Frontiers in immunology · 2025
Доклад о деле: Синдром Свободного селезённого повреждения перед началом множественных склерозов.
Клинический случайСтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mauritz Matthias, Kliushnikova Dariia, Otto Ferdinand, Harrer Andrea, Moser Tobias, Radlberger Richard Friedrich, Kleindienst Waltraud, Trinka Eugen, Wipfler Peter
Аннотация
Синдром обратимого селенического поражения часто ассоциируется с инфекциями системной и центральной нервной системы. Неизвестно, может ли инфекция, связанная с возникновением обратимого синдрома селениального поражения, сыграть какую-либо роль в последующем развитии множественного склероза. Отчет по делу. Результаты: 27-летняя женщина разработала связанный с инфекцией обратимый синдром селезенки. Диагностические результаты не выявили конкретного вида инфекции, а выявили признаки потенциального воздействия на автоиммунитет. Через 32 месяца после первоначального представления появились новые клинические и радиологические проявления, которые привели к диагностике множественных склерозов. ВЫВОДЫ: В уязвимых личностях инфекционные заболевания, связанные с центральной нервной системой, как это описано в данном случае, могут быть одним из факторов патогенеза множественных склерозов. Для того чтобы лучше понять взаимосвязь между инфекциями и автоиммунитетом, необходимо провести дополнительные исследования на продромальной стадии множественного склероза.
Оригинал публикации
Case report: Reversible splenial lesion syndrome preceding the onset of multiple sclerosis.
BACKGROUND: The reversible splenial lesion syndrome is frequently associated with systemic and central nervous system infections. Whether an infection associated with the occurrence of the reversible splenial lesion syndrome could play a role in the later development of multiple sclerosis is unknown.
METHODS: Case Report.
RESULTS: A 27-year-old woman developed an infection-related reversible splenial lesion syndrome. Diagnostic findings did not establish a specific type of infection, but revealed evidence for a potential disposition towards autoimmunity. 32 months after the initial presentation, new clinical and radiological manifestations developed that led to a diagnosis of multiple sclerosis.
CONCLUSIONS: In susceptible individuals, infectious disease processes involving the central nervous system, such as described in this case, might be a factor in the pathogenesis of multiple sclerosis. More research on the prodromal stage of multiple sclerosis is needed to better understand the relationship between infections and autoimmunity.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Термин «обратимая синдром очага в сплениуме коры каллоссии (RESLES)» относится к редкому, но отдельному нейрорадиологическому синтезу, характеризующемуся магнитно-резонансной томографией (МРТ) наличия единого очага в сплениуме коры каллоссии (СКК), который полностью исчезает на последующих снимках в течение нескольких недель (1).
Очаги RESLES обычно расположены в центре сплениума, имеют овальную или круглую форму и проявляются с увеличенным сигналом на изотропной диффузно-взвешенной томографии (ДВТ), а также с низким сигналом на карте коэффициента видимости диффузии (ADC), высоким сигналом на Т2-взвешенной томографии и отсутствием признаков контраста гадолиния. Возникновение RESLES в гетерогенных клинических условиях, чаще всего в ассоциации с отменой противосудорожных препаратов, судорогами, системными и центральными нервными системами (СНС) инфекциями и метаболическими нарушениями, такими как гипогликемия, среди прочего, препятствует формулировке твердых выводов о его основной патогенезе (1). Хотя аномальное увеличение ограничения диффузии протонов указывает на цитотоксическое (внутриклеточное) отек, обратимость поражения и данные исследований, использующих продвинутую нейроимaging, указывают на то, что поражения RESLES представляют собой интерклеточный интромелиновый отек (2–4). Согласно существующим гипотезам, отек является общим патофизиологическим конечным пунктом для процессов, таких как нарушения гидравлического баланса или инфекционные цепочки (5).
RESLES был отмечен в ассоциации с широким спектром системных и ЦНС инфекций вируального и бактериального происхождения. В многих из этих случаев пациенты страдали от временных нейрологических симптомов, но после полного клинического восстановления, что привело к названию легкой энцефалит/энцефалопатия с обратимым сплениальным синдромом (MERS) (6).
Оригинально отмечался только у детей из Восточной Азии, позже отчеты о случаях описали MERS у взрослых пациентов по всему миру (7). В большинстве случаев лихорадка была частью начального проявления. Наиболее частыми нейрологическими проявлениями были нарушения сознания, и многие пациенты имели легкую плеоцитоз спинномозговой жидкости (СФ) и гипонатриемию. Патогены, отчетливо выявленные как причина инфекций, связанных с случаями МЕРС, включали, помимо прочего, вирус гриппа, вирус рота, аденовирус, вирус парацинфлюенза, вирус менингита, вирус парвовируса B19, вирус рубеллы, цитомегаловирус, микоплазма пневмонии, леженелла пневмонии, стрептококк пневмонии и сальмонелла энтеритидис (5).Инфекции могут вызывать острое нейрологическое заболевание непосредственно через проникновение в нервную систему или косвенно через эффекты системной воспаления, перекрестной реакции и метаболических нарушений. Кроме того, инфекционные патогены считаются важными факторами внешней активации в сложном патогенезе аутоиммунных заболеваний.
Одним из самых сильных связей между предшествующими инфекциями и последующим развитием нейрологического аутоиммунного заболевания является демонстрируемая для синдрома Гуиллэй-Барре (СГБ). Другие примеры нейрологических заболеваний, признанных потенциальным постинфекционным синдромом, включают автоиммунную энцефалит или острый разносимый дегенеративный энцефаломиелит (ADEM) (8).
В отличие от острых постинфекционных нейрологических заболеваний, таких как ГБС, роль инфекций в патогенезе хронических автоиммунных нейрологических заболеваний менее ясна. Одним из таких заболеваний является множественная скlerоза (МС), которая является наиболее распространенной хронической воспалительной патологией ЦНС (9). Ее автоиммунный патогенетический процесс привел к обсуждению инфекций как возможных триггеров заболевания у лиц с генетической предрасположенностью. Наличие острой инфекции, вызывающей нейрологические симптомы, как в случае MERS, может ли сыграть роль в будущем развитии аутоиммунного заболевания ЦНС, такого как МС, на данный момент не ясно.
