Full Text
The Full Text of this preprint is available as a PDF (7.3 MB). The Web version will be available soon.
bioRxiv : the preprint server for biology · 2026
Механистическая и структурная основа канала Kv ингибируется с помощью 4-аминопиридина.
СтатьяПрепринтНазвание и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pinto-Anwandter Bernardo I, Agrawal Richa, Thomas Trayder, Perozo Eduardo, Roux Benoît, Bezanilla Francisco
Аннотация
Ингибирование каналов Kv с помощью 4-аминопиридина (4AP) улучшает моторную функцию при множественном склерозе, повышая нейронную активность. Механизм сдерживания и структурная основа 4AP, связывающая каналы Kv, остаются неясными. Здесь мы определили структуру мутатата Shaker V369I-I372L-S376T (ILT), примыкающего к 4AP на 3,3a, показав, что 4AP связывается с закрытым состоянием канала. Эта структура не совместима с механизмом открытых каналов. Эксперименты в области электрофизиологии показывают, что 4AP связывается даже тогда, когда внутриклеточный доступ к поре блокирован, что говорит о том, что 4AP входит в пору через фенестрации, обращенные к мембране. Моделирование MD и мутационный анализ согласуются с предлагаемым маршрутом фенестрации и предполагают, что 4AP связывается в нейтральной форме. Эти результаты поддерживают механизм, в котором 4AP связывается с частично активированным закрытым состоянием, предотвращающим полную активацию каналов Kv, объясняя его фармакологическую активность.
Оригинал публикации
Mechanistical and structural basis of Kv channel inhibition by 4-aminopyridine.
Inhibition of Kv channels by 4-aminopyridine (4AP) improves motor function in multiple sclerosis by enhancing neuronal excitability. The mechanism of inhibition and the structural basis of 4AP binding to Kv channels remain unclear. Here, we determined the structure of the Shaker V369I-I372L-S376T (ILT) mutant bound to 4AP at 3.3Å, demonstrating that 4AP binds to the closed state of the channel. This structure is inconsistent with an open channel block mechanism. Electrophysiology experiments show that 4AP binds even when intracellular pore access is constitutively blocked, suggesting that 4AP enters the pore through membrane-facing fenestrations. MD simulations and mutational analysis agree with the proposed fenestration pathway and suggest that 4AP binds in its neutral form. These results support a mechanism where 4AP binds to a partially activated closed state that prevents complete activation of Kv channels, explaining its pharmacological activity.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Полный текст Полный текст этого предварительного отпечатка доступен в виде PDF (PDF).7.3 БМ). Скоро будет доступна версия веб-сайта.
Читать найденный полный текст
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License , which allows reusers to distribute, remix, adapt, and build upon the material in any medium or format, so long as attribution is given to the creator. The license allows for commercial use.