Science signaling · 2021
Mitochondrial DNA alterations underlie an irreversible shift to aerobic glycolysis in fumarate hydratase-deficient renal cancer.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Crooks Daniel R, Maio Nunziata, Lang Martin, Ricketts Christopher J, Vocke Cathy D, Gurram Sandeep, Turan Sevilay, Kim Yun-Young, Cawthon G Mariah, Sohelian Ferri, De Val Natalia, Pfeiffer Ruth M, Jailwala Parthav, Tandon Mayank, Tran Bao, Fan Teresa W-M, Lane Andrew N, Ried Thomas, Wangsa Darawalee, Malayeri Ashkan A, Merino Maria J, Yang Youfeng, Meier Jordan L, Ball Mark W, Rouault Tracey A, Srinivasan Ramaprasad, Linehan W Marston
Аннотация
Understanding the mechanisms of the Warburg shift to aerobic glycolysis is critical to defining the metabolic basis of cancer. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) is an aggressive cancer characterized by biallelic inactivation of the gene encoding the Krebs cycle enzyme fumarate hydratase, an early shift to aerobic glycolysis, and rapid metastasis. We observed impairment of the mitochondrial respiratory chain in tumors from patients with HLRCC. Biochemical and transcriptomic analyses revealed that respiratory chain dysfunction in the tumors was due to loss of expression of mitochondrial DNA (mtDNA)-encoded subunits of respiratory chain complexes, caused by a marked decrease in mtDNA content and increased mtDNA mutations. We demonstrated that accumulation of fumarate in HLRCC tumors inactivated the core factors responsible for replication and proofreading of mtDNA, leading to loss of respiratory chain components, thereby promoting the shift to aerobic glycolysis and disease progression in this prototypic model of glucose-dependent human cancer.