрен для лечения пациентов с МС [26].
Наш случай не имел аномалий на МРТ мозга, и IgG-олигоклональный банд, который является одним из характерных признаков МС, был отрицательным, но у нас был ряд признаков, общих с МС. Были различия между несколькими сайтами аномальных поражений спинного мозга при возникновении и через 3 месяца после госпитализации. Это похоже на клинический ход МС, при котором симптомы проявляют прогрессирование и облегчение, распространяясь во времени и пространстве. С учетом этих аспектов мы решили использовать ритуксимаб среди нескольких вариантов лечения для стероид-неприменимой cGVHD, и ритуксимаб оказался эффективным. Ритуксимаб показал быстрое и длительное действие по отношению к нейрологическим симптомам, что соответствовало уменьшению аномальных поражений на магнитно-резонансной томографии позвоночника. В плане подавления B-клеток и его хорошо проникающей способности в ЦНС ибрутиниб также мог бы быть эффективным в нашем случае, если бы не был не переносимым. В атипичном cGVHD отсутствует стандарт лечения, особенно в стероид-неприменимых случаях. Лечение, используемое в соответствующих аутоиммунных заболеваниях, может быть обоснованным и эффективным, как показано в нашем случае. Лечение ритуксимабом следует учитывать при проявлениях послеоперационного гематологического вида воспаления (cGVHD), которые напоминают несколько аутоиммунных заболеваний, таких как склеродермия, артериит и иммунно-модифицированная энцефалит или миелит, в которых ритуксимаб доказал свою эффективность.
Лечение cGVHD в последние годы取得了 прогресс благодаря лучшему пониманию его механизма и новым препаратам для стероидореактивных случаев. Также желательно в будущем разработать стратегию лечения атипичного cGVHD. Нужно быть более осознанным о существовании атипичного cGVHD и использовать подходящие препараты раньше, что рационально по механизму каждого заболевания.
Хроническая грант-вс-хост-дизез (хГВД) является серьезной осложнением после аллогенетической трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (аллогенетической трансплантации стволовых клеток крови). Она может влиять на множество тканей и органов, вызывая патофизиологические состояния, похожие на аутоиммунные заболевания. Нейроваскулярные проявления хГВД редко встречаются, но в клинической практике их иногда отмечают. Исторически, миосит и полиомиосит были единственными специфическими нейромускулярными проявлениями хГВД, а нейроваскулярные проявления были менее явно связаны с хГВД [ 1 ]. Openshaw предложил критерии диагностики хГВД нейроваскулярной системы в 2009 году [ 2 ] (Таблица 1 ). Ко-проявление симптомов cGVHD в других органах, таких как рот, кожа, глаза, желудочно-кишечный тракт, печень, легкие или суставы, а также исключение других заболеваний ЦНС являются обязательными критериями. Соответствующая аномалия МРТ, аномальные результаты исследований спинномозговой жидкости, патологические нахождения при биопсии мозга или после родов, а также ответ на иммуносупрессивную терапию являются добровольными критериями. Окончательный диагноз можно поставить, когда все шесть критериев выполнены. Для возможного диагноза необходимо выполнение всех обязательных критериев и не менее двух добровольных критериев. Таблица 1 Предложенные критерии проявления ЦНС при cGVHD
Обязательные критерии
1. Присутствие при cGVHD, влияющем на другие органы
2. Нейрологические признаки вовлечения ЦНС без других объяснений
Дополнительные критерии
3. Соответствующая аномалия МРТ мозга
4. Аномальные исследования CSF (плейоцитоз, повышенный белок или иммуноглобулин G, олигоклональные банды)
5. Патологическая биопсия мозга или посмертное исследование
6. Реакция на иммуносупрессивную терапию
Источник: Adapted from Openshaw [2] «Определенный» диагноз: Все шесть критериев должны быть выполнены
«Возможный» диагноз: Все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия должны быть выполнены
Таблица 1 Предложенные критерии проявления ЦН критерии при cGVHD Обязательные критерии 1. Присутствие при cGVHD, влияющем на другие органы 2. Нейрологические признаки вовлечения ЦНС без других объяснений Дополнительные критерии 3. Соответствующая аномалия МРТ мозга 4. Аномальные исследования CSF (плейоцитоз, повышенный белок или иммуноглобулин G, олигоклональные банды) 5. Патологическая биопсия мозга или после смерти 6 Ответ на иммуносупрессивную терапию Источник: адаптировано из Openshaw [ 2 ] «Определенный» диагноз: должны быть выполнены все шесть критериев «Возможный» диагноз: должны быть выполнены все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия
Предложенные критерии проявления ЦНС при cGVHD
Источник: адаптировано из Openshaw [ 2 ]
«Определенный» диагноз: должны быть выполнены все шесть критериев
«Возможный» диагноз: должны быть выполнены все обязательные критерии и как минимум два дополнительных критерия
