Идентификация новых тритерпеноидов типа Лупана в качестве обратных агонистов рецептора Гаммы, связанного с детьми-сиротами (РОР).

Нацеливание ретиноиновых кислотных рецепторов на агонистов с обратной стороны представляет собой перспективную терапевтическую стратегию лечения аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, ревматоидный артрит и множественный склероз. С помощью виртуального скрининга на основе структуры мы определили пентациклический тритерпеноид волчьего типа (2Z)-2(2-furanilmetelin)-3-oxolup-20(29)-en-28-oic кислота (15)) в качестве нового обратного агониста ROR__. В соединении были получены значения IC50, составляющие 0,4 мкм и 0,9 мкм соответственно в Гал4-РОР и полноразмерные анализы ROR luciferase. Составной элемент 15 продемонстрировал более высокую производительность и эффективность по сравнению со структурно связанной противоположной агонистической, бентулинической кислотой. Из четырех дополнительных аналогов (15.1-15.4), двух (15.2 и 15.3) также продемонстрировали обратное агонистическое действие ROR__ с низкими микромилярными значениями IC50 в гал4-ROR luciferase asasas. Эксперименты по количественной цепной реакции полимеразы в реальном масштабе времени подтвердили, что соединения 15, 15,2 и 15,3 понижают регулируемые целевые гены РОР. Анализ теплового смещения показал, что как бекулиновая кислота, так и 15 стабилизировали сферу РОР льганда. Анализ молекулярной стыковки и отношений " структура-активность " показал, что в рамках ROR ligand-императивных доменов существуют различные виды связующих связей, которые дополнительно подкрепляются мутагенезом, ориентированным на объект. Эти данные расширяют репертуар агонистов РОР, основанный на пентациклических тритерпеноидных драффолдах.