Нацеливание на астроцитический CLC2 (CLCN2) восстанавливает регенерацию миелина посредством ингибиции SPP1/CD44 сигнализирующего пути в лейкоэнцефалопатии.

Аккумулирование миелиновых повреждений и поврежденное ремиелионирование являются центральными патологическими особенностями лейкоэнцефалопатии, включая множественный склероз и болезнь Александра, где астроциты играют важную роль в поддержании гомеостаза центральной нервной системы и посредничестве взаимодействия астроцита-олигодендроцитов. Хлорид Ion Channel 2 (CIC-2), кодируемый CLCN2, функционально выражается в астроцитах и, вероятно, имеет решающее значение для целостности белого вещества; однако его точные роли и взаимодействие остаются неясными. Уточнение механизмов, с помощью которых астроцитический ClC-2 оказывает влияние на белое вещество, имеет важное значение для разработки методов лечения связанных с CLCN2 лейкоэнцефалопатии (CC2L) и потенциально других заболеваний, связанных с белым веществом. В этом исследовании мы показываем, что дисфункциональный CC-2 в астроцитах, полученный как из моделей мыши, так и из антропогенных плюрипотентных стволовых клеток (HIPSC)-импера олигодендроцитов, развитие линейных клеток в vitro и замедляет ремиилизацию в vivo. Транскриптомный анализ выявил SPP1 в качестве ключевого ингибитора ремиелиции, засекреченного от астроцитов CC-2-дефицитных. Это ингибирование было подтверждено с помощью астроцитной модуляции выражения SPP1, где перевыражение усугубилось, а понижательное регулирование смягчало эффект демиэлирования. Кроме того, мы обнаружили, что SPP1 повышает регулирование в астроцитах с аномальным CC-2, негативно воздействует на ремиелионацию, взаимодействуя с CD44 на олигодендроцитных клетках потомства. И наконец, мы подтвердили, что увеличение экспрессии SPP1 и обусловленное этим подавление развития олигодендроцитов также присутствуют в астроцитах на основе HiPSC, которые укрывают мутации CLCN2 от пациента CC2L. В совокупности эти выводы свидетельствуют о том, что астроцитический ClC-2 тесно связан с целостностью белой материи в соответствии с правилами SPP1 и определяет его как потенциальную терапевтическую цель для CC2L и других лейкоэнцефалопатий.