Национальные проекты консенсуса Национальных институтов здравоохранения (NIH) за 2005, 2014 и 2020 гг. определили диагностические и специфические критерии для 8 целевых органов cGVHD: кожа, рот, глаза, легкие, мускульно-скелетная система, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и печень [ 1 , 3 , 4 ]. Это так называемые классические органы cGVHD. В рамках Проекта консенсуса NIH 2020 по cGVHD «атипичный cGVHD», то есть различные проявления вовлечения систем органов, не входящих в классический cGVHD, был обсужден [ 5 ]. Атипичный cGVHD включает в себя гематопоэтическую систему, эндотелий, мускульно-скелетную систему, центральную и периферическую нервные системы, почки и слизистые оболочки. Проявления ЦНС также признаются в фазе острой GVHD как один из не классических острой GVHD и привлекают внимание [ 6 ]. cGVHD ЦНС очень редок, и недостаток понимания его патологии и стратегии лечения часто приводит к ужасному прогнозу.У нас был случай миелита после алло-ХХСТ, который был отрицательным к повторной кортикостероидной импульсной терапии и успешно лечился ритуксимабом. Доклад по делу A 40-year-old Мужчинау был поставлен диагноз миэлодипластического синдрома с многолинейной дисплазией (MDS-MLD) с промежуточным показателем риска пересмотренной международной прогнозирующей системы баллов. В связи с высокой зависимостью от переливания крови он был признан имеющим право на алло-ХХЦТ. Он получил трансплантацию костного мозга от HLA-DR 1-locus Несоответствие не связанных между собой аллогенетических доноров мужского пола. Процедура предварительной трансплантации включала в себя управление флударабином (см.30/м 2 , day-7 в адрес day-2), внутривенный бусульфан (3.2 мг/кг, day-7 в адрес day-4), и мелфалан ()40 мг/м 2 , day-3 в адрес day-2). Такролимус, краткосрочный метотрексат10-7-7 мг/м 2 ) и антитимоцитовый глобулин ()1 мг/кг, day-2) использовались для профилактики GVHD. Нейтрофильное растление было достигнуто в день + 14. Не было очевидного GVHD во время острой фазы, и он был выписан в день + 35 без каких-либо осложнений. Этап 3 ГВХД кожи происходит при склеивании такролимуса в день + 89 после алло-ХХСТС. Демонстрация кожи улучшилась после применения преднизолона при дозе 0.5 мг/кг. Преднизолон был постепенно снижать и поддерживался на уровне 10 мг/день.
На день +302 диагностирована лизинизация слизистой оболочки полости рта, оценка 2, умеренная. Сразу после этого, на день +337, внезапно возникли паралич и парестезия конечностей и туловища, преимущественно слева (рис. 1). Магнитно-резонансная томография (МРТ) спинного мозга показала многофокальные аномальные очаги. На T2WI на уровнях спинного мозга C1-2, C5-6, T1 и T9 были обнаружены участки высокой интенсивности (рис. 2a). С другой стороны, МРТ мозга не выявляло аномалий. Также появились нарушения мочевыводящей и прямокишечной функций, что потребовало срочного госпитализации. Анализ цереброспинной жидкости (CSF) показал нормальное давление и количество клеток (см.2/ull) и слегка повышенный уровень протеина (97 мг/дл). Олиголональная полоса не была обнаружена. Индекс ИгГ не был повышен. Множественные PCR CSF не выявили никаких признаков конкретной вирусной инфекции. У MDS была ремиссия с полным химеризмом доноров. Мы диагностировали это состояние как возможное CGHD CNS. Фиг. 1 Клинический курс по делу Фиг. 2 Т2 взвешенные изображения МРТ a Ненормальные повреждения в начале. Повреждение при высокой интенсивности C1-2, C5-6b Изменения ненормальных сигналов на уровнях T1, T9. C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, и T10-T11 Уровни лечения до и после ритуксимаба. Каждый аномальный сигнал опухолей уменьшается после лечения ритуксимабом
Клинический ход случая
Т2-взвешенные изображения МРТ а) Аномальные опухоли на начальном этапе. Высокоплотный сигнал на уровнях C1-2, C5-6, T1 и T9. б) Изменения аномальных сигналов на уровнях C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6 и T10-T11 до и после лечения ритуксимабом. Каждый аномальный сигнал опухолей уменьшается после лечения ритуксимабом
Доза преднизолона была увеличена с 4 дней после поступления до 1 мг/кг, и иммуноглобулин вводился венозно (IVIG) в течение 5 дней по дозе 400 мг/кг с 5 дней после поступления. Однако нейрологические симптомы быстро ухудшились. Из-за прогрессивной билиateralной параличи нижних конечностей пациент стал полностью не способен ходить в течение нескольких дней. Мы решили перейти на терапию пульсом methyl-prednisolone (1000 мг/день, 3 дня). После пульсовой терапии оценка ручных мышечных тестов (MMTs) нижних конечностей улучшилась с 0 до 4. Однако через 13 дней после пульсовой терапии MMTs резко ухудшились до оценки 0. Мы начали вторую пульсовую терапию, которая привела к улучшению до оценки 4. Опять резкое ухудшение произошло через 7 дней после второй пульсовой терапии. Мы повторили еще одну пульсовую терапию, но наблюдалось лишь слабое улучшение до оценки 2, которое сохранялось только 4 дня. Для стероидореактивного клинического течения ибрутиниб был начат с 23-го дня госпитализации в дозе 420 мг/день, однако был быстро прекращен из-за побочного эффекта кровотечения в левом локтевом суставе. Микофенолат-мофетил (ММФ) также был проверен в дозе 1000 мг/день с 1-го месяца госпитализации, и доза постепенно увеличивалась до 3000 мг, но не показал эффекта. Введение ИВИГ повторялось ежемесячно, так как оно частично эффективно уменьшало двигательные и сенсорные симптомы конечностей. Доза преднизолона после пульсовой терапии была постепенно снижена.
