Протеономная менделианская рентгеномизация имплицитирует общие некроптоз-ферроптозные эффекты в причинно-следственных путях многоразового склероза.

Множественный склероз (MS) — хроническое нейродегенеративное расстройство, в отношении которого дисрегулируемый ферроптоз и некроптоз продемонстрировали патологические связи, но у них нет причинно-следственной проверки на подверженность заболеваниям. В этом исследовании использовалась протеомная менделианская случайность (MR) для изучения причинно-следственных связей между троропотозом/некроптозом, их регуляторами вверх по течению, иммунным взаимодействием и риском НР. Для транскриптомной проверки использовались данные РНК-сека и одноклеточного РНК-сека. MR выявила IFNA4 (OR = 0,24) и TNFAIP3 (OR = 2.0) в качестве ключевых причинно-следственных белков, связанных с ферроптозом/некроптозом, для риска, связанного с НР. Анализ показал, что 15 регулирующих органов в верхнем течении в значительной степени связаны с MS (FDR < 0,05; например, GZMA, CXCL3, APOE, CFB, CA6, KIR2DL2/3). Транскриптомная проверка последовательно идентифицировала церулопласмин (CP) как регулируемый в MS микроглиа и повреждениях. Посреднические анализы позволили установить два полных причинно-следственных пути: путь, поддерживаемый ИФНА4, в рамках которого пять вышестоящих иммунных регуляторов (KIR2DL2, KIR2DL3, CFB, GZMA и CA6) оказывают влияние на подверженность MS с помощью регулирования ИФНА4, причем все эффекты компонентов являются статистически значимыми; и путь, управляемый АПОЭ, который действует через TNFAIP3, демонстрируя значительное общее воздействие и почти значительное воздействие посредника на риск, связанный с НР. В то время как 59 иммунных признаков были связаны с MS, только TNFAIP3 продемонстрировали внушающую связь с клетками памяти CD27+ B. В этом исследовании черропотоз/некроптоз определяются в качестве причинно-следственных факторов уязвимости MS, при этом в качестве целевых показателей, поддающихся терапевтическому применению, подчеркиваются TNFAIP3, IFNA4, CP и APOE.