Отчет о случае
27-летняя женщина с предыдущей медицинской историей, не имеющей особенности, представила симптомы нарушения психической функции после двух дней лихорадки и головной боли (Рисунок 1). Шестнадцать дней ранее пациентка родила здорового ребенка после несложной беременности. У нее отсутствовала семейная история МС или других нейрологических заболеваний. При клиническом осмотре отмечались дезориентация, снижение внимания, психотические мысли, а также температура тела 39 градусов Цельсия. МРТ головного мозга, проведенное в день один и день три, показало единственное овальное образование в центре СКС с гиперинтенсивным сигналом на обоих T2-ориентированных изображениях и DWI, а также низкими значениями на карте ADC (Рисунки 2A, B). Внутри образования СКС не наблюдалось контрастное усиление. В других частях головного мозга не было видно других образований. Электроэнцефалография (ЭЭГ) показала нормальную фоновую активность и не выявила эпилептическую активность. Значительно повышенные кровеносные уровни креативного протеина (КП) и лактата де гидрогеназы были отмечены, а также умеренная гипокалиемия и гипоклоремия (Дополнительная таблица 1). Уровень всех других электролитов, глюкозы, тиреоидного стимулирующего гормона, а также коагуляционные, печёночные и почечные функции были нормальными. Анализ спинно-мозговой жидкости показал легкую лимфоцитарную плеоцитозию (Таблица 1). Хотя соотношение альбумина спинно-мозговой жидкости к сыворотке находилось в норме, было обнаружено свидетельство синтеза иммуноглобулинов в интракраниальной среде. Диагностическое обследование не выявило инфекционного агента (Дополнительная таблица 2). При абдоминальной ультразвуковой томографии обнаружена селезенка. Сывороточные антитела IgG к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) были положительны, в то время как антитела IgM к EBV отрицательны. Проверка на антимозговые и паранеопластические автоантитела была отрицательной (Дополнительная таблица 2). Была проведена эмпирическая терапия ацикловиром и цефтриаксоном. Пациент полностью восстановился клинически и был выписан к восьмому дню. МРТ мозга на 22-й день показало полное разрешение опухоли СК и не обнаружило новых поражений (Рисунки 2C, D).
Хронология клинических событий.
(A, B) МРТ мозга на 3-й день. На одной овальной форме опухоли в сплениуме корпоруса каллоса с повышенной интенсивностью на диффузионно-взвешенном изображении (A) и последовательности обратной рекуперации жидкости (B). (C, D) МРТ мозга на 22-й день показывает полное исчезновение опухоли в сплениуме корпоруса каллоса.Таблица 1 Результаты анализа спинномозговой жидкости, представление RESLES и представление МС. Жидкость спинно-мозгового мешка (ЖСММ) Вариант значения, RESLES Презентация значения, MS Презентация диапазона значений Счет клеток (на мкл) 6 8 0-4 Эритроциты (на мкл) 0 0 0 Белок (мг/дл) 21 25 3-50 Глюкоза (мг/дл) 60 63 40-80 Лактат (ммоль/л) 2.0 1.4 1.1-2.4 Цитология Лимфоциты и моноклетки Лимфоциты и моноклетки ЖСММ альбумин (мг/дл) 10.6 15.7 13.9-50 Коэффициент альбумина ЖСММ/сыворотка 3.2 3.6 < 6.5 ЖСММ ИгG (мг/дл) 2.76 3.76 0.48-5.86 Коэффициент ИгG ЖСММ/сыворотка 2.7 3.0 Синтез ИгG в интракраниальной жидкости Доля интракраниальной (Reiber) 22.0% 20.0% 0.0 Индекс ИгG 0.84 0.83 < 0.7 Олигоклональные полосы Не проверено положительный отрицательный
Результаты анализа жидкости спинно-мозгового мешка, представление RESLES и представление MS.Через тридцать два месяца после этого пациент вернулся с легкой левосторонней спастической гемипарезом подострого возникновения. МРТ мозга показало T2-гиперинтенсивное, округлое, контрастно усилевающееся образование в правой параметримедиальной мозговом стволе (рисунки 3A, B). Были обнаружены несколько других новых T2-гиперинтенсивных образований: в теле коры каллексы, в правом верхнем кернеллярном пучке (рисунок 3C), в перивентрикулярном белом веществе (рисунок 3D) и в перивентрикулярном белом веществе рядом с левым гирусом rectus. Из этих образований один перивентрикулярный и образование рядом с левым гирусом rectus показали усиление гадолиния. Кроме того, в шейном спинном мозге были выявлены два маленьких неусиливающихся Т2-гиперинтенсивных очага (рис. 3E). При анализе спинно-мозговой жидкости обнаружена легкая лимфоцитарная плеоцитозия и положительные олигоклональные полосы (таблица 1). Диагноз МС был установлен, и пациенту был назначен высокодозированный инъекционный мепреднизолон в течение трех дней. Полное восстановление нейрологических нарушений произошло через несколько недель. Лечение диметилфумаратом было начато, но пациент прекратил его после одиннадцати месяцев. На последнем визите, проходившем через 76 месяцев после первоначального появления симптомов, пациент сообщил о отсутствии новых симптомов, и нейрологический осмотр не выявил никаких аномалий. Однако МРТ мозга показало несколько новых супра- и инфратенториальных белковых поражений.
МРТ мозга и шейного спина, клиническое проявление МС. Новые гиперинтенсивные на T2 видны, в частности, в правой параметримедиальной мозговом стволе (A), в правом нижнем кернеллярном пединце (C), в перивентрикулярном белом веществе (D) и в шейном спинном мозге (E). Противоположная контрастная усилена видна, в частности, с поражением правого параметримедиального мозгового ствола (B).
Обсуждение
Развитие МС несколько лет после эпизода RESLES — это интересная клиническая наблюдение. Сначала следует отметить, что возникновение эпизода RESLES и развитие МС впоследствии могли быть лишь случайной связью. Однако привлекательно обсудить вопросы потенциальных ассоциаций, которые вызывает этот случай.
Может ли эпизод RESLES быть первым проявлением МС? Предыдущие исследования описывали временные поражения сплениума в сочетании с различными патологиями, но не было отчетов о связях с МС (1). Хотя в целом поражения корпора каллиса (КК) часто встречаются у МС, проявления МС-связанных поражений КК отличаются от типичных поражений RESLES. Они обычно представляют собой T2-гиперинтенсивные полосовидные поражения под нижней поверхностью КК, из которых в перпендикулярном направлении в белое вещество КК радиально выступают тонкие, линейные T2-гиперинтенсивные поражения (субкалосоальные или субепендимальные структуры) или T2-гиперинтенсивные овальные поражения, которые радиально распространяются от поверхности желудочка в перпендикулярном направлении в перикалосоальное белое вещество («пальцы Дэйвсона») (10). Поражения КК, связанные с МС, могут демонстрировать ограничение диффузии, но в отличие от поражений RESLES они также могут проявлять контрастную усиление и обычно не исчезают со временем. В данном случае опухолевидный очаг (SCC) демонстрировал все характеристики типичного RESLES-очага, который, как описано выше, вероятно, соответствует интрамиелиновому отеку. Особенно быстро исчезающий RESLES-очаг не соответствует истинной дегенерации миелиновых волокон. Смута и делириум, каковы они у нашего пациента, являются наиболее часто встречающимися симптомами срединных спленальных очагов, но представляют собой скорее атипичные симптомы для начального проявления МРС (11). Наличие лихорадки является еще одним аспектом клинического проявления, который противоречит мысли о том, что этот RESLES-очаг является следствием МРС.Действительно, клинические данные о лихорадке и повышении серозных инфекционных маркеров указывают на то, что эпизод RESLES у пациента был связан с возможной острой инфекцией, что позволяет использовать термин MERS. Клинические данные не позволяли точно определить, является ли это системной инфекцией, приводящей к энцефалопатии, или истинной инфекцией ЦНС. Хотя клиническая картина в принципе совместима с энцефалитом, значительное повышение серозных инфекционных параметров, а также наличие селезенки и только очень слабая плеоцитоза CSF указывают на системную инфекционный процесс. Определенный инфекционный фокус не мог быть локализован, и диагностические исследования как из сыворотки, так и из спинномозговой жидкости не могли обнаружить определенного патогена.