Через 3 месяца госпитализации у пациента возникли паралич левой стороны и пaresthesia тела ниже уровня Т4. С двусторонним параличом и парестезией нижних конечностей он вообще не мог ходить. Счёты всех MMT бедра, колена и лодыжки были: 0 (Рис. 3 a-c). Также была левая парезтезия на уровне C4-C8. Ненормальные повреждения спинного мозга C1-2, C7-T1, T1-T2, T4-6, T10-11 уровни. Ибрутиниб снова был кандидатом, но мы не могли использовать его, учитывая отрицательные последствия кровотечения, потому что в то время число тромбоцитов было близко. 20–30 × 10 3 /Мл. После утверждения нашей институциональной обзорной комиссией, ritoximab при дозе 375 мг/м 2 был начат в 14 недель с начала 4 Время от времени. Нейрологические симптомы после терапии ритуксимабом значительно улучшились, и ММТ нижних конечностей показали значительное восстановление (рис. 3 a–c). МРТ спинного мозга показало уменьшение T2WI высокой интенсивности сигнала каждой лезвии (рис. 2 b). ИВИГ (400 мг/кг, 5 дней) продолжался ежемесячно в течение 7 месяцев после начала терапии, а затем следовало поддержание дозы 500 мг/кг в течение 2 дней в цикле в 21 день. С интенсивной реабилитацией пациент восстановил способность ходить с помощью посторонней помощи, при этом восстановление нарушений мочевыводящей и прямой кишечной функции было неполным. Пациент был выписан и продолжал лечение как аутопациент. Рис. 3 Переходные тесты ручного определения мышечной силы (MMTs) нижних конечностей
a) Сустав бедра: от 0 до 4 для сгибания, от 0 до 3 для разгибания, от 0 до 2 для отведения
b) Сустав колена: от 0 до 3 для сгибания, от 0 до 4 для разгибания
c) Сустав стопы: от 0 до 2 для сгибания, от 0 до 2 для разгибания
Переходные тесты ручного определения мышечной силы (MMTs) нижних конечностей
a) Сустав бедра: от 0 до 4 для сгибания, от 0 до 3 для разгибания, от 0 до 2 для отведения
b) Сустав колена: от 0 до 3 для сгибания, от 0 до 4 для разгибания
c) Сустав стопы: от 0 до 2 для сгибания, от 0 до 2 для разгибания
Обсуждение
Диагностика церебрально-мозговой гиперчувствительности (cGVHD) после алло-ХСТ без точного исследования для исключения других осложнений ЦНС является сложной. Однако лечение должно быть начато как можно раньше с момента возникновения симптомов, так как их прогрессирование может привести к необратимой нейрологической дисфункции. В нашем случае после подтверждения отрицательного результата мультиплексной вирусной ПЦР мозговой спинномозговой жидкости лечение кортикостероидами было начато немедленно. Повторные курсовые терапии кортикостероидами показали некоторую эффективность, но она была временной. Также был начат прием ИВИГ и повторный ежемесячный курс, который показывал слабую эффективность каждый раз. Поскольку эти методы лечения часто используются при миелите различной этиологии, мы решили продолжать их в надежде на улучшение. Однако в результате через 3 месяца нижние конечности пациента почти полностью паралились.В отношении стероидно-рефрижераторного CGHD были предложены и испытаны различные агенты в ходе предклинических и клинических исследований [ 7 – 9 ]. Разработка СЖТГР имеет сложные и динамичные механизмы, и предлагается, чтобы он имел three - биологическая фаза: раннее воспаление, вызванное повреждением тканей, тимографическими повреждениями и регулированием дисплеев Т - клеток и В, ремонт тканей и фиброз [ 10 ]. Хотя клетки доноров Т, безусловно, играют решающую роль в инициировании и поддержании алло-иммунитет, многие лабораторные и клинические исследования показали, что клетки доноров В также играют важную роль в патогенезе CGHD [ 11 – 14 ]. Руколитиниб, ибрутиниб и бэлюмосудил — недавно одобренные препараты для лечения стероидорефракторной cGVHD, преимущественно направленные на вторую фазу [15–17]. Акатилимаб, который целенаправленно воздействует на профибротические макрофаги и подавляет воспаление и фиброз в третьей фазе, также был введен [18]. Ритуксимаб исторически являлся одним из предложенных вторичных методов лечения cGVHD [19–21]. Общая эффективность составляла от 40 до 80%, и он был особенно эффективен для легких и умеренных проявлений кожи, полости рта и мускульно-скелетной системы. Ритуксимаб не показал эффективности для запущенных случаев с серьезным NIH-оценочным показателем. Следовательно, использование ритуксимаба в качестве спасательной терапии для cGVHD ограничено определенными условиями.
МС — это аутоиммунное заболевание, влияющее на ЦНС из-за дегенерации миелинов. Хотя Т-клетки были признаны основными участниками воспалительной активности в МС, все большее количество данных подтверждает важность роли Б-клеток [22, 23]. Несколько исследований указывают на эффективность добавления терапий, уменьшающих количество Б-клеток, к текущим терапиям, модифицирующим течение МС [24, 25]. Ритуксимаб доказал свою эффективность в снижении воспалительной активности, частоты обострений и количества новых мозговых лезвий на МРТ у пациентов с резидуирующим-поступающим МС с низкой токсичностью. Также было показано, что ритуксимаб обладает преимуществом в терапии МС благодаря относительно высокому уровню проникновения через кровeno-мозговой барьер. Недавно фармакологический антитело против CD20, полностью человеческое моноклональное антитело, оффумумаб был одобрен для лечения пациентов с МС [26].
