Journal of medicinal chemistry · 2023
Structure-Activity Relationship Studies of Antimalarial Plasmodium Proteasome Inhibitors─Part II.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Zhang Hao, Ginn John, Zhan Wenhu, Leung Annie, Liu Yi J, Toita Akinori, Okamoto Rei, Wong Tzu-Tshin, Imaeda Toshihiro, Hara Ryoma, Michino Mayako, Yukawa Takafumi, Chelebieva Sevil, Tumwebaze Patrick K, Vendome Jeremie, Beuming Thijs, Sato Kenjiro, Aso Kazuyoshi, Rosenthal Philip J, Cooper Roland A, Liverton Nigel, Foley Michael, Meinke Peter T, Nathan Carl F, Kirkman Laura A, Lin Gang
Аннотация
With increasing reports of resistance to artemisinins and artemisinin-combination therapies, targeting the Plasmodium proteasome is a promising strategy for antimalarial development. We recently reported a highly selective Plasmodium falciparum proteasome inhibitor with anti-malarial activity in the humanized mouse model. To balance the permeability of the series of macrocycles with other drug-like properties, we conducted further structure-activity relationship studies on a biphenyl ether-tethered macrocyclic scaffold. Extensive SAR studies around the P1, P3, and P5 groups and peptide backbone identified compound TDI-8414. TDI-8414 showed nanomolar antiparasitic activity, no toxicity to HepG2 cells, high selectivity against the Plasmodium proteasome over the human constitutive proteasome and immunoproteasome, improved solubility and PAMPA permeability, and enhanced metabolic stability in microsomes and plasma of both humans and mice.