Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2018
Spider toxin inhibits gating pore currents underlying periodic paralysis.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Männikkö Roope, Shenkarev Zakhar O, Thor Michael G, Berkut Antonina A, Myshkin Mikhail Yu, Paramonov Alexander S, Kulbatskii Dmitrii S, Kuzmin Dmitry A, Sampedro Castañeda Marisol, King Louise, Wilson Emma R, Lyukmanova Ekaterina N, Kirpichnikov Mikhail P, Schorge Stephanie, Bosmans Frank, Hanna Michael G, Kullmann Dimitri M, Vassilevski Alexander A
Аннотация
Gating pore currents through the voltage-sensing domains (VSDs) of the skeletal muscle voltage-gated sodium channel NaV1.4 underlie hypokalemic periodic paralysis (HypoPP) type 2. Gating modifier toxins target ion channels by modifying the function of the VSDs. We tested the hypothesis that these toxins could function as blockers of the pathogenic gating pore currents. We report that a crab spider toxin Hm-3 from Heriaeus melloteei can inhibit gating pore currents due to mutations affecting the second arginine residue in the S4 helix of VSD-I that we have found in patients with HypoPP and describe here. NMR studies show that Hm-3 partitions into micelles through a hydrophobic cluster formed by aromatic residues and reveal complex formation with VSD-I through electrostatic and hydrophobic interactions with the S3b helix and the S3-S4 extracellular loop. Our data identify VSD-I as a specific binding site for neurotoxins on sodium channels. Gating modifier toxins may constitute useful hits for the treatment of HypoPP.