Наш случай не имел аномалий на МРТ мозга, и IgG-олигоклональный банд, который является одним из характерных признаков МС, был отрицательным, но у нас был ряд признаков, общих с МС. Были различия между несколькими сайтами аномальных поражений спинного мозга при возникновении и через 3 месяца после госпитализации. Это похоже на клинический ход МС, при котором симптомы проявляют прогрессирование и облегчение, распространяясь во времени и пространстве. С учетом этих аспектов мы решили использовать ритуксимаб среди нескольких вариантов лечения для стероид-неприменимой cGVHD, и ритуксимаб оказался эффективным. Ритуксимаб показал быстрое и длительное действие по отношению к нейрологическим симптомам, что соответствовало уменьшению аномальных поражений на магнитно-резонансной томографии позвоночника. В плане подавления B-клеток и его хорошо проникающей способности в ЦНС ибрутиниб также мог бы быть эффективным в нашем случае, если бы не был не переносимым. В атипичном cGVHD отсутствует стандарт лечения, особенно в стероид-неприменимых случаях. Лечение, используемое в соответствующих аутоиммунных заболеваниях, может быть обоснованным и эффективным, как показано в нашем случае. Лечение ритуксимабом следует учитывать при проявлениях послеоперационного гематологического вида воспаления (cGVHD), которые напоминают несколько аутоиммунных заболеваний, таких как склеродермия, артериит и иммунно-модифицированная энцефалит или миелит, в которых ритуксимаб доказал свою эффективность.
Лечение cGVHD в последние годы取得了 прогресс благодаря лучшему пониманию его механизма и новым препаратам для стероидореактивных случаев. Также желательно в будущем разработать стратегию лечения атипичного cGVHD. Нужно быть более осознанным о существовании атипичного cGVHD и использовать подходящие препараты раньше, что рационально по механизму каждого заболевания.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Introduction
Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is a major serious complication after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT). It can affect multiple tissues and organs, resulting in pathophysiological conditions mimicking autoimmune diseases. Central nervous system (CNS) manifestations of cGVHD rarely occur but have been sporadically recognized in the clinical setting. Historically, myositis and polymyositis were the only distinctive neuromuscular manifestations of cGVHD, and CNS manifestations were less clearly associated with cGVHD [ 1 ]. Openshaw proposed criteria for diagnosis of cGVHD of the CNS in 2009 [ 2 ] (Table 1 ). Co-occurrence of cGVHD manifestations in other organs, such as the mouth, skin, eye, gastrointestinal tract, liver, lung, or joint, and ruling out of other CNS diseases are mandatory criteria. Corresponding MRI abnormality, abnormal results of cerebrospinal fluid studies, pathologic findings with brain biopsy or post-partum examination, and response to immunosuppressive therapy are facultative criteria. Definite diagnosis can be made when all six criteria are fulfilled. For possible diagnosis, all mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met. Table 1 Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD Mandatory criteria 1 Occurrence with cGVHD affecting other organs 2 Neurologic signs of the CNS involvement without other explanation Facultative criteria 3 Corresponding brain MRI abnormality 4 Abnormal CSF studies (pleocytosis, elevated protein or immunoglobulin G, oligoclonal bands) 5 Pathologic brain biopsy or post-mortem examination 6 Response to immunosuppressive therapy Source: Adapted from Openshaw [ 2 ] “Definite” diagnosis: All six criteria must be met “Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
Table 1 Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD Mandatory criteria 1 Occurrence with cGVHD affecting other organs 2 Neurologic signs of the CNS involvement without other explanation Facultative criteria 3 Corresponding brain MRI abnormality 4 Abnormal CSF studies (pleocytosis, elevated protein or immunoglobulin G, oligoclonal bands) 5 Pathologic brain biopsy or post-mortem examination 6 Response to immunosuppressive therapy Source: Adapted from Openshaw [ 2 ] “Definite” diagnosis: All six criteria must be met “Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD
Source: Adapted from Openshaw [ 2 ]
“Definite” diagnosis: All six criteria must be met
“Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
The 2005, 2014, and 2020 National Institutes of Health (NIH) consensus projects have defined diagnostic and distinctive criteria for 8 target cGVHD organs: skin, mouth, eyes, lungs, musculoskeletal system, gastrointestinal tract, genitourinary tract, and liver [ 1 , 3 , 4 ]. These are so-called classical cGVHD organs. As part of the 2020 NIH cGVHD Consensus Project, “atypical cGVHD”, which means various manifestations of involvement of organ systems other than those in classical cGVHD, was discussed [ 5 ]. Atypical cGVHD includes the hematopoietic system, endothelium, musculoskeletal system, central and peripheral nervous systems, kidneys, and serous membranes. CNS manifestations are also recognized in acute GVHD phase as one of nonclassical acute GVHD and have been attracting attention [ 6 ]. cGVHD of the CNS is very rare, and the lack of understanding of its pathology and treatment strategy often leads to a dismal prognosis.
We experienced a case of myelitis after allo-HSCT that was refractory to repeated corticosteroid pulse therapy and was successfully treated with rituximab.
Case report
A 40-year-old male was diagnosed as having myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia (MDS-MLD) with intermediate risk score of revised international prognostic scoring system. He was considered eligible for allo-HSCT because of high blood transfusion dependency. He received bone marrow transplantation from an HLA-DR 1-locus mismatched unrelated allogeneic male donor. The pre-transplant procedure consisted of administration of fludarabine (30/m 2 , day-7 to day-2), intravenous busulfan (3.2 mg/kg, day-7 to day-4), and melphalan (40 mg/m 2 , day-3 to day-2). Tacrolimus, short-term methotrexate (10-7-7 mg/m 2 ) and anti-thymocyte globulin (1 mg/kg, day-2) were used for GVHD prophylaxis. Neutrophil engraftment was achieved on day + 14. There was no obvious GVHD during the acute phase, and he was discharged on day + 35 without any other complications. Stage 3 skin GVHD occurred during tapering of tacrolimus on day + 89 after allo-HSCT. The skin manifestation ameliorated after administration of prednisolone at a dose of 0.5 mg/kg. Prednisolone was tapered and maintained at 10 mg/day.
