Активация S1PR1 Ponesimod for Multical Sclerosis Therapy: Unpening MAPK и PI3K Pathway Mechanisms и Repuring Potential.

Множественный склероз (МС), затрагивающий более 2 миллионов человек во всем мире, в первую очередь вызывает неврологические расстройства у лиц в возрасте до 40 лет. Это аутоиммунное расстройство включает в себя иммунную систему, атакующую миелиновую оболочку в центральной нервной системе. Сфингосин-1-фосфатный рецептор 1 (S1PR1) является многообещающей терапевтической целью, и утвержденные лекарства, такие как понизимод, выступают в качестве агонистов S1PR1. Однако точный механизм действий Понсимода в отношении S1PR1 и его терапевтических последствий в РС остается неясным. Наше исследование, сочетающее метадинамику, одноклеточную трансформацию и восстановление лекарств, показывает, что понсимозная связь с S1PR1, в результате чего аминокислота W2696.48 скатывается вниз. Этот переворот ослабляет взаимодействие в независимом мотиве фосфорилации (PIF) при сохранении взаимодействия N3077.49-F2656.44, активируя Gi сигнализацию. Эффекты ниже по течению связаны главным образом с путями MAPK/ERK и PI3K-Akt, которые сдерживают перемещение лимфоцитов в лимфоузлы, что является решающим фактором клинической эффективности понизимода. Анализ одноклеточной стенограммы позволяет получить дополнительную информацию о регулирующей сети и путях, модернизированных понизимой в MS. В частности, из-за потенциальной гепатотоксичности мы определили вальпроиновую кислоту (VPA) как потенциальную адъюнктурную терапию с помощью репурирования лекарств. ВПА уменьшает гепатотоксичность и демонстрирует эффективность лечения MS в исследованиях животных. Это исследование позволяет получить ценную информацию о механизме понизимода в области лечения MS и подчеркивает потенциал переосмысления лекарств для совершенствования терапии MS.