Обнаружение β-Аррестина biased Sphingosine-1-Phosphate-1 Agonists для лечения множественного склероза.

Fingolimod, первый неселективный модулятор S1P1 для множественных склерозов (MS), является эффективным, но связан с сердечно-сосудистыми побочными эффектами. Чтобы улучшить профиль наркобезопасности, мы разработали β-арестен предвзятый агонисты S1P1 с пониженной активностью G-протеина с использованием фармакофора. Из них соединение 28 выявило отклонение β-арестования в 4,51 раза по отношению к фенолимоду: (EC50(G-protein)-12.7 nM и EC50 (β-арест)-3,23 nM) и сильный избирательный подход S1P1 и благоприятные свойства, похожие на наркотики. Исследования по допингу показали, что отклонение β-арестена объясняется более слабым взаимодействием с ТМ3 (особенно с R120) и более сильным взаимодействием ТМ7. В ходе исследований в vivo содержание 28 офсетных лимфоцитов сократилось до 24,4 процента от базового уровня и значительно улучшило клинические показатели профилактических и терапевтических экспериментальных аутоиммунных энцефаломиелитовых моделей мыши. Сердечно-сосудистая безопасность была подтверждена с использованием индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток кардиомиоцитов. Эти результаты показывают, что соединение 28 является первым агонистом β-арестена с предубеждением S1P1 с эффективной иммуномудуляторной активностью и повышением безопасности, предлагая многообещающему кандидату на терапию MS.