Lichenization of the oral cavity mucosa, score 2, moderate was diagnosed on day + 302. Soon after that, paralysis and paresthesia of the extremities and trunk predominantly on the left side suddenly occurred on day + 337 (Fig. 1 ). Magnetic resonance imaging (MRI) of the spinal cord showed multi-focal abnormal lesions. High-intensity lesions with T2WI at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels of the spinal cord were observed (Fig. 2 a). On the other hand, brain MRI showed no abnormality. Bladder and rectal disturbances also appeared, leading to urgent hospitalization. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis revealed normal pressure and cell count (2/ul) and slightly elevated protein level (97 mg/dl). An oligoclonal band was not detected. IgG index was not elevated. Multiplex virus PCR of CSF showed no evidence of specific viral infection. MDS was in remission with complete donor chimerism. We diagnosed this condition as possible cGVHD of the CNS. Fig. 1 Clinical course of the case Fig. 2 T2 weighted images of MRI a Abnormal lesions at the onset. High-intensity lesion observed at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels. b Changes of abnormal signals at C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, and T10-T11 levels pre and post rituximab treatment. Each abnormal signal of lesions attenuated after rituximab treatment
Clinical course of the case
T2 weighted images of MRI a Abnormal lesions at the onset. High-intensity lesion observed at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels. b Changes of abnormal signals at C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, and T10-T11 levels pre and post rituximab treatment. Each abnormal signal of lesions attenuated after rituximab treatment
The dose of prednisolone was increased to 1 mg/kg from 4 days after admission, and intravenous immunoglobin (IVIG) was administered for 5 days at a dose of 400 mg/kg from 5 days after admission. However, the neurological symptoms rapidly deteriorated. Due to progressive bilateral paralysis of the lower extremities, the patient became completely unable to walk within a few days. We decided to switch to methyl-prednisolone pulse therapy (1000 mg/day, 3 days). After a pulse therapy, the scores of manual muscle tests (MMTs) of lower extremities improved from 0 to 4. However, after 13 days from pulse therapy, MMTs suddenly deteriorated to score 0. We started the second pulse therapy which resulted in improvement to score 4. Again, sudden deterioration occurred after 7 days from the second pulse therapy. We repeated one more pulse therapy, but slight improvement to score 2 was observed which persisted only 4 days. For the steroid-refractory clinical course, ibrutinib was initiated on day 23 of admission at a dose of 420 mg/day but was quickly discontinued due to the adverse effect of bleeding in the left-side elbow joint. Mycophenolate-mofetil (MMF) was also tested at a dose of 1000 mg/day from 1 month after admission and the dose was gradually increased to 3000 mg, but it showed no efficacy. Administration of IVIG was repeated monthly because it was partially effective for motor and sensory symptoms of the extremities. The dose of prednisolone was tapered after pulse therapy.
After 3 months of hospitalization, he had left-side-dominant paralysis and paresthesia of the trunk below the T4 level. With bilateral paralysis and paresthesia of the lower extremities, he could not walk at all. The scores of all MMTs of the hip, knee, and ankle joints were 0 (Fig. 3 a–c). There was also left arm paresthesia at C4–C8 levels. Abnormal lesions of spinal MRI were observed at C1-2, C7-T1, T1-T2, T4-6, T10-11 levels. Ibrutinib was a candidate of choice again, but we hesitated to use it considering the adverse effect of bleeding because the platelet count at that time was around 20–30 × 10 3 /μl. After approval of our institutional review board, rituximab at a dose of 375 mg/m 2 was started at 14 weeks from the onset weekly for 4 times. Neurologic symptoms clearly improved after rituximab therapy, and MMTs of the lower extremities showed significant recovery (Fig. 3 a–c). MRI of the spinal cord showed an attenuated T2WI high intensity signal of each lesion (Fig. 2 b ) . IVIG (400 mg/kg, 5 days) was continued monthly for 7 months from the onset followed by a maintenance dose of 500 mg/kg for 2 days in a 21-day cycle thereafter. With intensive rehabilitation, he regained the ability to walk with assistance, while the recovery of bladder and rectal disturbances was incomplete. He was discharged and continued treatment as an outpatient. Fig. 3 Transition of muscle manual tests (MMTs) of the lower extremities a Hip joint: From 0 to 4 for flexion, from 0 to 3 for extension, and from 0 to 2 for abduction b Knee joint: From 0 to 3 for flexion, and from 0 to 4 for extension c Ankle joint: From 0 to 2 for flexion, and from 0 to 2 for extension
Transition of muscle manual tests (MMTs) of the lower extremities a Hip joint: From 0 to 4 for flexion, from 0 to 3 for extension, and from 0 to 2 for abduction b Knee joint: From 0 to 3 for flexion, and from 0 to 4 for extension c Ankle joint: From 0 to 2 for flexion, and from 0 to 2 for extension
Discussion
Diagnosis of cGVHD of the CNS is difficult without precise examination to rule out other complications of the CNS after allo-HSCT. However, treatment must be started as soon as possible from the onset because progression of symptoms can result in irreversible neurologic dysfunction. In our case, after confirming negativity of multiplex virus PCR of CSF, treatment with corticosteroid was started immediately. Repeated corticosteroid pulse therapy showed some efficacy, but it was temporary. IVIG was also started and repeated monthly, which showed slight efficacy each time. Because these treatments are commonly used for myelitis with various causes, we tried to continue them in the hope of amelioration. However, as a result, the patient’s lower extremities were almost completely paralyzed after 3 months.
