Cell · 2021
An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Good Charly R, Aznar M Angela, Kuramitsu Shunichiro, Samareh Parisa, Agarwal Sangya, Donahue Greg, Ishiyama Kenichi, Wellhausen Nils, Rennels Austin K, Ma Yujie, Tian Lifeng, Guedan Sonia, Alexander Katherine A, Zhang Zhen, Rommel Philipp C, Singh Nathan, Glastad Karl M, Richardson Max W, Watanabe Keisuke, Tanyi Janos L, O'Hara Mark H, Ruella Marco, Lacey Simon F, Moon Edmund K, Schuster Stephen J, Albelda Steven M, Lanier Lewis L, Young Regina M, Berger Shelley L, June Carl H
Аннотация
Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has achieved remarkable success in hematological malignancies but remains ineffective in solid tumors, due in part to CAR T cell exhaustion in the solid tumor microenvironment. To study dysfunction of mesothelin-redirected CAR T cells in pancreatic cancer, we establish a robust model of continuous antigen exposure that recapitulates hallmark features of T cell exhaustion and discover, both in vitro and in CAR T cell patients, that CAR dysregulation is associated with a CD8+ T-to-NK-like T cell transition. Furthermore, we identify a gene signature defining CAR and TCR dysregulation and transcription factors, including SOX4 and ID3 as key regulators of CAR T cell exhaustion. Our findings shed light on the plasticity of human CAR T cells and demonstrate that genetic downmodulation of ID3 and SOX4 expression can improve the efficacy of CAR T cell therapy in solid tumors by preventing or delaying CAR T cell dysfunction.