Могла ли инфекция, которая привела к обратимым клиническим и рентгенологическим нарушениям ЦНС, сыграть роль триггера для поздней развития МС? Анти-EBV-антитела IgG, которые являются необходимым условием для патофизиологии МС, уже были присутствующими у нашего пациента в момент проведения RESLES. Отсутствие каких-либо хронических, типичных лезий МС в момент острого спленоматозного лезия указывает на то, что воспалительная дегенеративная патология еще не была установлена. Инфекции предположительно могут вызывать аутоиммунные реакции у генетически уязвимых лиц и также изучались как потенциальные триггеры заболеваний в МС. Сильная связь между МС и инфекцией ВПГ (EBV) на уровне популяции уже установлена (12). Инфекции другими вирусами (например, человеком герпесвирусом 6) также обсуждались как факторы риска для МС (13). Предложенные механизмы патоген-индуцированной аутоиммунной реакции в МС включают агентно-специфические реакции, такие как молекулярная мимикрия и расширение эпитопов, которые могут привести к образованию аутореактивных лимфоцитов и нарушению иммунной толерантности (8). Аутореактивные лимфоциты в периферических зонах могут позже быть активированы неспецифическим иммунным ответом на другую инфекцию и последующим миграцией в ЦНС (14). Можно предположить, что в этом случае острая инфекция, возникшая в сочетании с RESLES, могла вызвать такое «побочное активирование» у человека, уже подготовленного к аутоиммунности. Однако в нашем случае патофизиологические рассмотрения ограничены тем, что мы не смогли определить как первичный фокус инфекции, так и определенный инфекционный агент во время эпизода RESLES.
Является ли заболевание, которое развилось у пациента почти три года после эпизода RESLES, чем МС? Наш пациент имел типичную клиническую картину и демографические характеристики, демонстрировал характерные дегенеративные лезия с распространением во времени и пространстве и имел типичные показатели спинно-мозговой жидкости. Таким образом, критерии McDonald 2017 года были выполнены (15). Кроме того, не было никаких доказательств других заболеваний, которые могли бы лучше объяснить клиническую картину, чем МС.
В итоге, мы сделали клиническую наблюдение о том, что молодой взрослый развивает МС три года после эпизода RESLES, связанного с инфекцией. Однако до сих пор многое остается не ясным о промежуточной стадии МС, и требуется значительное исследование для идентификации лиц с промежуточными симптомами, которые находятся в высоком риске диагностики МС.
Термин «обратимая синдром очага в сплениуме коры каллоссии (RESLES)» относится к редкому, но отдельному нейрорадиологическому синтезу, характеризующемуся магнитно-резонансной томографией (МРТ) наличия единого очага в сплениуме коры каллоссии (СКК), который полностью исчезает на последующих снимках в течение нескольких недель (1).
Очаги RESLES обычно расположены в центре сплениума, имеют овальную или круглую форму и проявляются с увеличенным сигналом на изотропной диффузно-взвешенной томографии (ДВТ), а также с низким сигналом на карте коэффициента видимости диффузии (ADC), высоким сигналом на Т2-взвешенной томографии и отсутствием признаков контраста гадолиния. Возникновение RESLES в гетерогенных клинических условиях, чаще всего в ассоциации с отменой противосудорожных препаратов, судорогами, системными и центральными нервными системами (СНС) инфекциями и метаболическими нарушениями, такими как гипогликемия, среди прочего, препятствует формулировке твердых выводов о его основной патогенезе (1). Хотя аномальное увеличение ограничения диффузии протонов указывает на цитотоксическое (внутриклеточное) отек, обратимость поражения и данные исследований, использующих продвинутую нейроимaging, указывают на то, что поражения RESLES представляют собой интерклеточный интромелиновый отек (2–4). Согласно существующим гипотезам, отек является общим патофизиологическим конечным пунктом для процессов, таких как нарушения гидравлического баланса или инфекционные цепочки (5).
RESLES был отмечен в ассоциации с широким спектром системных и ЦНС инфекций вируального и бактериального происхождения. В многих из этих случаев пациенты страдали от временных нейрологических симптомов, но после полного клинического восстановления, что привело к названию легкой энцефалит/энцефалопатия с обратимым сплениальным синдромом (MERS) (6).
Оригинально отмечался только у детей из Восточной Азии, позже отчеты о случаях описали MERS у взрослых пациентов по всему миру (7). В большинстве случаев лихорадка была частью начального проявления. Наиболее частыми нейрологическими проявлениями были нарушения сознания, и многие пациенты имели легкую плеоцитоз спинномозговой жидкости (СФ) и гипонатриемию. Патогены, отчетливо выявленные как причина инфекций, связанных с случаями МЕРС, включали, помимо прочего, вирус гриппа, вирус рота, аденовирус, вирус парацинфлюенза, вирус менингита, вирус парвовируса B19, вирус рубеллы, цитомегаловирус, микоплазма пневмонии, леженелла пневмонии, стрептококк пневмонии и сальмонелла энтеритидис (5).Инфекции могут вызывать острое нейрологическое заболевание непосредственно через проникновение в нервную систему или косвенно через эффекты системной воспаления, перекрестной реакции и метаболических нарушений. Кроме того, инфекционные патогены считаются важными факторами внешней активации в сложном патогенезе аутоиммунных заболеваний.
Одним из самых сильных связей между предшествующими инфекциями и последующим развитием нейрологического аутоиммунного заболевания является демонстрируемая для синдрома Гуиллэй-Барре (СГБ). Другие примеры нейрологических заболеваний, признанных потенциальным постинфекционным синдромом, включают автоиммунную энцефалит или острый разносимый дегенеративный энцефаломиелит (ADEM) (8).
В отличие от острых постинфекционных нейрологических заболеваний, таких как ГБС, роль инфекций в патогенезе хронических автоиммунных нейрологических заболеваний менее ясна. Одним из таких заболеваний является множественная скlerоза (МС), которая является наиболее распространенной хронической воспалительной патологией ЦНС (9). Ее автоиммунный патогенетический процесс привел к обсуждению инфекций как возможных триггеров заболевания у лиц с генетической предрасположенностью. Наличие острой инфекции, вызывающей нейрологические симптомы, как в случае MERS, может ли сыграть роль в будущем развитии аутоиммунного заболевания ЦНС, такого как МС, на данный момент не ясно.
