Новое понимание роли IFN-α/β и TLR7/8/9 в иммунотерапии рака и системном автоматическом иммунитете.

Роль интерферона I типа (IFN) в посредничестве с иммуноразведкой опухоли, вакцинацией на месте и реагированием на другие иммунотерапии рака четко установлена. Биологические и специфические для конкретных видов различия между членами семейства I IFN не были в достаточной степени учтены. Рекомбинантный IFN-α2 был утвержден для лечения хронических вирусных инфекций (вируса гепатита В, вируса гепатита С) и некоторых форм рака. IFN-β была утверждена для лечения пациентов с множественным склерозом, но не смогла лечить хронические вирусные инфекции или рак. Эти различные терапевтические виды применения, вероятнее всего, отражают различные биологические роли отдельных ИФН, которые, к сожалению, по-прежнему плохо понимаются. IFN-β может быть секретирован практически всеми нуклеарированными элементами, активированными через большинство рецепторов распознавания структуры (PRR). И напротив, IFN-α в основном секретируется поднабором P1 плазмоцитоидных дендритических клеток (PDC), которые выступают посредником в борьбе с вирусом и успешной иммунотерапии рака после их активации с помощью платного рецептора (TLR)7 или агонистов TLR9. Биологические эффекты агонистов TLR7 и TLR9 в решающей степени зависят от их структуры и их способности к обработке с помощью эндосомных нуклидов в фрагменты, способные связывать два отдельных агонистических связующих участка. Клиническая активность агонистов TLR7 и TLR9 в иммунотерапии рака связана с их введением дифференциала IFN-α и P1 pDC.CD8+T клеток, которые, вероятно, эволюционировали с основной целью уничтожения вирусных/ретровифицированных клеток. Иммунные клетки обнаруживают вирусные/ретровирусные инфекционные клетки с использованием ТЛР7 и ТЛР8 для различения вирусных РНК, богатых нуклеотидом, от само РНК, модифицированной псевдоуридином, и ТЛР9 для различения вирусных неметилированных ДНК CpG и самоДНК, модифицированных с 5-метилцитосином. В недавних исследованиях были определены антагонистские карманы в TLR7, TLR8 и TLR9, которые связывают продукты разложения из местных модифицированных РНК и ДНК для сдерживания реакции на приемные нуклеиновые кислоты. Эти выводы указывают на то, что ТЛР7/8/9 действует на основе сотрудничества, с тем чтобы дать возможность врожденному иммунитету отличить антиретровирусные частицы от апоптотических кровотечений, что имеет важные последствия для оптимизации методов вакцинации на месте и других методов онкологической иммунной терапии, а также лечения системных аутоиммунных заболеваний при неправильной активации ТЛР7/8/9 апоптотическим мусором.