Neurobiology of disease · 2025

Астроцитовое исключение церулопласмина усугубляет окислительный стресс и демиелинацию в спинном мозге в муслиновой модели множественного склероза.

СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Kedari Karishma G, Smith Zachary, Cheli Veronica T, Corral Jazmin G, Wang Congying, Paez Pablo M

Аннотация

Астроцитический метаболизм железа имеет важное значение для поддержания гомеостаза центральной нервной системы (КНС), особенно в контексте нейродегенеративных и демиелинирующих расстройств, таких, как множественный склероз (МС). Разрушение этой системы регулирования может привести к накоплению железа, повышенному нейронному воспалению и обезвоживанию, что в конечном счете ускорит развитие болезни. Ceruloplasmin (Cp) — содержащий медь фермент ферросидазы, ярко выраженный астроцитами, играет ключевую роль в содействии эфффлюксу железа и детоксификации. Однако точный вклад астроцитического Cp в демиелионирование в настоящее время неизвестен. Для изучения роли астроцитического железного эффлукса и Cp в MS патогенеза мы создали условные нокаутные мыши, не имеющие Cp непосредственно в астроцитах (CKO) и индуцировавшие экспериментальный аутоиммунный энцфаромиелит (EAE), широко признанная модель MS. cKO мыши продемонстрировали значительно ухудшающиеся клинические результаты, включая более раннее начало заболеваний, повышение максимальной интенсивности и более высокие совокупные показатели заболеваемости как в острой, так и в хронической фазах. Гистологические анализы выявили повышенную микроглиальную активацию и инфильтрацию лимфоцитов в спинном мозге. Эти мыши также продемонстрировали повышенную демиелинцию, окислительный стресс, пероксидацию липидов и накопление железа, особенно в областях белых позвоночников. Аналогичные патологические изменения наблюдались в мозге CKO с ярко выраженной микроглией активации и инфильтрацией иммунных клеток, особенно в мозжечке. В совокупности эти результаты свидетельствуют о защитной роли астроцитического Cp в смягчении нейроинфламмации, окислительных повреждений и обезвоживании во время EAE. Разъяснение механизмов, с помощью которых астроцитическое регулирование железа влияет на прогрессию MS, может дать новые терапевтические цели, ориентированные на метаболизм глиалов железа.

Оригинал публикации

Astrocyte-specific deletion of ceruloplasmin exacerbates oxidative stress and demyelination in the spinal cord in a murine model of multiple sclerosis.

Astrocytic iron metabolism is essential for maintaining central nervous system (CNS) homeostasis, particularly in the context of neurodegenerative and demyelinating disorders such as multiple sclerosis (MS). Disruption of this regulatory system can result in iron accumulation, heightened neuroinflammation, and demyelination, ultimately accelerating disease progression. Ceruloplasmin (Cp), a copper-containing ferroxidase enzyme highly expressed by astrocytes, plays a pivotal role in facilitating iron efflux and detoxification. However, the precise contribution of astrocytic Cp in demyelinating conditions is currently unknown. To investigate the role of astrocytic iron efflux and Cp in MS pathogenesis, we generated conditional knockout mice lacking Cp specifically in astrocytes (cKO) and induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a widely accepted model of MS. cKO mice exhibited significantly worsened clinical outcomes, including earlier disease onset, increased peak severity, and higher cumulative disease scores during both acute and chronic phases. Histological analyses revealed enhanced microglial activation and lymphocyte infiltration in the spinal cord. These mice also showed elevated demyelination, oxidative stress, lipid peroxidation, and iron accumulation, particularly in spinal cord white matter regions. Similar pathological changes were observed in the cKO brain, with pronounced microglia activation, and immune cell infiltration particularly in the cerebellum. Collectively, these findings highlight a protective role for astrocytic Cp in mitigating neuroinflammation, oxidative damage, and demyelination during EAE. Elucidating the mechanisms by which astrocytic iron regulation influences MS progression may offer novel therapeutic targets focused on glial iron metabolism.

Предметные рубрики MeSH

Animals Ceruloplasmin Oxidative Stress Astrocytes Mice Spinal Cord Mice, Knockout Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Multiple Sclerosis Mice, Inbred C57BL Demyelinating Diseases Disease Models, Animal Female

Астроцитовое исключение церулопласмина усугубляет окислительный стресс и демиелинацию в спинном мозге в муслиновой модели множественного склероза.

Ошибки и ограничения

Аннотация

Astrocyte-specific deletion of ceruloplasmin exacerbates oxidative stress and demyelination in the spinal cord in a murine model of multiple sclerosis.

Предметные рубрики MeSH