Отчет о случае
27-летняя женщина с предыдущей медицинской историей, не имеющей особенности, представила симптомы нарушения психической функции после двух дней лихорадки и головной боли (Рисунок 1). Шестнадцать дней ранее пациентка родила здорового ребенка после несложной беременности. У нее отсутствовала семейная история МС или других нейрологических заболеваний. При клиническом осмотре отмечались дезориентация, снижение внимания, психотические мысли, а также температура тела 39 градусов Цельсия. МРТ головного мозга, проведенное в день один и день три, показало единственное овальное образование в центре СКС с гиперинтенсивным сигналом на обоих T2-ориентированных изображениях и DWI, а также низкими значениями на карте ADC (Рисунки 2A, B). Внутри образования СКС не наблюдалось контрастное усиление. В других частях головного мозга не было видно других образований. Электроэнцефалография (ЭЭГ) показала нормальную фоновую активность и не выявила эпилептическую активность. Значительно повышенные кровеносные уровни креативного протеина (КП) и лактата де гидрогеназы были отмечены, а также умеренная гипокалиемия и гипоклоремия (Дополнительная таблица 1). Уровень всех других электролитов, глюкозы, тиреоидного стимулирующего гормона, а также коагуляционные, печёночные и почечные функции были нормальными. Анализ спинно-мозговой жидкости показал легкую лимфоцитарную плеоцитозию (Таблица 1). Хотя соотношение альбумина спинно-мозговой жидкости к сыворотке находилось в норме, было обнаружено свидетельство синтеза иммуноглобулинов в интракраниальной среде. Диагностическое обследование не выявило инфекционного агента (Дополнительная таблица 2). При абдоминальной ультразвуковой томографии обнаружена селезенка. Сывороточные антитела IgG к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) были положительны, в то время как антитела IgM к EBV отрицательны. Проверка на антимозговые и паранеопластические автоантитела была отрицательной (Дополнительная таблица 2). Была проведена эмпирическая терапия ацикловиром и цефтриаксоном. Пациент полностью восстановился клинически и был выписан к восьмому дню. МРТ мозга на 22-й день показало полное разрешение опухоли СК и не обнаружило новых поражений (Рисунки 2C, D).
Хронология клинических событий.
(A, B) МРТ мозга на 3-й день. На одной овальной форме опухоли в сплениуме корпоруса каллоса с повышенной интенсивностью на диффузионно-взвешенном изображении (A) и последовательности обратной рекуперации жидкости (B). (C, D) МРТ мозга на 22-й день показывает полное исчезновение опухоли в сплениуме корпоруса каллоса.Таблица 1 Результаты анализа спинномозговой жидкости, представление RESLES и представление МС. Жидкость спинно-мозгового мешка (ЖСММ) Вариант значения, RESLES Презентация значения, MS Презентация диапазона значений Счет клеток (на мкл) 6 8 0-4 Эритроциты (на мкл) 0 0 0 Белок (мг/дл) 21 25 3-50 Глюкоза (мг/дл) 60 63 40-80 Лактат (ммоль/л) 2.0 1.4 1.1-2.4 Цитология Лимфоциты и моноклетки Лимфоциты и моноклетки ЖСММ альбумин (мг/дл) 10.6 15.7 13.9-50 Коэффициент альбумина ЖСММ/сыворотка 3.2 3.6 < 6.5 ЖСММ ИгG (мг/дл) 2.76 3.76 0.48-5.86 Коэффициент ИгG ЖСММ/сыворотка 2.7 3.0 Синтез ИгG в интракраниальной жидкости Доля интракраниальной (Reiber) 22.0% 20.0% 0.0 Индекс ИгG 0.84 0.83 < 0.7 Олигоклональные полосы Не проверено положительный отрицательный
Результаты анализа жидкости спинно-мозгового мешка, представление RESLES и представление MS.Через тридцать два месяца после этого пациент вернулся с легкой левосторонней спастической гемипарезом подострого возникновения. МРТ мозга показало T2-гиперинтенсивное, округлое, контрастно усилевающееся образование в правой параметримедиальной мозговом стволе (рисунки 3A, B). Были обнаружены несколько других новых T2-гиперинтенсивных образований: в теле коры каллексы, в правом верхнем кернеллярном пучке (рисунок 3C), в перивентрикулярном белом веществе (рисунок 3D) и в перивентрикулярном белом веществе рядом с левым гирусом rectus. Из этих образований один перивентрикулярный и образование рядом с левым гирусом rectus показали усиление гадолиния. Кроме того, в шейном спинном мозге были выявлены два маленьких неусиливающихся Т2-гиперинтенсивных очага (рис. 3E). При анализе спинно-мозговой жидкости обнаружена легкая лимфоцитарная плеоцитозия и положительные олигоклональные полосы (таблица 1). Диагноз МС был установлен, и пациенту был назначен высокодозированный инъекционный мепреднизолон в течение трех дней. Полное восстановление нейрологических нарушений произошло через несколько недель. Лечение диметилфумаратом было начато, но пациент прекратил его после одиннадцати месяцев. На последнем визите, проходившем через 76 месяцев после первоначального появления симптомов, пациент сообщил о отсутствии новых симптомов, и нейрологический осмотр не выявил никаких аномалий. Однако МРТ мозга показало несколько новых супра- и инфратенториальных белковых поражений.
МРТ мозга и шейного спина, клиническое проявление МС. Новые гиперинтенсивные на T2 видны, в частности, в правой параметримедиальной мозговом стволе (A), в правом нижнем кернеллярном пединце (C), в перивентрикулярном белом веществе (D) и в шейном спинном мозге (E). Противоположная контрастная усилена видна, в частности, с поражением правого параметримедиального мозгового ствола (B).
Обсуждение
Развитие МС несколько лет после эпизода RESLES — это интересная клиническая наблюдение. Сначала следует отметить, что возникновение эпизода RESLES и развитие МС впоследствии могли быть лишь случайной связью. Однако привлекательно обсудить вопросы потенциальных ассоциаций, которые вызывает этот случай.