For steroid-refractory cGVHD, various agents have been proposed and tested in preclinical and clinical investigations [ 7 – 9 ]. The development of cGVHD has complex and dynamic mechanisms and it is proposed that it has three biologic phases: early inflammation due to tissue injury, thymic injury and T -cell and B -cell dysregulation, tissue repair and fibrosis [ 10 ]. Although donor T cells clearly play a critical role in the initiation and maintenance of allo-immunity, many laboratory and clinical studies have shown that donor B cells are also important in the pathogenesis of cGVHD [ 11 – 14 ]. Ruxolitinib, ibrutinib, and belumosudil are recently approved drugs for steroid-refractory cGVHD treatment mainly targeting the second phase [ 15 – 17 ]. Axatilimab, which targets profibrotic macrophages and suppresses inflammation and fibrosis in the third phase, has also been introduced [ 18 ]. Rituximab has been historically one of proposed second-line treatments for cGVHD [ 19 – 21 ]. The overall response rate ranged from 40 to 80%, and it was effective especially for mild to moderate skin, oral cavity, and musculoskeletal manifestations. Rituximab did not seem to be effective for advanced cases with a severe NIH score. Therefore, the use of rituximab as salvage treatment for cGVHD has been restricted to specific conditions.
MS is an autoimmune disease that affects the CNS by demyelination. Although T cells have been recognized as the major contributors to the inflammatory activity in MS, growing evidence has shown the importance of the role of B cells [ 22 , 23 ]. The effectiveness of the addition of B -cell-depleting therapies to current disease-modifying therapies for MS has been suggested by several studies [ 24 , 25 ]. Rituximab has been demonstrated to reduce inflammatory activity, incidence of relapses and new brain lesions on MRI in patients with relapsing–remitting MS with low toxicity. It has also been shown that rituximab has an advantage in MS therapy with its relatively high blood–brain barrier penetration rate. Recently, ofatumumab, a fully human anti-CD20 monoclonal antibody, was approved for treatment of MS patients [ 26 ].
Our case had no abnormality in brain MRI, and an IgG oligoclonal band, which is one of the hallmarks of MS, was negative, but our case had some features shared with MS. There were differences between the multiple sites of abnormal lesions of the spinal cord at onset and those at 3 months after admission. It resembles the clinical course of MS in which the symptoms show progression and relief, disseminated in time and space. With these aspects, we decided to use rituximab among several treatment choices for steroid-refractory cGVHD, and rituximab was effective. Rituximab showed rapid and prolonged efficacy for the neurological symptoms, corresponding to attenuation of abnormal lesions of the spinal MRI. In the aspect of B -cell suppression and its well penetration rate to the CNS, ibrutinib might also have been effective in our case if it was not intolerant. In atypical cGVHD, there is no standard of care, especially in corticosteroid-refractory cases. Treatments that are used in corresponding autoimmune diseases may be reasonable and effective as shown in our case. Treatment with rituximab should be considered for cGVHD manifestations mimicking several autoimmune diseases like scleroderma, angiitis, and immune-mediated encephalitis or myelitis, in which rituximab has shown to be effective.
Treatment of cGVHD has been making progress in recent years with a better understanding of its mechanism and newly introduced drugs for steroid-refractory cases. The establishment of a treatment strategy for atypical cGVHD is also desirable in future. We should more aware the existence of atypical cGVHD and should use appropriate drugs earlier which is reasonable to the mechanism of each condition.
Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is a major serious complication after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT). It can affect multiple tissues and organs, resulting in pathophysiological conditions mimicking autoimmune diseases. Central nervous system (CNS) manifestations of cGVHD rarely occur but have been sporadically recognized in the clinical setting. Historically, myositis and polymyositis were the only distinctive neuromuscular manifestations of cGVHD, and CNS manifestations were less clearly associated with cGVHD [ 1 ]. Openshaw proposed criteria for diagnosis of cGVHD of the CNS in 2009 [ 2 ] (Table 1 ). Co-occurrence of cGVHD manifestations in other organs, such as the mouth, skin, eye, gastrointestinal tract, liver, lung, or joint, and ruling out of other CNS diseases are mandatory criteria. Corresponding MRI abnormality, abnormal results of cerebrospinal fluid studies, pathologic findings with brain biopsy or post-partum examination, and response to immunosuppressive therapy are facultative criteria. Definite diagnosis can be made when all six criteria are fulfilled. For possible diagnosis, all mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met. Table 1 Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD Mandatory criteria 1 Occurrence with cGVHD affecting other organs 2 Neurologic signs of the CNS involvement without other explanation Facultative criteria 3 Corresponding brain MRI abnormality 4 Abnormal CSF studies (pleocytosis, elevated protein or immunoglobulin G, oligoclonal bands) 5 Pathologic brain biopsy or post-mortem examination 6 Response to immunosuppressive therapy Source: Adapted from Openshaw [ 2 ] “Definite” diagnosis: All six criteria must be met “Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
Table 1 Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD Mandatory criteria 1 Occurrence with cGVHD affecting other organs 2 Neurologic signs of the CNS involvement without other explanation Facultative criteria 3 Corresponding brain MRI abnormality 4 Abnormal CSF studies (pleocytosis, elevated protein or immunoglobulin G, oligoclonal bands) 5 Pathologic brain biopsy or post-mortem examination 6 Response to immunosuppressive therapy Source: Adapted from Openshaw [ 2 ] “Definite” diagnosis: All six criteria must be met “Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
Proposed criteria of CNS manifestations of cGVHD
Source: Adapted from Openshaw [ 2 ]
“Definite” diagnosis: All six criteria must be met
“Possible” diagnosis: All mandatory criteria and at least two facultative criteria must be met
The 2005, 2014, and 2020 National Institutes of Health (NIH) consensus projects have defined diagnostic and distinctive criteria for 8 target cGVHD organs: skin, mouth, eyes, lungs, musculoskeletal system, gastrointestinal tract, genitourinary tract, and liver [ 1 , 3 , 4 ]. These are so-called classical cGVHD organs. As part of the 2020 NIH cGVHD Consensus Project, “atypical cGVHD”, which means various manifestations of involvement of organ systems other than those in classical cGVHD, was discussed [ 5 ]. Atypical cGVHD includes the hematopoietic system, endothelium, musculoskeletal system, central and peripheral nervous systems, kidneys, and serous membranes. CNS manifestations are also recognized in acute GVHD phase as one of nonclassical acute GVHD and have been attracting attention [ 6 ]. cGVHD of the CNS is very rare, and the lack of understanding of its pathology and treatment strategy often leads to a dismal prognosis.
