Оптимизация BIIB107, антиальфа-4 Интегрина Моноклонального Антитела, через фармакокинетическое и фармакодинамическое моделирование населения.

BIIB107 является рекомбинантным, гуманизированным моноклональным антителом, предназначенным для α4 рецепторов integrin, демонстрирующим высокую связующую связь и мощный потенциал участия рецепторов в доклинических моделях, предназначенных для предотвращения незаконного оборота лимфоцитов при множественном склерозе (MS). Цель этого исследования состояла в том, чтобы охарактеризовать соотношение между фармакокинетиками (ФК) и фармакокинетической и фармакологической (ПК-ДП) с использованием подходов, основанных на модели, для оптимизации доз. Было проведено исследование на этапе 1 (NCT04593121) у 76 здоровых добровольцев, которые получали однократные инъекционные или субконтинентальные дозы (SC), а также многократные подъемные дозы SC. Для количественной оценки содержания BIIB107 и его воздействия на насыщение рецептора α4 integrin были разработаны модели PK и PK-PD. Для характеристики взаимосвязи между концентрацией и воздействием использовалась модель Sigmoidal Emax, а в рамках моделирования Монте-Карло оценивались дозировочные стратегии устойчивого использования α4 интегрина. BIIB107 продемонстрировал нелинейный, скрытый от цели допуск, который лучше всего описать двухкамерной моделью с первым заказом поглощения и удаление Michalis-Menten. В модель был включен вес тела с использованием аллометрического масштабирования с учетом расчистки и объема параметров, связанных с распределением. В 70-килограммовой области ключевые параметры ПК включали в себя расчистку 7,28 мл/ч; центральный и периферийный отсек Vd, 3,01 и 1,18 L; окончательный период полураспада 19,3 дня; и биодоступность СК 73,8 процента. Анализ PK-PD показал зависимость дозы от α4 интегрина с ЭК50 0,376 мкг/мл. Симуляции показали, что 450 мг СК каждые 8 недель сохраняли устойчивый уровень насыщения α4 интегрином ≥70% - терапевтический порог эффективности, подкрепляющий этот режим для исследования у пациентов с синдромом MS. Эти выводы подчеркивают ценность разработки на основе моделей наркотиков для оптимизации терапевтических моноклонных доз антител и поддержки дальнейшего клинического прогресса BIB107.