MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1126/scitranslmed.adp5802
Интерферон типа I ограничивает автонепроницаемость центральной нервной системы путем модуляции оси микроRNA-21-FOXO1 в патогенном Т-помощнике 17 клеток.
Аннотация
IFN-β — интерферон I типа — используется в качестве первой линии для лечения пациентов с множественным склерозом (MS) более 30 лет; однако клеточная и молекулярная основа его терапевтической эффективности остается неясной. Здесь мы впервые использовали экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), модель мыши для MS, чтобы показать, что терапевтические последствия IFN-β связаны с снижением регулирования микроRNA-21 (miR-21) и патогенных клеток TH17 (pTH17). Эксперименты In vitro показали, что генетический нокаут MiR-21 прямо ингибировал патогенную дифференциацию клеток TH17. Дальнейшие механистические исследования показали, что MiR-21 поощряла патогенную дифференциацию TH17 путем ограничения коэффициента транскрипции Forkhead box белок O1 (Foxo1). Таким образом, потеря MiR-21 отменила патогенную дифференциацию TH17 и предоставила сопротивление EAE. Лечение клеточной монокультуры Т с IFN-β показало, что IFN-β не ограничивает непосредственно выражение MiR-21. Вместо этого, лечение IFN-β заблокировало секрецию цитокинов miR-21, вызывающих цитокины из миэлоидных клеток, уменьшило индукцию miR-21 в кокультурированных Т клетках и заблокировало патогенное развитие TH17. В образцах пациентов иммунофенотип и целевые транскриптомные анализы показали, что по сравнению с лечебными ответчиками IFN-β нереспонденты выражают повышенные miR-21-приводящие цитокины внутри миалоидных клеток наряду с увеличением miR-21 и патогенными цитокинами TH17 в камерах CD4+T. Прямое ингибирование MiR-21 уменьшило патогенную дифференциацию TH17 в клетках нереспондентов CD4+T. Эти результаты свидетельствуют о том, что ограничение сигнала I I IFN на автоиммунитет центральной нервной системы за счет сдерживания развития патогенной системы TH17 с помощью микрочастицы MiR-21. Ингибиция miR-21 может иметь потенциальное терапевтическое значение, особенно для когорты нереспондентов IFN-β.
Название и аннотация на языке оригинала
Type I interferon limits central nervous system autoimmunity by modulating the microRNA-21-FOXO1 axis in pathogenic T helper 17 cells.
IFN-β, a type I interferon, has been used as a first-line therapy for patients with multiple sclerosis (MS) for more than 30 years; however, the cellular and molecular basis of its therapeutic efficacy remains unclear. Here, we first used experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mouse model for MS, to show that the therapeutic effects of IFN-β were associated with a down-regulation of microRNA-21 (miR-21) and pathogenic TH17 (pTH17) cells. In vitro experiments demonstrated that genetic knockout of miR-21 directly inhibited pathogenic TH17 cell differentiation. Further mechanistic investigations revealed that miR-21 promoted pathogenic TH17 differentiation by inhibiting the transcription factor Forkhead box protein O1 (Foxo1). Accordingly, miR-21 loss abrogated pathogenic TH17 differentiation and conferred resistance to EAE. Treatment of T cell monocultures with IFN-β showed that IFN-β did not directly limit miR-21 expression. Instead, IFN-β treatment inhibited the secretion of miR-21-inducing cytokines from myeloid cells, reduced miR-21 induction within cocultured T cells, and inhibited pathogenic TH17 development. In patient samples, immunophenotypic and targeted transcriptomic analyses revealed that compared with IFN-β treatment responders, nonresponders expressed elevated miR-21-inducing cytokines within myeloid cells, alongside increased miR-21 and pathogenic TH17 cytokines within CD4+ T cells. Direct miR-21 inhibition reduced pathogenic TH17 differentiation in nonresponder CD4+ T cells. These results suggest that type I IFN signaling limits central nervous system autoimmunity by inhibiting miR-21-mediated pathogenic TH17 development. miR-21 inhibition may be of potential therapeutic value specifically for the IFN-β nonresponder cohort.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.