We experienced a case of myelitis after allo-HSCT that was refractory to repeated corticosteroid pulse therapy and was successfully treated with rituximab.
Case report
A 40-year-old male was diagnosed as having myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia (MDS-MLD) with intermediate risk score of revised international prognostic scoring system. He was considered eligible for allo-HSCT because of high blood transfusion dependency. He received bone marrow transplantation from an HLA-DR 1-locus mismatched unrelated allogeneic male donor. The pre-transplant procedure consisted of administration of fludarabine (30/m 2 , day-7 to day-2), intravenous busulfan (3.2 mg/kg, day-7 to day-4), and melphalan (40 mg/m 2 , day-3 to day-2). Tacrolimus, short-term methotrexate (10-7-7 mg/m 2 ) and anti-thymocyte globulin (1 mg/kg, day-2) were used for GVHD prophylaxis. Neutrophil engraftment was achieved on day + 14. There was no obvious GVHD during the acute phase, and he was discharged on day + 35 without any other complications. Stage 3 skin GVHD occurred during tapering of tacrolimus on day + 89 after allo-HSCT. The skin manifestation ameliorated after administration of prednisolone at a dose of 0.5 mg/kg. Prednisolone was tapered and maintained at 10 mg/day.
Lichenization of the oral cavity mucosa, score 2, moderate was diagnosed on day + 302. Soon after that, paralysis and paresthesia of the extremities and trunk predominantly on the left side suddenly occurred on day + 337 (Fig. 1 ). Magnetic resonance imaging (MRI) of the spinal cord showed multi-focal abnormal lesions. High-intensity lesions with T2WI at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels of the spinal cord were observed (Fig. 2 a). On the other hand, brain MRI showed no abnormality. Bladder and rectal disturbances also appeared, leading to urgent hospitalization. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis revealed normal pressure and cell count (2/ul) and slightly elevated protein level (97 mg/dl). An oligoclonal band was not detected. IgG index was not elevated. Multiplex virus PCR of CSF showed no evidence of specific viral infection. MDS was in remission with complete donor chimerism. We diagnosed this condition as possible cGVHD of the CNS. Fig. 1 Clinical course of the case Fig. 2 T2 weighted images of MRI a Abnormal lesions at the onset. High-intensity lesion observed at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels. b Changes of abnormal signals at C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, and T10-T11 levels pre and post rituximab treatment. Each abnormal signal of lesions attenuated after rituximab treatment
Clinical course of the case
T2 weighted images of MRI a Abnormal lesions at the onset. High-intensity lesion observed at C1-2, C5-6, T1, and T9 levels. b Changes of abnormal signals at C1-C2, C7-T1, T1-T2, T4-T6, and T10-T11 levels pre and post rituximab treatment. Each abnormal signal of lesions attenuated after rituximab treatment
The dose of prednisolone was increased to 1 mg/kg from 4 days after admission, and intravenous immunoglobin (IVIG) was administered for 5 days at a dose of 400 mg/kg from 5 days after admission. However, the neurological symptoms rapidly deteriorated. Due to progressive bilateral paralysis of the lower extremities, the patient became completely unable to walk within a few days. We decided to switch to methyl-prednisolone pulse therapy (1000 mg/day, 3 days). After a pulse therapy, the scores of manual muscle tests (MMTs) of lower extremities improved from 0 to 4. However, after 13 days from pulse therapy, MMTs suddenly deteriorated to score 0. We started the second pulse therapy which resulted in improvement to score 4. Again, sudden deterioration occurred after 7 days from the second pulse therapy. We repeated one more pulse therapy, but slight improvement to score 2 was observed which persisted only 4 days. For the steroid-refractory clinical course, ibrutinib was initiated on day 23 of admission at a dose of 420 mg/day but was quickly discontinued due to the adverse effect of bleeding in the left-side elbow joint. Mycophenolate-mofetil (MMF) was also tested at a dose of 1000 mg/day from 1 month after admission and the dose was gradually increased to 3000 mg, but it showed no efficacy. Administration of IVIG was repeated monthly because it was partially effective for motor and sensory symptoms of the extremities. The dose of prednisolone was tapered after pulse therapy.