Может ли эпизод RESLES быть первым проявлением МС? Предыдущие исследования описывали временные поражения сплениума в сочетании с различными патологиями, но не было отчетов о связях с МС (1). Хотя в целом поражения корпора каллиса (КК) часто встречаются у МС, проявления МС-связанных поражений КК отличаются от типичных поражений RESLES. Они обычно представляют собой T2-гиперинтенсивные полосовидные поражения под нижней поверхностью КК, из которых в перпендикулярном направлении в белое вещество КК радиально выступают тонкие, линейные T2-гиперинтенсивные поражения (субкалосоальные или субепендимальные структуры) или T2-гиперинтенсивные овальные поражения, которые радиально распространяются от поверхности желудочка в перпендикулярном направлении в перикалосоальное белое вещество («пальцы Дэйвсона») (10). Поражения КК, связанные с МС, могут демонстрировать ограничение диффузии, но в отличие от поражений RESLES они также могут проявлять контрастную усиление и обычно не исчезают со временем. В данном случае опухолевидный очаг (SCC) демонстрировал все характеристики типичного RESLES-очага, который, как описано выше, вероятно, соответствует интрамиелиновому отеку. Особенно быстро исчезающий RESLES-очаг не соответствует истинной дегенерации миелиновых волокон. Смута и делириум, каковы они у нашего пациента, являются наиболее часто встречающимися симптомами срединных спленальных очагов, но представляют собой скорее атипичные симптомы для начального проявления МРС (11). Наличие лихорадки является еще одним аспектом клинического проявления, который противоречит мысли о том, что этот RESLES-очаг является следствием МРС.Действительно, клинические данные о лихорадке и повышении серозных инфекционных маркеров указывают на то, что эпизод RESLES у пациента был связан с возможной острой инфекцией, что позволяет использовать термин MERS. Клинические данные не позволяли точно определить, является ли это системной инфекцией, приводящей к энцефалопатии, или истинной инфекцией ЦНС. Хотя клиническая картина в принципе совместима с энцефалитом, значительное повышение серозных инфекционных параметров, а также наличие селезенки и только очень слабая плеоцитоза CSF указывают на системную инфекционный процесс. Определенный инфекционный фокус не мог быть локализован, и диагностические исследования как из сыворотки, так и из спинномозговой жидкости не могли обнаружить определенного патогена.
Могла ли инфекция, которая привела к обратимым клиническим и рентгенологическим нарушениям ЦНС, сыграть роль триггера для поздней развития МС? Анти-EBV-антитела IgG, которые являются необходимым условием для патофизиологии МС, уже были присутствующими у нашего пациента в момент проведения RESLES. Отсутствие каких-либо хронических, типичных лезий МС в момент острого спленоматозного лезия указывает на то, что воспалительная дегенеративная патология еще не была установлена. Инфекции предположительно могут вызывать аутоиммунные реакции у генетически уязвимых лиц и также изучались как потенциальные триггеры заболеваний в МС. Сильная связь между МС и инфекцией ВПГ (EBV) на уровне популяции уже установлена (12). Инфекции другими вирусами (например, человеком герпесвирусом 6) также обсуждались как факторы риска для МС (13). Предложенные механизмы патоген-индуцированной аутоиммунной реакции в МС включают агентно-специфические реакции, такие как молекулярная мимикрия и расширение эпитопов, которые могут привести к образованию аутореактивных лимфоцитов и нарушению иммунной толерантности (8). Аутореактивные лимфоциты в периферических зонах могут позже быть активированы неспецифическим иммунным ответом на другую инфекцию и последующим миграцией в ЦНС (14). Можно предположить, что в этом случае острая инфекция, возникшая в сочетании с RESLES, могла вызвать такое «побочное активирование» у человека, уже подготовленного к аутоиммунности. Однако в нашем случае патофизиологические рассмотрения ограничены тем, что мы не смогли определить как первичный фокус инфекции, так и определенный инфекционный агент во время эпизода RESLES.
Является ли заболевание, которое развилось у пациента почти три года после эпизода RESLES, чем МС? Наш пациент имел типичную клиническую картину и демографические характеристики, демонстрировал характерные дегенеративные лезия с распространением во времени и пространстве и имел типичные показатели спинно-мозговой жидкости. Таким образом, критерии McDonald 2017 года были выполнены (15). Кроме того, не было никаких доказательств других заболеваний, которые могли бы лучше объяснить клиническую картину, чем МС.
В итоге, мы сделали клиническую наблюдение о том, что молодой взрослый развивает МС три года после эпизода RESLES, связанного с инфекцией. Однако до сих пор многое остается не ясным о промежуточной стадии МС, и требуется значительное исследование для идентификации лиц с промежуточными симптомами, которые находятся в высоком риске диагностики МС.
Читать найденный полный текст
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Introduction
The term reversible splenial lesion syndrome (RESLES) refers to a rare but distinct neuroradiological entity characterized by the magnetic resonance imaging (MRI) presentation of a single lesion in the splenium of the corpus callosum (SCC) that completely resolves on follow-up imaging within a few weeks ( 1 ).
RESLES lesions are typically located in the center of the splenium, have an ovoid or round-shaped appearance and present with increased signal on isotropic diffusion-weighted imaging (DWI) together with abnormally low signal on apparent diffusion coefficient (ADC) maps, high signal intensity on T2-weighted imaging and no signs of gadolinium contrast enhancement. The occurrence of RESLES in heterogeneous clinical conditions, most frequently in association with antiseizure medication withdrawal, seizures, systemic and central nervous system (CNS) infections and metabolic disturbances such as hypoglycemia, amongst others, has precluded firm conclusions about its underlying pathogenesis ( 1 ). While the abnormal increase in proton-diffusivity restriction suggests cytotoxic (intracellular) edema, the reversibility of the lesion as well as findings from studies using advanced neuroimaging argue for RESLES lesions to represent an intercellular intramyelinic edema ( 2 – 4 ). In the view of existing hypotheses, the edema constitutes a common pathophysiological endpoint to processes such as fluid-balance alterations or inflammatory cascades ( 5 ).
RESLES has been reported in association with a wide range of systemic and CNS infections of both viral and bacterial origin. In many of these cases, patients suffered from transient neurological symptoms but made a full clinical recovery, prompting the name mild encephalitis/encephalopathy with reversible splenial syndrome (MERS) ( 6 ).
Originally reported only in children from East Asia, case reports later described MERS in adult patients worldwide ( 7 ). In nearly all cases fever was part of the initial presentation. The most frequent neurological manifestation were disorders of consciousness and many patients had a mild cerebrospinal fluid (CSF) pleocytosis and hyponatremia. Pathogens reported as the cause of infections associated with MERS cases have included, amongst others, influenza virus, rota virus, adenovirus, parainfluenza virus, measles virus, parvovirus B19, rubella virus, cytomegalovirus, mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila, streptococcus pneumoniae and salmonella enteritidis ( 5 ).
Infections can cause acute neurological disease via direct infiltration of the nervous system or indirectly via effects of systemic inflammation, cross reaction and metabolic derangements. In addition, infectious pathogens are thought to play an important role as environmental triggers in the complex pathogenesis of autoimmunity.
One of the strongest associations between anteceding infections and the subsequent development of neurological autoimmune disease has been demonstrated for the Guillain-Barré Syndrome (GBS). Other examples of neurological disease recognized as a potential postinfectious syndrome include autoimmune encephalitis or acute disseminated demyelinating encephalomyelitis (ADEM) ( 8 ).
Contrary to acute postinfectious neurological diseases such as GBS, the role of infections is less clear in the pathogenesis of chronic autoimmune-mediated neurological diseases. One such disease is multiple sclerosis (MS), which is the most prevalent chronic inflammatory CNS disorder ( 9 ). Its autoimmune-mediated disease process has led to infections being discussed as possible disease triggers in genetically predisposed individuals. Whether an acute infection that causes neurological symptoms as in MERS might have a role in the future development of an autoimmune-mediated CNS disease such as MS is currently unclear.
