European journal of medicinal chemistry · 2023
Optimization of BAX trigger site activator BTSA1 with improved antitumor potency and in vitro ADMET properties.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Zhang Zhenwei, Zhao Shan, Pei Jiying, Hou Linghui, Luan Shenglin, Deng Hongguang, Liu Dan, Huang Min, Zhao Linxiang
Аннотация
Direct activation of the pro-apoptotic protein BAX represents a potential therapeutic strategy to trigger apoptosis in cancer. Herein, structural optimization of the reported BAX trigger site activator BTSA1 turned out into a series of pyrazolone derivatives, where compound 6d exhibited significantly enhanced antiproliferative effects and apoptosis induction ability compared to BTSA1. Mechanism of action studies revealed that compound 6d could initiate the BAX activation cascade, promoting BAX insertion into mitochondrial membranes and activating MOMP, ultimately leading to the release of cytochrome c and apoptosis. Furthermore, 6d showed significantly improved in vitro stability and CYPs profile compared to BTSA1. This work may lay a foundation to develop potent BAX trigger site activators for the treatment of BAX-expressing malignancies.