Мультимодальное обнаружение патогенного Клеточного состояния Т в множественных склерозах.

Регулярная терапия клеточных клеток при множественных склерозах (MS) изменила методы лечения заболеваний, однако иммунологические механизмы, связывающие клетки В с хроническими разрозненными CNS воспалениями, которые являются ключевым патологическим фактором накопления инвалидности, по-прежнему плохо определены. Здесь мы используем анти-CD20-терапию как виво-бестурбационный зонд, чтобы разъединить иммунологию MS. Мы комбинируем продольное, высокомерное мультимодальное профилирование иммунной системы у пациентов, инициирующих оррелизумаб, с новым машинным обучающим трубопроводом для разрешения изменений, вызванных лечением в непрерывных иммунных клетках, с разоблачением связанной с лечением модуляции общих биологических процессов, которые действуют через границы дискретно разделенных типов клеток. Мы идентифицируем явное хроническо активированное, профламационно-цитотоксичное состояние клеток Т с свойствами CNS-homming, которые избирательно истощены после абляции клеток B. Важно отметить, что в независимых наборах данных одно и то же состояние клеток Т обогащается циркуляцией пациентов с клинически агрессивным рецидивным заболеванием, в обогащенных CSF расширенных клонотипах, включая поднабор с доказанной спецификой вируса Эпштейн-Барр, и в хронических воспламененных поражающих ободах в конечных стадиях MS. И наконец, мы демонстрируем, что блокада торговли лимфоцитами через мозговой барьер с помощью антиинтегрина α4-терапии натаализумаб ведет к обогащению этого клеточного состояния в циркуляции, демонстрируя механистически-совместимый эффект в рамках различных высокоэффективных методов лечения MS. Вместе, наши результаты подтверждают зависимость клетки В, патогенное состояние клеток Т, которое связывает периферическую иммунную активацию с отсеченной клеткой CNS нейроинфламмации на всех этапах болезни. Прямое терапевтическое манипулирование этим состоянием клеток Т может создать ключевую возможность для реанимации хронической нейроинфламмации и содействовать стратегическому переходу от широкой абляции иммунных клеток.