Case report
A 27-year-old woman with an unremarkable previous medical history presented with altered mental status after two days of fever and headache (
Figure 1
). Sixteen days before, the patient had given birth to a healthy child after an uneventful pregnancy. There was no family history of MS or any other neurological disease. On clinical examination, disorientation, reduced attention, psychotic thoughts as well as a temporal temperature of 39°Celsius were noted. MRI of the brain, performed on day one and day three, revealed a single, ovoid-shaped lesion in the center of the SCC with a hyperintense signal on both T2-weighted imaging and DWI as well as low ADC map values (
Figures 2A, B
). No contrast enhancement was seen within the SCC lesion. There were no other lesions visible elsewhere in the brain. Electroencephalography (EEG) showed normal background activity and did not reveal any epileptiform activity. Elevated blood levels for C-reactive protein (CRP) and lactate dehydrogenase were notable as was moderate hypokalemia and hypochloremia (
Supplementary Table 1
). The blood levels of all other electrolytes, glucose, thyroid-stimulating hormone as well as coagulation-, liver- and kidney function tests were normal. CSF analysis revealed mild lymphocytic pleocytosis (
Table 1
). While the CSF/serum albumin ratio was within normal range, there was evidence for intrathecal immunoglobulin synthesis. The diagnostic work-up could not identify an infectious agent (
Supplementary Table 2
). Splenomegaly was noted on abdominal ultrasound. Serum IgG antibodies against Epstein-Barr-Virus (EBV) were present, but IgM EBV antibodies were negative. Testing for antineuronal and paraneoplastic autoantibodies was negative (
Supplementary Table 2
). Empirical treatment with aciclovir and ceftriaxone was administered. The patient made a full clinical recovery and was discharged by day eight. Brain MRI on day 22 showed complete resolution of the SCC lesion and did not detect any new lesions (
Figures 2C, D
).
Timeline of clinical events.
(A, B) MRI of the brain on day 3. A single, ovoid-shaped lesion is seen in the splenium of the corpus callosum with increased signal on diffusion-weighted imaging (A) and fluid inversion recovery sequences (B) . (C, D) MRI of the brain on day 22 shows full remission of the lesion in the splenium corpus callosum.
Table 1 Cerebrospinal fluid analysis results, RESLES presentation and MS presentation. Cerebrospinal fluid (CSF) Variable Value, RESLES Presentation Value, MS Presentation Reference Range White cell count (per μl) 6 8 0-4 Erythrocytes (per μl) 0 0 0 Protein (mg/dl) 21 25 3-50 Glucose (mg/dl) 60 63 40-80 Lactate (mmol/l) 2.0 1.4 1.1-2.4 Cytology Lymphocytes and Monocytes Lymphocytes and Monocytes CSF albumin (mg/dl) 10.6 15.7 13.9-50 CSF/Serum albumin quotient 3.2 3.6 < 6.5 CSF IgG (mg/dl) 2.76 3.76 0.48-5.86 CSF/Serum IgG quotient 2.7 3.0 Intrathecal IgG Synthesis Intrathecal fraction (Reiber) 22.0% 20.0% 0.0 IgG Index 0.84 0.83 < 0.7 Oligoclonal bands Not tested positive negative
Cerebrospinal fluid analysis results, RESLES presentation and MS presentation.
Thirty-two months later, the patient returned with a mild, left-sided, spastic hemiparesis of subacute onset. Brain MRI revealed a T2-hyperintense, round-shaped, contrast enhancing lesion in the right paramedian medulla oblongata (
Figures 3A, B
). Multiple other new T2-hyperintense lesions located in the body of the corpus callosum, in the right superior cerebellar peduncle (
Figure 3C
), in the periventricular white matter (
Figure 3D
) and juxtacortical to the left gyrus rectus, were detected. Of these, one periventricular lesion and the lesion juxtacortical to the left gyrus rectus showed gadolinium enhancement. In addition, two small, T2-hyperintense, non-enhancing lesions were identified in the cervical spinal cord (
Figure 3E
). A mild lymphocytic pleocytosis and positive oligoclonal bands were found on CSF analysis (
Table 1
). A diagnosis of MS was made and high-dose parenteral methylprednisolone was administered for three days. Full remission of the neurological deficits occurred within a few weeks. Treatment with dimethyl fumarate was started, but was discontinued by the patient after eleven months. At the last follow-up 76 months after the initial presentation, the patient reported no new symptoms and the neurological examination did not reveal any abnormalities. However, MRI of the brain did show multiple new supra- and infratentorial white matter lesions.
MRI of brain and cervical spine, MS presentation. New T2-hyperintense lesions are seen, amongst others, in the right paramedian medulla oblongata (A) , in the right inferior cerebellar peduncle (C) , in the periventricular white matter (D) and in the cervical spinal cord (E) . Contrast enhancement is seen, amongst others, with the lesion in the right paramedian medulla oblongata (B) .
Discussion
The development of MS years after an episode of RESLES is an intriguing clinical observation. First, it is necessary to state that the occurrence of a RESLES episode and the development of MS thereafter could only be mere coincidence. However, it is tempting to discuss questions about potential associations that are raised by this case.
Could an episode of RESLES be the first manifestation of MS? Transient lesions of the splenium have previously been described in association with a variety of disorders, but there have been no reports linking them to MS ( 1 ). While in general lesions in the corpus callosum (CC) are commonly found in MS, the appearances of MS-related CC lesions are distinctive from the typical RESLES lesion. They typically either present as T2-hyperintense band-like lesions at the undersurface of the CC from which in a perpendicular orientation thin, linear T2-hyperintense lesions radiate into the CC (subcallosal or subependymal striations) or as T2-hyperintense, ovoid lesions that radiate in a perivenular distribution from the ventricular surface of the CC perpendicularly into the pericallosal white matter (Dawson fingers) ( 10 ). MS-related CC lesions can show diffusion restriction, but in contrast to RESLES lesions they can also show contrast enhancement and are usually unlikely to disappear over time. The SCC lesion in this case did display all the characteristics of a typical RESLES lesion, which as described above most likely corresponds to an intramyelinic edema. Particularly the rapid resolution of the RESLES lesion would not be in line with true demyelination. Confusion and delirium, as seen in our patient, are the symptoms most frequently encountered with midline splenial lesions, but would represent rather atypical symptoms for an initial MS manifestation ( 11 ). The presence of fever is another aspect of the clinical presentation arguing against this RESLES episode being MS-mediated.
Indeed, the clinical findings of fever and raised serum inflammatory markers indicated that the patient´s RESLES episode was associated with a possible acute infection, thus qualifying for the term MERS. The clinical findings did not allow to distinguish with certainty between a systemic infection leading to an encephalopathy and a true CNS infection. While the clinical presentation was in principle compatible with encephalitis, the marked elevation of serum inflammatory parameters together with evidence of splenomegaly and only a very mild CSF pleocytosis suggested a systemic infectious process. A definite infectious focus could not be localized and diagnostic studies from both serum and CSF could not detect a definitive pathogen.
