Менделийская случайность и одноклеточный стеноскопический анализ свидетельствуют о том, что серотонин способствует множеству склерозов путем подавления активности аденозина деаминазы.

ЦЕЛЬ

Изучение причинно-следственной связи между уровнями серотонина, активностью аденозина деаминазы (АДА) и развитием множественных склерозов (МС) с использованием комплексного подхода, предусматривающего использование мультиомики. МЕТОДЫ И АНАЛИЗ: Для оценки причинно-следственной связи между риском серотонина, АДА и СС был проведен двухвыборный анализ случайности (MR) с использованием взвешенной оценки обратной вариации (IVW). Для выявления подпопуляций, прямо выраженных в ADA, были проанализированы данные с одноклеточной транскрипцией, полученные из " Gene Express Omnibus " (GSE194078). Кроме того, для идентификации диагностических биомаркеров были использованы алгоритмы машинного обучения (поддержка векторной машины - рекурентная ликвидация функций, наименьший абсолютный скринкер и оператор отбора и случайный лес), после чего была построена и проверена номограмма.

Результаты

Анализ MR показал, что уровни серотонина были положительно связаны с продвижением MS (IVW β=0,350, p=3,63E-05), в то время как генетически прогнозируемые уровни ADA были обратно связаны с риском MS (IVW β=-0,395, p=2,73E-04). Кроме того, уровни серотонина свидетельствуют об обратной причинно-следственной связи с деятельностью АДА (IVW β=-0,089, p=8.70E-03), без каких-либо признаков обратной причинно-следственной связи. Анализ одиночных клеток позволил выявить 18 клеточных подгрупп и шесть основных типов иммунных клеток, при этом ADA имеет большое значение в клетках T-NK и выражается на более низких уровнях в тромбоцитах. Тем временем, выражение ADA было выше в группе сигналов с низким иммунитетом. Анализ обогащения показал, что дифференциально выраженные гены обогащаются в таких биологических процессах, как цитоплазмический перевод и скрещивание RNA, а также в Киото, Энциклопедию генов и геномных путей, таких, как Ribosome и нейродегенерационно-многообразные заболевания. Были выявлены три основных функциональных гена (IK, UBA52 и CCDC25), и номограмма, основанная на этих генах, продемонстрировала высокую диагностическую точность, при этом AUC в комплекте учебных данных составил 1,000 и 0,976 в наборе проверенных данных.

ВЫВОДЫ

Серотонин способствует прогрессированию MS, сдерживая деятельность ADA, позиционируя ось серотонина-ADA в качестве потенциальной терапевтической цели. Выявленные биомаркеры (IK, UBA52 и CCDC25) и изготовленная номограмма могут повысить диагностическую точность для MS, обеспечивая ценную информацию для управления MS и закладывая теоретическую основу для будущих исследований.