Fingolimod синхронизирует с радиоиммунотерапией против PD-1 в экспериментальной множественной склерозовой модели путем усиления лимфатического узла и разрушения клеток CD8+T.

ВВЕДЕНИЕ: Множественный склероз (MS) является хроническим нейродегенеративным аутоиммунным заболеванием, вызванным ненадлежащим активированием иммунной системы, нацеленной на антигены центральной нервной системы, например миелин. Некоторые MS-терапии контролируют болезнь за счет истощения CD20+B клеток и поглощения T лимфоцитов в лимфоузлах. Оптимальным был бы целенаправленный подход, направленный на истощение только активированных Т лимфоцитов, которые играют ключевую роль в прогрессии заболеваний. Программный белок смерти клеток 1 (PD-1) — ингибиторный рецептор, выраженный на изнурённых и недавно активированных Т-клетках. Ранее мы сообщали об успешном использовании [177Lu]Lu-anti-PD-1 (177Lu-αPD-1) радиоиммунотерапии (RIT) в качестве отдельного метода лечения экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), который является наиболее распространенной доклинической моделью MS. В этом исследовании мы представляем синергический эффект фенолимода (FTY720/GilenyaTM) в сочетании с [177Lu]Lu-αPD-1 в EAE. МЕТОДЫ: [177Lu]Lu-αPD-1 и [111In]In-αPD-1 были подготовлены путем смешивания коммерческого антимуринового антитела PD-1 с двухфункциональным цеховым агентом DOTA. Терапия с использованием [177Lu]Lu-αPD-1 ± FTY720 была начата на момент появления симптомов EAE в MOG 35-55 прививки C57Bl/6 мышей. ImmunoSPECT/CT-изображение с использованием [111In]In-αPD-1 было произведено с управлением FTY720 или без него на момент появления симптомов в мышах EAE. Цитометрия потока была произведена на моноядерных клетках спинного мозга, изолированных от мышей EAE через 7 дней после обработки с помощью RIT ± FTY720. Результаты: [177Lu]Lu-αPD-1 в сочетании с управлением FTY720 значительно уменьшили долгосрочный паралич в мышах EAE. Изображение ImmunoSPECT/CT выявило повышенный уровень удержания лимфатического узла [111In]In-αPD-1 в спаривании с FTY720, что соответствует содержанию активированных лимфоцитов в лимфоузлах. Цитометрия потока, выполненная на изолированных моноядерных клетках спинного мозга, продемонстрировала значительное сокращение количества клеток CD8+T в спинном мозге животных, обработанных [177Lu]Lu-αPD-1 и [177Lu]Lu-αPD-1 + FTY720. Иммунофлуорсенсирующая микроскопия секций грудного спинного мозга обработанных животных продемонстрировала снижение степени демиэлирования и умеренное проникновение CD3+ лимфоцитов в группу [177Lu]Lu-αPD-1 + FTY720 при прекращении исследования. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: [177Lu]Lu-αPD-1-целевая радиоиммунотерапия была синергетически усилена с использованием утвержденного MS терапевтического FTY720 путем увеличения удержания лимфатического узла и облучения активированных Т лимфоцитов. Это исследование открывает путь к применению радиоиммунотерапии PD-1+T, ориентированной на клетки, в качестве потенциального теранотического агента для MS.