В Silico Research of BTK как потенциальная цель иммуномодулирования: изучение новых терапевтических подходов к множественному склерозу.

Множественный склероз (MS) — хроническое аутоиммунное демиелинирующее заболевание, характеризующееся прогрессивным неврологическим расстройством. Тирозиновая киназа Брютона (BTK) стала важнейшей терапевтической целью в силу ее роли в активации клеток B и врожденном иммунном сигнале. В то время как ингибиторы BTK (BTKi) показали, что они способны лечить MS и подстрекательские расстройства, их высокая токсичность и ингибиция нецелевой киназы создают проблемы, особенно с учетом того, что многие пациенты испытывают мягкие симптомы. В этом исследовании представлен L2-a, структурно оптимизированный, высоко избирательный BTKi, предназначенный для сведения к минимуму повреждений печени, вызванных наркотиками (DILI), и улучшения проницаемости мозгового барьера (BBB). Используя решетчатый хлыст, заменяемый азотом ароматический драффолд был заменен гетероциклом, заменяющим трифторметилом, что значительно уменьшило гепатотоксичность при одновременном усилении связующих связей с ключевыми остатками BTK (CYS481, GLY480 и ASP539). Кроме того, L2-a демонстрирует более низкий уровень ингибиции CYP, снижение токсичности AMES и улучшение мембранного поглощения, что обеспечивает более высокую лекарственность. Расчетный анализ, включая исследования мутации с ориентацией на участки, моделирование молекулярной динамики (MD) и квантовый химический анализ, подтвердил высокую связующую специфичность L2-a, снижение эффекта, не имеющего целевого назначения, и сильную конформационную стабильность во всех вариантах BTK. L2-a смягчает нецелевые последствия за счет структурной оптимизации связующего кармана BTK, особенно в CYS481, повышая обязательную специфичность и сокращая неконкретное взаимодействие между мутантами BTK. Эти результаты свидетельствуют о том, что L2-a является следующим поколением BTKi с повышенным потенциалом безопасности и лечения аутоиммунных и подстрекательских заболеваний, в частности MS.