Аутоиммунное заболевание: генетическая восприимчивость, экологические факторы и регулирование иммунной дисдукции. Где мы можем развивать терапию?

Аутоиммунные заболевания представляют собой разнообразную группу хронических расстройств, характеризующихся неадекватной иммунной реакцией на самоантигены, приводящей к стойкому воспалению и разрушению тканей. Эти условия, затрагивающие примерно 7-10% населения мира, включают как системные, так и специфические для органов организмы, такие, как системная волчанка (SLE), ревматоидный артрит (RA), диабет типа 1 (T1D) и множественный склероз (MS). Несмотря на их клиническую неоднородность, аутоиммунные заболевания имеют общую этиологическую структуру, которая включает конвергенцию генетической предрасположенности, воздействия на окружающую среду и регулирования иммунной дисдукции. В рамках исследований ассоциации геномов (GWAS) были выявлены сотни мест риска, прежде всего в рамках основного комплекса гистосовопоставимости (MHC), и была подчеркнута роль генов, не относящихся к HLA, регулирующих цитокине, сигнализацию антигенов и допустимость Т клеток. Большинство вариантов, связанных с заболеваниями, заключаются в некодирующих регулятивных элементах, предполагающих, что транскрипционное дисрегуляция играет центральную роль в уязвимости к заболеваниям. Однако генетика сама по себе не определяет такие факторы возникновения заболеваний, как инфекция, диета, изменения микробиома и гормональное влияние, которые критически влияют на иммунную реакцию, и может вызвать болезнь у генетически уязвимых лиц. Кроме того, эпигенетические изменения еще больше усугубляют эти эффекты, создавая долговременные изменения в экспрессии генов и функции иммунных клеток. В основе аутоиммунного патогенеза лежит регулирование иммунной диссортиции, в частности отказ периферийных допусков, поддерживаемых регуляторными Т-клетками (Tregs). В то время как частота трега может показаться нормальной у пациентов, появляющиеся данные указывают на внутреннюю сигнализацию дефектов - особенно поврежденный рецептор IL-2 (IL-2R) сигнал износоустойчиво-компромиссную функцию трагизационного действия. Эта дисфункция связана с аберрантной деградацией вторых посыльных IL-2R, в том числе фосфорилата JAK1 и DEPTOR, из-за уменьшения GRAIL, лига E3, которая препятствует активации Cullin RING Ligase. В этом обзоре учтены последние знания о генетических факторах, экологических факторах и регулировании иммунной диссортиции в целях формирования всеобъемлющего понимания аутоиммунной болезни патогенеза. Мы предлагаем новую терапевтическую стратегию, нацеленную на сигнализацию IL-2R с использованием недилирующих ингибиторов фермента (NAEis), связанных с IL-2 или антиCD25 антителами. Такой подход избирательно восстанавливает функцию Трега и иммунную терпимость, не вызывая системного иммуноусиления. Сосредоточившись на восстановлении иммунной системы, а не на подавлении, эта терапия могла бы обеспечить неполную терапию для многих различных аутоиммунных заболеваний.