Current issues in molecular biology · 2025

Конвергенты и дивергенты Митохондриалы в качестве драйверов и терапевтических целей в неврологических расстройствах.

СтатьяНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Du Yanan, Fan Sha-Sha, Wu Hao, He Junwen, He Yang, Meng Xiang-Yu, Xu Xuan

Аннотация

Митохондриальная дисфункция затрагивает весь спектр неврологических заболеваний, однако ее причинно-следственная роль и механистическая специфичность остаются неясными. Для устранения этих пробелов в этом исследовании использовался многомерный комплексный анализ митохондриального генного экспрессии в болезни Альцгеймера (AD), амиотропическом боковом склерозе (ALS), множественном склерозе (MS) и болезни Паркинсона (PD). Мы комбинировали машинное обучение для прогнозирования моделирования с методами генетической причинно-следственной диагностики (Mendelian Randomization, Coлокализация, FheWAS), за которым следовали анализ обогащения наркотиков и молекулярная стыковка. Наши модели машинного обучения, в частности машина поддержки векторов и многослойный Перцетрон, эффективно классифицировали эти условия, при этом MS проявляет максимальную предсказуемость (Mean Accurity: 0,758). Анализ каузальных выводов позволил выявить конкретные связи между генетическим заболеванием; например, генетически прогнозируемое увеличение экспрессии PDK1 было связано с повышенным риском как для AD (OR = 1,041), так и для ALS (OR = 1,037), идентифицируя метаболизм пируваты в качестве общей уязвимости. В отличие от этого, такие гены, как SLC25A38, появились как высокопрогнозирующие специально для PD. Мы также заметили признаки потенциального взаимодействия между мозгом и организмом, такие как двунаправленная причинно-следственная связь между индексами красных кровяных клеток и риском распространения MS. Наконец, анализ обогащения наркотиков показал, что Селекоксиб, и последующий молекулярный стыковочный процесс прогнозировал сильную связь с PDK1 (показатель допинга S = -6,522 ккал/моль), генерируя гипотезы для потенциальной метаболической модуляции. В совокупности это исследование представляет собой вычислительную гипотезу, предлагающую митохондриальные пути и цели, которые требуют будущей биологической проверки. Это исследование содержит конкретные генетически подтвержденные доказательства причинно-следственной роли митохондриальных путей в неврологических заболеваниях и определяет реальные цели для будущего терапевтического развития.

Оригинал публикации

Convergent and Divergent Mitochondrial Pathways as Causal Drivers and Therapeutic Targets in Neurological Disorders.

Mitochondrial dysfunction is implicated across a spectrum of neurological diseases, yet its causal role and mechanistic specificity remain unclear. This study employed a multi-modal integrative analysis of mitochondrial gene expression in Alzheimer's Disease (AD), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Multiple Sclerosis (MS), and Parkinson's Disease (PD) to address these gaps. We combined machine learning for predictive modeling with genetic causal inference methods (Mendelian Randomization, colocalization, PheWAS), followed by drug enrichment analysis and molecular docking. Our machine learning models, particularly Support Vector Machine and Multi-layer Perceptron, effectively classified these conditions, with MS exhibiting the highest predictability (mean Accuracy: 0.758). Causal inference analyses identified specific gene-disease links; for instance, genetically predicted increased expression of PDK1 was causally associated with an elevated risk for both AD (OR = 1.041) and ALS (OR = 1.037), identifying pyruvate metabolism as a shared vulnerability. In contrast, genes like SLC25A38 emerged as highly predictive specifically for PD. We also observed evidence of potential brain-periphery interaction, such as a bidirectional causal relationship between red blood cell indices and MS risk. Finally, drug enrichment analysis highlighted Celecoxib, and subsequent molecular docking predicted a strong binding affinity to PDK1 (docking score S = -6.522 kcal/mol), generating hypotheses for potential metabolic modulation. Taken together, this study provides a computational hypothesis framework suggesting mitochondrial pathways and targets that warrant future biological validation. This study provides specific, genetically supported evidence for the causal role of mitochondrial pathways in neurological diseases and identifies tangible targets for future therapeutic development.

Конвергенты и дивергенты Митохондриалы в качестве драйверов и терапевтических целей в неврологических расстройствах.

Ошибки и ограничения

Аннотация

Convergent and Divergent Mitochondrial Pathways as Causal Drivers and Therapeutic Targets in Neurological Disorders.