After 3 months of hospitalization, he had left-side-dominant paralysis and paresthesia of the trunk below the T4 level. With bilateral paralysis and paresthesia of the lower extremities, he could not walk at all. The scores of all MMTs of the hip, knee, and ankle joints were 0 (Fig. 3 a–c). There was also left arm paresthesia at C4–C8 levels. Abnormal lesions of spinal MRI were observed at C1-2, C7-T1, T1-T2, T4-6, T10-11 levels. Ibrutinib was a candidate of choice again, but we hesitated to use it considering the adverse effect of bleeding because the platelet count at that time was around 20–30 × 10 3 /μl. After approval of our institutional review board, rituximab at a dose of 375 mg/m 2 was started at 14 weeks from the onset weekly for 4 times. Neurologic symptoms clearly improved after rituximab therapy, and MMTs of the lower extremities showed significant recovery (Fig. 3 a–c). MRI of the spinal cord showed an attenuated T2WI high intensity signal of each lesion (Fig. 2 b ) . IVIG (400 mg/kg, 5 days) was continued monthly for 7 months from the onset followed by a maintenance dose of 500 mg/kg for 2 days in a 21-day cycle thereafter. With intensive rehabilitation, he regained the ability to walk with assistance, while the recovery of bladder and rectal disturbances was incomplete. He was discharged and continued treatment as an outpatient. Fig. 3 Transition of muscle manual tests (MMTs) of the lower extremities a Hip joint: From 0 to 4 for flexion, from 0 to 3 for extension, and from 0 to 2 for abduction b Knee joint: From 0 to 3 for flexion, and from 0 to 4 for extension c Ankle joint: From 0 to 2 for flexion, and from 0 to 2 for extension
Transition of muscle manual tests (MMTs) of the lower extremities a Hip joint: From 0 to 4 for flexion, from 0 to 3 for extension, and from 0 to 2 for abduction b Knee joint: From 0 to 3 for flexion, and from 0 to 4 for extension c Ankle joint: From 0 to 2 for flexion, and from 0 to 2 for extension
Discussion
Diagnosis of cGVHD of the CNS is difficult without precise examination to rule out other complications of the CNS after allo-HSCT. However, treatment must be started as soon as possible from the onset because progression of symptoms can result in irreversible neurologic dysfunction. In our case, after confirming negativity of multiplex virus PCR of CSF, treatment with corticosteroid was started immediately. Repeated corticosteroid pulse therapy showed some efficacy, but it was temporary. IVIG was also started and repeated monthly, which showed slight efficacy each time. Because these treatments are commonly used for myelitis with various causes, we tried to continue them in the hope of amelioration. However, as a result, the patient’s lower extremities were almost completely paralyzed after 3 months.
For steroid-refractory cGVHD, various agents have been proposed and tested in preclinical and clinical investigations [ 7 – 9 ]. The development of cGVHD has complex and dynamic mechanisms and it is proposed that it has three biologic phases: early inflammation due to tissue injury, thymic injury and T -cell and B -cell dysregulation, tissue repair and fibrosis [ 10 ]. Although donor T cells clearly play a critical role in the initiation and maintenance of allo-immunity, many laboratory and clinical studies have shown that donor B cells are also important in the pathogenesis of cGVHD [ 11 – 14 ]. Ruxolitinib, ibrutinib, and belumosudil are recently approved drugs for steroid-refractory cGVHD treatment mainly targeting the second phase [ 15 – 17 ]. Axatilimab, which targets profibrotic macrophages and suppresses inflammation and fibrosis in the third phase, has also been introduced [ 18 ]. Rituximab has been historically one of proposed second-line treatments for cGVHD [ 19 – 21 ]. The overall response rate ranged from 40 to 80%, and it was effective especially for mild to moderate skin, oral cavity, and musculoskeletal manifestations. Rituximab did not seem to be effective for advanced cases with a severe NIH score. Therefore, the use of rituximab as salvage treatment for cGVHD has been restricted to specific conditions.
MS is an autoimmune disease that affects the CNS by demyelination. Although T cells have been recognized as the major contributors to the inflammatory activity in MS, growing evidence has shown the importance of the role of B cells [ 22 , 23 ]. The effectiveness of the addition of B -cell-depleting therapies to current disease-modifying therapies for MS has been suggested by several studies [ 24 , 25 ]. Rituximab has been demonstrated to reduce inflammatory activity, incidence of relapses and new brain lesions on MRI in patients with relapsing–remitting MS with low toxicity. It has also been shown that rituximab has an advantage in MS therapy with its relatively high blood–brain barrier penetration rate. Recently, ofatumumab, a fully human anti-CD20 monoclonal antibody, was approved for treatment of MS patients [ 26 ].
Our case had no abnormality in brain MRI, and an IgG oligoclonal band, which is one of the hallmarks of MS, was negative, but our case had some features shared with MS. There were differences between the multiple sites of abnormal lesions of the spinal cord at onset and those at 3 months after admission. It resembles the clinical course of MS in which the symptoms show progression and relief, disseminated in time and space. With these aspects, we decided to use rituximab among several treatment choices for steroid-refractory cGVHD, and rituximab was effective. Rituximab showed rapid and prolonged efficacy for the neurological symptoms, corresponding to attenuation of abnormal lesions of the spinal MRI. In the aspect of B -cell suppression and its well penetration rate to the CNS, ibrutinib might also have been effective in our case if it was not intolerant. In atypical cGVHD, there is no standard of care, especially in corticosteroid-refractory cases. Treatments that are used in corresponding autoimmune diseases may be reasonable and effective as shown in our case. Treatment with rituximab should be considered for cGVHD manifestations mimicking several autoimmune diseases like scleroderma, angiitis, and immune-mediated encephalitis or myelitis, in which rituximab has shown to be effective.
Treatment of cGVHD has been making progress in recent years with a better understanding of its mechanism and newly introduced drugs for steroid-refractory cases. The establishment of a treatment strategy for atypical cGVHD is also desirable in future. We should more aware the existence of atypical cGVHD and should use appropriate drugs earlier which is reasonable to the mechanism of each condition.