Could an infection, which resulted in the reversible clinical and radiological CNS abnormalities, have played a triggering role for the later development of MS? IgG anti-EBV-antibodies as a prerequisite for MS pathophysiology were already present in our patient at the time of RESLES. The absence of any chronic, typical MS lesions at the time of the acute splenial lesion indicates that an inflammatory demyelinating pathology had not yet been established. Infections have been suspected to induce autoimmunity in genetically susceptible individuals and have also been studied as potential disease triggers in MS. A strong link between MS and EBV infection has by now been established on a population level ( 12 ). Infections with other viruses (e.g. human herpesvirus 6) have also been discussed as risk factors for MS ( 13 ). Proposed mechanisms of pathogen-induced autoimmunity in MS include antigen-specific responses such as molecular mimicry and epitope spreading that may lead to the generation of autoreactive lymphocytes and immune tolerance breakdown ( 8 ). Autoreactive lymphocytes at peripheral sites might then later become activated by an unspecific immune-response against another infection and subsequently migrate to the CNS ( 14 ). One might speculate whether in this case the acute infection that occurred in association with RESLES induced such a “bystander activation” in an individual already primed for autoimmunity. However, in our case pathophysiological considerations are limited by the fact that we could not define both the primary focus of infection and a definitive infectious agent during the RESLES episode.
Is the disease, which the patient developed almost three years after the RESLES episode, something different from MS? Our patient had a typical clinical presentation and demographic characteristics, showed characteristic demyelinating lesions with dissemination in time and space and had typical CSF findings. Thus, the 2017 McDonald criteria were fulfilled ( 15 ). In addition, there was no evidence for any other disease that would have better explained the clinical presentation than MS.
In summary, we have made the clinical observation of a young adult developing MS three years after an infectious-related RESLES episode. However, much is still unclear about the prodromal stage of MS and considerable research is needed to identify individuals with prodromal symptoms who are at high risk of being diagnosed with MS.
The term reversible splenial lesion syndrome (RESLES) refers to a rare but distinct neuroradiological entity characterized by the magnetic resonance imaging (MRI) presentation of a single lesion in the splenium of the corpus callosum (SCC) that completely resolves on follow-up imaging within a few weeks ( 1 ).
RESLES lesions are typically located in the center of the splenium, have an ovoid or round-shaped appearance and present with increased signal on isotropic diffusion-weighted imaging (DWI) together with abnormally low signal on apparent diffusion coefficient (ADC) maps, high signal intensity on T2-weighted imaging and no signs of gadolinium contrast enhancement. The occurrence of RESLES in heterogeneous clinical conditions, most frequently in association with antiseizure medication withdrawal, seizures, systemic and central nervous system (CNS) infections and metabolic disturbances such as hypoglycemia, amongst others, has precluded firm conclusions about its underlying pathogenesis ( 1 ). While the abnormal increase in proton-diffusivity restriction suggests cytotoxic (intracellular) edema, the reversibility of the lesion as well as findings from studies using advanced neuroimaging argue for RESLES lesions to represent an intercellular intramyelinic edema ( 2 – 4 ). In the view of existing hypotheses, the edema constitutes a common pathophysiological endpoint to processes such as fluid-balance alterations or inflammatory cascades ( 5 ).
RESLES has been reported in association with a wide range of systemic and CNS infections of both viral and bacterial origin. In many of these cases, patients suffered from transient neurological symptoms but made a full clinical recovery, prompting the name mild encephalitis/encephalopathy with reversible splenial syndrome (MERS) ( 6 ).
Originally reported only in children from East Asia, case reports later described MERS in adult patients worldwide ( 7 ). In nearly all cases fever was part of the initial presentation. The most frequent neurological manifestation were disorders of consciousness and many patients had a mild cerebrospinal fluid (CSF) pleocytosis and hyponatremia. Pathogens reported as the cause of infections associated with MERS cases have included, amongst others, influenza virus, rota virus, adenovirus, parainfluenza virus, measles virus, parvovirus B19, rubella virus, cytomegalovirus, mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila, streptococcus pneumoniae and salmonella enteritidis ( 5 ).
Infections can cause acute neurological disease via direct infiltration of the nervous system or indirectly via effects of systemic inflammation, cross reaction and metabolic derangements. In addition, infectious pathogens are thought to play an important role as environmental triggers in the complex pathogenesis of autoimmunity.
One of the strongest associations between anteceding infections and the subsequent development of neurological autoimmune disease has been demonstrated for the Guillain-Barré Syndrome (GBS). Other examples of neurological disease recognized as a potential postinfectious syndrome include autoimmune encephalitis or acute disseminated demyelinating encephalomyelitis (ADEM) ( 8 ).
Contrary to acute postinfectious neurological diseases such as GBS, the role of infections is less clear in the pathogenesis of chronic autoimmune-mediated neurological diseases. One such disease is multiple sclerosis (MS), which is the most prevalent chronic inflammatory CNS disorder ( 9 ). Its autoimmune-mediated disease process has led to infections being discussed as possible disease triggers in genetically predisposed individuals. Whether an acute infection that causes neurological symptoms as in MERS might have a role in the future development of an autoimmune-mediated CNS disease such as MS is currently unclear.
Case report
A 27-year-old woman with an unremarkable previous medical history presented with altered mental status after two days of fever and headache (
Figure 1
). Sixteen days before, the patient had given birth to a healthy child after an uneventful pregnancy. There was no family history of MS or any other neurological disease. On clinical examination, disorientation, reduced attention, psychotic thoughts as well as a temporal temperature of 39°Celsius were noted. MRI of the brain, performed on day one and day three, revealed a single, ovoid-shaped lesion in the center of the SCC with a hyperintense signal on both T2-weighted imaging and DWI as well as low ADC map values (
Figures 2A, B
). No contrast enhancement was seen within the SCC lesion. There were no other lesions visible elsewhere in the brain. Electroencephalography (EEG) showed normal background activity and did not reveal any epileptiform activity. Elevated blood levels for C-reactive protein (CRP) and lactate dehydrogenase were notable as was moderate hypokalemia and hypochloremia (
Supplementary Table 1
). The blood levels of all other electrolytes, glucose, thyroid-stimulating hormone as well as coagulation-, liver- and kidney function tests were normal. CSF analysis revealed mild lymphocytic pleocytosis (
Table 1
). While the CSF/serum albumin ratio was within normal range, there was evidence for intrathecal immunoglobulin synthesis. The diagnostic work-up could not identify an infectious agent (
Supplementary Table 2
). Splenomegaly was noted on abdominal ultrasound. Serum IgG antibodies against Epstein-Barr-Virus (EBV) were present, but IgM EBV antibodies were negative. Testing for antineuronal and paraneoplastic autoantibodies was negative (
Supplementary Table 2
). Empirical treatment with aciclovir and ceftriaxone was administered. The patient made a full clinical recovery and was discharged by day eight. Brain MRI on day 22 showed complete resolution of the SCC lesion and did not detect any new lesions (
Figures 2C, D
).
Timeline of clinical events.
