Диметилфумарат смягчает прогрессию остеоартрита путем активации Nrf2 с помощью средств подавления окислительного стресса и субхондрального остеоластогенеза.

Osteoarthritis (OA) — дегенеративное соеденительное заболевание, связанное с несбалансированной субхондральной реконструкцией костей, и в настоящее время лечебное лечение отсутствует. В ОА чрезмерная остеокластная активность приводит к потере костей и подстрекательским реакциям. Диметилфумарат (ДМФ) - активатор Nrf2, уже используемый при лечении псориаза и множественного склероза, - может облегчить ОА путем подавления окислительного стресса и остеокластогенеза. В этом исследовании изучается воздействие ДМФ на остеокласты, субхондральную кость, артикулярный хрящ и механизмы, лежащие в основе развития ОА. В ходе исследования использовались макрофаги, полученные из костного мозга (BMDMs, 93% чистоты) из мышей C57BL/6 для создания модели in vitro OA с безопасной концентрацией DMF, определяемой с помощью анализа CCK-8. Такие методы, как пятно TRAP, RT-PCR, зонды ROS, иммунофлюоресценция и вычислительная молекулярная стыковка, использовались для оценки остеокластной дифференциации, окислительного стресса и траектории подачи сигналов Nrf2. Для экспериментов в vivo OA был вызван дестабилизацией медиальной операции менискус (DMM), при этом мыши были разделены на фиктивные группы, DMM и DMF-обработанные группы (50 мг/кг/сутки). Оценки, проведенные в течение 2, 4 и 8 недель, включали микроХТ, анализ походов, ТрАП/ГиП/Сафранин-О и иммунохимию (Nrf2, CTSC, Netrin-1) для изучения субхондральной микроструктуры, целостности хряща, поведения, связанного с болью, и молекулярных изменений. Эксперименты In vitro показали, что DMF интенсифицирует образование, вызванное RANKL, остеокластное образование, снижает уровни ROS и поощряет ядерную передачу Nrf2. В пятнах TRAP и RT-PCR подтвердили свое подавление остеокластных маркеров, таких, как CTSC, в то время как иммунофлюоресценция выявила восстановленное выражение Nrf2. В vivo мыши, обработанные DMF, продемонстрировали сокращение субхондральной реконструкции кости (как показано Micro-CT), снижение ТРАП+ остеокластных чисел и более качественную защищенную структуру хряща (более низкие показатели OARSI по сравнению с группой DMM). Сафранин-O указывает на снижение степени разложения хряща, и иммунохимия выявила регулируемый Nrf2 наряду с ослабленными регулируемыми CTSC и Netrin-1 в группе DMF. Анализ гейтов подтвердил улучшение моторной функции и обезболивающее. DMF облегчает прогрессию OA путем активации Nrf2 для устранения окислительного стресса и остеокластогенеза. Эксперименты in vitro показывают, что они сдерживают дифференциацию ROS и osteoclast; эксперименты vivo показывают, что они защищают субхондральную структуру костей, уменьшают повреждения хряща и смягчают боль. Эти результаты свидетельствуют о том, что ДМФ является потенциальным терапевтическим агентом для раннего OA, предлагающим новую стратегию замедлительности развития заболеваний путем борьбы с окислительным стрессом и субхондральной реконструкцией. КЛИНИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ: Остеоартрит (ОА) является дегенеративным суставным заболеванием, связанным с несбалансированной реконструкцией субхондральной кости, и в настоящее время лечебное лечение отсутствует. В ОА чрезмерная остеокластная активность приводит к потере костей и подстрекательским реакциям. Диметилфумарат (ДМФ) - активатор Nrf2, уже используемый для лечения псориаза и множественного склероза, - может облегчить ОА путем подавления окислительного стресса и остеокластогенеза. Это исследование показывает, что DMF активирует Nrf2 для сокращения накопления ROS, тем самым ингибируя остеокластогенез в ранней стадии OA, защищая субхондральную микроструктуру, уменьшая повреждения артикулярного хряща и в конечном счете уменьшая прогрессию OA. Одновременно с этим DMF уменьшает боль в суставах, подавляя остеокластную аберрантную сенсорную интернализацию в субхондральной кости. Наши выводы свидетельствуют о том, что ДМФ является перспективным кандидатом на профилактику и лечение УО.