Current medicinal chemistry · 2025

Нейроинфламматизирующие организмы мозга человека позволяют проводить комплексные исследования по скринингу наркотиков: Fingolimod и его аналоги в фокусе.

СтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Acar Busra, Pepe Nihan Aktas, Zivkovic Aleksandra, Stark Holger, Sen Alaattin

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ: Отсутствие физиологически значимых моделей нервно-воспалительных расстройств мозга, таких, как множественный склероз (MS), подчеркивает необходимость совершенствования платформ скрининга лекарств. Для преодоления этого разрыва цель этого исследования состояла в разработке модели человеческого мозгового органоида (HBO), включающей в себя основные типы нейронных клеток, включая астроциты, микроглию и олигодендроциты. МЕТОДЫ: hBO были получены из стволовых клеток H9, а нейро-воспалительные характеристики были получены липополизакхаридом (LPS). Определение конкретных нейронных и подстрекательских маркеров оценивалось с помощью qRT-PCR, пятна иммунной флюоресценции (IFS) и ELISA.РЕЗУЛЬТАТЫ: IFS зрелых hBO с антиSOX2, против САТB2, против MAPT, против ГФАП, против MBP и против ИБА1 антител и изображений, собранных с помощью конфокальского микроскопа, подтвердили дифференциацию клеток H9 на кортикальные нейроны, астроциты, микроглию и олигодендроциты. Повышенные уровни GFAP, IBA1, NF-IB и IL-6, а также сокращенное выражение CNPase с лечением LPS, были сочтены отражающими патологию, аналогичную MS, и использовались для тестирования фенолимода и его производных. Fingolimod и все его производные, в частности ST-1505, уменьшили MAPT (2,1 раза в ELISA, 1,7 раза в IFS), GFAP (1,8 раза в IFS), TNFα (5,4 раза в qRT-PCR) и FABP (1,5 раза в ELISA) и увеличили уровни IL-10 (11 раз в QRT-PCR) и MBP (2,9 раза в IFS). Дискуссия: Имеющиеся в настоящее время данные в совокупности показали, что КТИ вызывает нейроинфламмацию в модели hBO, в то время как финголимоды и их производные, в частности ST-1505, демонстрируют значительные антивоспалительные и нейрозащитные свойства, противодействуя этим изменениям в модели hBO.ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Выводы подтверждают применимость органидов головного мозга в качестве модели для проведения исследований по скринингу лекарств для выявления нервно-воспалительных заболеваний мозга.

Оригинал публикации

Neuroinflammatory Human Brain Organoids Enable Comprehensive Drug Screening Studies: Fingolimod and its Analogues in Focus.

INTRODUCTION: The absence of physiologically relevant models for neuroinflammatory brain disorders, such as multiple sclerosis (MS), highlights the need for improved drug screening platforms. To bridge this gap, this study aimed to develop a human brain organoid (hBO) model incorporating essential neural cell types, including astrocytes, microglia, and oligodendrocytes.

METHODS: hBOs were generated from H9 stem cells, and neuroinflammatory characteristics were elicited by lipopolysaccharide (LPS). The expression of specific neuronal and inflammatory markers was assessed through qRT-PCR, immunofluorescence staining (IFS), and ELISA.

RESULTS: IFS of mature hBOs with anti-SOX2, anti-SATB2, anti-MAPT, anti-GFAP, anti- MBP, and anti-IBA1 antibodies and images collected with the confocal microscope confirmed the differentiation of H9 cells into cortical neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocyte cell types. Elevated GFAP, IBA1, NF-κB, and IL-6 levels, along with reduced CNPase expression with LPS treatment, were considered reflective of MS-like pathology and were used to test fingolimod and its derivatives. Fingolimod and all its derivatives, specifically ST-1505, decreased MAPT (2.1-fold in ELISA, 1.7-fold in IFS), GFAP (1.8-fold in IFS), TNFα (5.4-fold in qRT-PCR), and FABP (1.5-fold in ELISA) levels, and increased IL-10 (11-fold in qRT-PCR) and MBP (2.9-fold in IFS) levels.

DISCUSSION: The present data collectively showed LPS to evoke neuroinflammation in the hBO model, while fingolimod and its derivatives, particularly ST-1505, exhibited significant anti-inflammatory and neuroprotective properties by counteracting these evoked changes in the hBO model.

CONCLUSION: The findings supported the applicability of brain organoids as a model system for drug screening studies for neuroinflammatory brain diseases.

Нейроинфламматизирующие организмы мозга человека позволяют проводить комплексные исследования по скринингу наркотиков: Fingolimod и его аналоги в фокусе.

Ошибки и ограничения

Аннотация

Neuroinflammatory Human Brain Organoids Enable Comprehensive Drug Screening Studies: Fingolimod and its Analogues in Focus.