(A, B) MRI of the brain on day 3. A single, ovoid-shaped lesion is seen in the splenium of the corpus callosum with increased signal on diffusion-weighted imaging (A) and fluid inversion recovery sequences (B) . (C, D) MRI of the brain on day 22 shows full remission of the lesion in the splenium corpus callosum.
Table 1 Cerebrospinal fluid analysis results, RESLES presentation and MS presentation. Cerebrospinal fluid (CSF) Variable Value, RESLES Presentation Value, MS Presentation Reference Range White cell count (per μl) 6 8 0-4 Erythrocytes (per μl) 0 0 0 Protein (mg/dl) 21 25 3-50 Glucose (mg/dl) 60 63 40-80 Lactate (mmol/l) 2.0 1.4 1.1-2.4 Cytology Lymphocytes and Monocytes Lymphocytes and Monocytes CSF albumin (mg/dl) 10.6 15.7 13.9-50 CSF/Serum albumin quotient 3.2 3.6 < 6.5 CSF IgG (mg/dl) 2.76 3.76 0.48-5.86 CSF/Serum IgG quotient 2.7 3.0 Intrathecal IgG Synthesis Intrathecal fraction (Reiber) 22.0% 20.0% 0.0 IgG Index 0.84 0.83 < 0.7 Oligoclonal bands Not tested positive negative
Cerebrospinal fluid analysis results, RESLES presentation and MS presentation.
Thirty-two months later, the patient returned with a mild, left-sided, spastic hemiparesis of subacute onset. Brain MRI revealed a T2-hyperintense, round-shaped, contrast enhancing lesion in the right paramedian medulla oblongata (
Figures 3A, B
). Multiple other new T2-hyperintense lesions located in the body of the corpus callosum, in the right superior cerebellar peduncle (
Figure 3C
), in the periventricular white matter (
Figure 3D
) and juxtacortical to the left gyrus rectus, were detected. Of these, one periventricular lesion and the lesion juxtacortical to the left gyrus rectus showed gadolinium enhancement. In addition, two small, T2-hyperintense, non-enhancing lesions were identified in the cervical spinal cord (
Figure 3E
). A mild lymphocytic pleocytosis and positive oligoclonal bands were found on CSF analysis (
Table 1
). A diagnosis of MS was made and high-dose parenteral methylprednisolone was administered for three days. Full remission of the neurological deficits occurred within a few weeks. Treatment with dimethyl fumarate was started, but was discontinued by the patient after eleven months. At the last follow-up 76 months after the initial presentation, the patient reported no new symptoms and the neurological examination did not reveal any abnormalities. However, MRI of the brain did show multiple new supra- and infratentorial white matter lesions.
MRI of brain and cervical spine, MS presentation. New T2-hyperintense lesions are seen, amongst others, in the right paramedian medulla oblongata (A) , in the right inferior cerebellar peduncle (C) , in the periventricular white matter (D) and in the cervical spinal cord (E) . Contrast enhancement is seen, amongst others, with the lesion in the right paramedian medulla oblongata (B) .
Discussion
The development of MS years after an episode of RESLES is an intriguing clinical observation. First, it is necessary to state that the occurrence of a RESLES episode and the development of MS thereafter could only be mere coincidence. However, it is tempting to discuss questions about potential associations that are raised by this case.
Could an episode of RESLES be the first manifestation of MS? Transient lesions of the splenium have previously been described in association with a variety of disorders, but there have been no reports linking them to MS ( 1 ). While in general lesions in the corpus callosum (CC) are commonly found in MS, the appearances of MS-related CC lesions are distinctive from the typical RESLES lesion. They typically either present as T2-hyperintense band-like lesions at the undersurface of the CC from which in a perpendicular orientation thin, linear T2-hyperintense lesions radiate into the CC (subcallosal or subependymal striations) or as T2-hyperintense, ovoid lesions that radiate in a perivenular distribution from the ventricular surface of the CC perpendicularly into the pericallosal white matter (Dawson fingers) ( 10 ). MS-related CC lesions can show diffusion restriction, but in contrast to RESLES lesions they can also show contrast enhancement and are usually unlikely to disappear over time. The SCC lesion in this case did display all the characteristics of a typical RESLES lesion, which as described above most likely corresponds to an intramyelinic edema. Particularly the rapid resolution of the RESLES lesion would not be in line with true demyelination. Confusion and delirium, as seen in our patient, are the symptoms most frequently encountered with midline splenial lesions, but would represent rather atypical symptoms for an initial MS manifestation ( 11 ). The presence of fever is another aspect of the clinical presentation arguing against this RESLES episode being MS-mediated.
Indeed, the clinical findings of fever and raised serum inflammatory markers indicated that the patient´s RESLES episode was associated with a possible acute infection, thus qualifying for the term MERS. The clinical findings did not allow to distinguish with certainty between a systemic infection leading to an encephalopathy and a true CNS infection. While the clinical presentation was in principle compatible with encephalitis, the marked elevation of serum inflammatory parameters together with evidence of splenomegaly and only a very mild CSF pleocytosis suggested a systemic infectious process. A definite infectious focus could not be localized and diagnostic studies from both serum and CSF could not detect a definitive pathogen.
Could an infection, which resulted in the reversible clinical and radiological CNS abnormalities, have played a triggering role for the later development of MS? IgG anti-EBV-antibodies as a prerequisite for MS pathophysiology were already present in our patient at the time of RESLES. The absence of any chronic, typical MS lesions at the time of the acute splenial lesion indicates that an inflammatory demyelinating pathology had not yet been established. Infections have been suspected to induce autoimmunity in genetically susceptible individuals and have also been studied as potential disease triggers in MS. A strong link between MS and EBV infection has by now been established on a population level ( 12 ). Infections with other viruses (e.g. human herpesvirus 6) have also been discussed as risk factors for MS ( 13 ). Proposed mechanisms of pathogen-induced autoimmunity in MS include antigen-specific responses such as molecular mimicry and epitope spreading that may lead to the generation of autoreactive lymphocytes and immune tolerance breakdown ( 8 ). Autoreactive lymphocytes at peripheral sites might then later become activated by an unspecific immune-response against another infection and subsequently migrate to the CNS ( 14 ). One might speculate whether in this case the acute infection that occurred in association with RESLES induced such a “bystander activation” in an individual already primed for autoimmunity. However, in our case pathophysiological considerations are limited by the fact that we could not define both the primary focus of infection and a definitive infectious agent during the RESLES episode.
Is the disease, which the patient developed almost three years after the RESLES episode, something different from MS? Our patient had a typical clinical presentation and demographic characteristics, showed characteristic demyelinating lesions with dissemination in time and space and had typical CSF findings. Thus, the 2017 McDonald criteria were fulfilled ( 15 ). In addition, there was no evidence for any other disease that would have better explained the clinical presentation than MS.
In summary, we have made the clinical observation of a young adult developing MS three years after an infectious-related RESLES episode. However, much is still unclear about the prodromal stage of MS and considerable research is needed to identify individuals with prodromal symptoms who are at high risk of being diagnosed with MS.